Hepatozelluläres Karzinom. Disclosure Slide. HCC-Mortalität (/100000): EU JHEP 2013; 58: 593

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1 Mortality rate per 100,000 population Hepatozelluläres Karzinom Disclosure Slide Disclosures relevant to Pharmaceutical Companies: FLIP, Univ. Prof. Dr. Markus Peck-Radosavljevic Gastroenterologie & Hepatologie AKH & Medizinische Universität Wien Investigator: Speaker, Advisor: Grant Support: Abbott, Arqle-Daiichi, Bayer, BMS, Boehringer- Ingelheim, Gilead, Imclone, Novartis, Roche Abbott, Abbvie, Bayer, BMS, Boehringer- Ingelheim, Gilead, MSD, Novartis, Roche Abbott, Bayer, Gilead, MSD, Roche Study Group Medizinische Universität Wien -Mortalität (/100000): EU JHEP 2013; 58: 593 Guidelines: -Diagnostik EASL-EORTC Guidelines, JHEP 2012; 56: 908 Males Females WHO Globocan

2 Guidelines: -Therapiealgorithmus EASL-EORTC Guidelines, JHEP 2012; 56: 908 Frage 1 In einer triphasischen Oberbauch-CT findet sich neben einer Leberzirrhose (HCV) eine 2 cm große Läsion im Segment 6, welche früharteriell Kontrastmittel aufnimmt und in der venösen Phase dieses auswäscht. Was wäre hier nach den Leitlinien der nächste Schritt? 1. Ultraschall der Leber mit Kontrastmittel 2. MR der Leber mit leberspezifischen Kontrastmittel 3. gezielte Biopsie des Herdes 4. Evaluierung für Resektion / OLT / RFA 5. Überweisung an die Onkologie Resektion: HVPG und Dekompensation Bruix et al., Gastroenterology 1996; 111: 1018 Kurative Therapieoptionen decompensated non-decompensated Patienten, Child A Zirrhose, Bilirubin <1.5 mg/dl - Solitäres Hepatom Ø < 5 cm (28/29) - unlösbare Dekompensation: 11/14 mit HVPG >10, 0/14 mit PPG <10 mmhg 2

3 Orthotope Lebertransplantation (OLT) bei Mazzaferro et al., NEJM 1996; 334: 693 OLT jenseits der Milan-Kriterien Mazzaferro et al., Lancet Oncol 2009; 10: 35 Retrospektive Analyse, 36 Zentren (31 EU, 4 USA, 1 Asia) 1556 Patienten (444 innerhalb, 1112 außerhalb Milan) A fixiert auf 3 s B fixiert auf Ø 3.5 cm -48 Child A/B Patienten (28/48) -TACE / PEI / Resektion vor OLT -Kriterien für OLT: singulärer Tumor 5 cm 3 Tumore 3 cm RFA vs. Resektion beim Chen et al., Ann. Surg. 2007; 243: 321 Wang et al., JHEP 2012; 56: 412 Brigde Management, EU Daten Izzo et al., JHEP 2012, 56; A719 Prospektives RT, 180 Patienten singuläres, CP A < 3 cm 605 Pat. (143 BCLC 0, 462 BCLC A) OS: n. s. DFS: besser bei Resektion (p=0.001) BCLC 0 3

4 Frage 2 Frage 3 Dieser Patient hat ein Bilirubin von 1 mg/dl, NT 90%, Albumin 38 mg/dl, Thrombozyten /µL, in der Gastroskopie keine Varizen. Welche Untersuchung werden Sie (oder der von Ihnen beigezogene Spezialist) anordnen, um die Resektabilität des s zu evaluieren? 1. MR-Leber mit leberspezifischen Kontrastmittel 2. Lebervenenkatheter mit HVPG-Messung 3. Bestimmung der ICG-Clearence (Indozyaningrün) 4. Angio-CT zur Beurteilung der Gefäßversorgung 5. Fibroscan zur Evaluierung der Leberhärte 3 Jahre nach erfolgreicher Resektion des 64-jährigen Patienten entdecken Sie bei der 6-monatigen Nachsorge 2 neue Herde (2.5, 1.5 cm DM) im S5, S3 und S8 und Varizen in der Gastroskopie. Was wäre nun die leitlinienkonforme Therapieentscheidung? 1. neuerliche Resektion 2. orthotope Lebertransplantation (OLT) 3. Radiofrequenzablation 4. Transarterielle Chemoembolisation (TACE) 5. medikamentöse Tumortherapie (Sorafenib) Meta-Analyse TACE/TAE vs. Control Llovet et al., Hepatology 2003; 37: 429 Transarterielle Chemoembolisation - Patientenselektion ist der Schlüssel Meta-analyse, 7 RCT s TACE/TAE, 545 Patienten TACE mit Doxorubicin oder Cisplatin, 2-Jahres-Daten Survival TACE (4 Studien, 323 Patienten): OR 0.42 (95% CI ) Kein Vorteil für TAE (3 Studien, 215 Patienten): OR 0.59 (95% CI ) Objektives Ansprechen: 35 % (16 61%) 4

5 Probability of survival (%) Probability of survival (%) Probability of survival (%) TACE: Überleben 1 Llovet et al., Lancet 2002; 359: Lo et al., Hepatology 2002; 35: 1164 ART-Score: Re-Treatment Strategie TACE Sieghart et al., Hepatology 2013; 57: Chemoembolisation Chemoembolisation Control Control p< p= No EHS No PVT Child-Pugh A or B First TACE Time 12 since randomisation () Time since randomisation () Time since randomisation () 3-Jahres Gesamtüberleben: 26 29% anhaltendes objektives Ansprechen (3 6 Monate): 35 42% kein Überlebensunterschied (ITT) zwischen Non-Responder und Kontrolle ART score assessment > 14 days < 90 days after TACE-1 * points Consider retreatment with TACE ART score* 2.5 points Consider alternative Strategy Vorschlag: Behandlungsalgorithmus bei TACE points TACE points TACE 3 ART-score Hucke, Sieghart, Peck-Radosavljevic, JHEP epub points TACE 2 ART-score 2.5 points BCLC A*/B TACE 1 ART-score 2.5 points Child-Pugh A/B 2.5 points Consider alternative treatment Frage 4 Die OLT wurde vom Patienten abgelehnt, sodass eine RFA erfolgte. Danach erschien der Patient nicht zum Follow-up und wurde 4 Jahre später mit einem Rezidiv (7 cm S8, 5 cm S3; keine Gefäßinvasion, Child A, PS 0) vorgestellt. Welche Therapie würden Sie nun empfehlen? 1. neuerliche Resektion 2. Radiofrequenzablation (RFA) 3. Transarterielle Chemoembolisation (TACE) 4. medikamentöse Therapie (Sorafenib) Yttrium-selektive interne Radiotherapie (SIRT) 5

6 Survival probability Median OS () Survival distribution function SHARP (P3) und GIDEON (P4) Sorafenib verlängert das OS vs. Placebo Llovet et al., NEJM 2008; 359: 378 Marrero et al., ASCO 2013 Medikamentöse Therapie des 1.00 Sorafenib (n=299) Median OS: 10.7 mo. (95% CI: ) 0.75 Placebo (n=303) Median OS: 7.9 mo. (95% CI: ) 0.50 HR: (95% CI: ) p<0.001* *O Brien-Fleming threshold for 0.00 statistical significance was p= Months 1.0 Child-Pugh A, median (95% CI) 13.6 ( ) Child-Pugh B, median (95% CI) 5.2 ( ) 0.9 Child-Pugh C, median (95% CI) 2.6 ( ) Time since start of treatment (days) Prognostische Faktoren: Sorafenib bei Pinter et al., APT 2011; 34: 949 Sorafenib: Überlebensvorteil unabhängig von Patientencharakteristika Difference in median OS Sorafenib Placebo HR = 0.69 HR=0.79 HR=0.75 HR=0.58 (95% HR=0.76 HR=0.68 (95% HR=0.71 (95% (95% CI: 0.55 (95%CI: 0.51 (95%CI: 0.49 CI: ) (95% CI: 0.50 CI: ) CI: ) 0.87) p< ) 1.14) 1.16) HR=0.77 (95% HR=0.52 (95% CI: ) CI: ) Overall Prior curative Prior TACE 2 HCV 3 Alcoholic ECOG ECOG MVI and/ population 1 therapy 2 n=176 n=178 cirrhosis 4 PS 0 5 PS or EHS 6 n=602 n=158 n=159 n=325 n=277 n=421 Subgruppenanalyse 1. Llovet JM, et al. N Engl J Med 2008;359:378 90; 2. Galle P, et al. EASL 2008, Milan, Italy; 3. Bolondi L, et al. ASCO GI 2008, Orlando, FL, USA 4. Craxi A, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 5. Raoul J, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA; 6. Sherman M, et al. ASCO 2008, Chicago, IL, USA No MVI and/or EHS 6 n=181 6

7 Brigde Systemische Therapie bei Colombo et al., JHEP 2012, 56; A699 Frage 5 Der Patient erhält 4 TACE s mit initialer Response, danach Progression mit Tumorinvasion in den linken Pfortaderast. Die Leberfunktion ist gut (NT 77%, Albumin 34 mg/dl, Child A6), der Allgemeinzustand leicht reduziert (PS1). Welche Therapie würden Sie leitlinienkonform empfehlen? 1. Radiofrequenzablation (RFA) 2. Transarterielle Chemoembolisation (TACE) Yttrium-selektive interne Radiotherapie (SIRT) 4. medikamentöse Therapie (Sorafenib) 5. rein supportive Therapie (best supportive care) Substanzen in Entwicklung beim Was kommt sonst noch? ATM2003 advanced (P2) AZD6244 (MAPK/ERK 1/2-TKI) advanced (P2) Bevacizumab (Avastin, VEGF-mab) BIBF1120 (Vargatef; VEGF, PDGF, FGF) advanced (P1/2) Bortezomib (Velcade ; Proteasome inhibitor) unresectable (P2) Brivanib (BMS ; VEGFR-2/FGFR-1 TKI) advanced (P3, first + second line + TACE) Cediranib (AZD2171; VEGF signalling inh.) advanced (P2) Cetuximab (Erbitux ) unresectable CF102 (Adenosin A3R-Agonist: apoptosis inducer) (P1) Dasatinib (Sprycel ; BMS ; BCR/ABL TKI) advanced (P2) Doxorubicin Transdrug (BioAlliance Pharma) advanced (P3, second line) Everolimus = RAD001 (Afinitor, mtor-inhibitor) advanced (P3, second line) Gefitinib (Iressa, ZD1839) advanced (P2) Ispinesib (SB ; kinesin spindle protein inhibitor) advanced (P2) JX-594 (recomb. Vaccinia virus) advanced (P2) intratumoral injection Lapatanib (Tykerb ; GW572016; HER1, HER2 TKI) advanced (P2) Lenvatinib (Eisai; VEGF-R1&2) advanced (P3) Linifanib (ABT-869; VEGFR, PDGFR, c-kit TKI) advanced (P3) Oblimersen (Genasense, bcl-2 AS) advanced (P1) + Doxorubicin Pazopanib (GW786034; VEGFR1/2/3, PDGF, c-kit TKI) advanced (P1) PI-88 (angiogenesis inhibitor) post resection (P3) Ramucirumab (IMC-1121B;VEGFR2 mab) advanced (P3, second line) Refametinib (Bayer; MEK-inhibitor, ras-mutated) advanced (P2 first + second line) Regorafenib (TKI, Tie2) advanced (P3, second line) Sunitinib (Sutent, SU11248) advanced (P3, first line) SU advanced (P2) Tivantinib (ARQ197, ArQule-Daiichi Sankyo; MET-inhibitor) advanced (P3, second line) Vandetanib (Zactima ;ZD6474; VEGFR, EGFR, RET TKI) advanced (P2) Vatalanib (PTK787; VEGFR1/2, PDGF, c-kit TKI) advanced 7

8 90 Yttrium-Radioembolisation for ENRY-Consortium, Hepatology 2011; 54: EU-Zentren, , 325 Patienten Median OS: 12.8 mo ( mo) Prädiktoren OS: ECOG PS, Tumorlast, INR, extrahepatische Herde Zusammenfassung Beim frühen sind die RFA, die OLT und die Resektion in Abhängigkeit von der Allgemeinsituation Therapiestandard Beim intermediären ist die TACE der Standards; Patientenselektion für die erste und wiederholte Eingriffe ist entscheidend um den Patienten nicht zu schaden Beim fortgeschrittenen ist Sorafenib der Therapiestandard: v. a. Makrogefäßinvasion / extrahepatale Herde bei Child A Patienten sind eine klare Indikation Das Überleben von -Patienten wird of mehr von der zugrunde liegenden Leberzirrhose beeinflusst als durch das Das Management von -Patienten erfordert daher spezielle Kenntnis in der Behandlung der Leberzirrhose und ihrer Komplikationen Keine andere Substanz bisher konnte die richtige Balance zwischen Effektivität und Toxizität ähnlich gut zeigen wie Sorafenib: die Rolle der Radioembolisation wird in prospektiven randomisierten Studien evaluiert 8