Adjuvante Therapie Zielstellung

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1 Kurative Therapiestrategie Standardempfehlung Stagingdiagnostik Nach der histologischen Sicherung eines Mammakarzinoms muss eine Stagingdiagnostik erfolgen. Als diagnostisches Minimalprogramm werden folgende Untersuchungen verlangt: Körperliche Untersuchung; Rö-Thorax; abdominelle Sonographie; Knochenszintigraphie Die Stagingdiagnostik hat perioperativ zu erfolgen. Rezente Untersuchungen aus Italien 1 ) ergaben, dass bei einer Niedrigrisikokonstellation T1/N0; T1/N1 (< 3 Lnn) die nachgewiesene Metastasierungsrate 0,6% betrug. Deswegen plädieren die Autoren dafür, die generelle Staginguntersuchung für diese Patientengruppe zu unterlassen und stattdessen eine individuelle risikoadaptierte Diagnostik durchzuführen (Siehe: Staginguntersuchungen bei Erstdiagnose). Stadienabhängige Therapiestrategie für invasive Karzinome Diese Empfehlung gilt nur für invasive Karzinome. Für das Carcinoma in situ sind diese Richtlinien nicht zutreffend. Siehe: Adjuvante Strahlentherapie: DCIS, LCIS. Tumorformel Standardtherapie T1a, b, N0 M0 T1c N0 M0 T1 N1-3 2) M0;T2 N0-3M0 T3 N0-3 2) M0 T4a, b Nx 2) M0 Brusterhaltende Operation (BET) + Axilladissektion ± Radiatio (RT) der Mamma ohne ableitende Lymphwege ± Chemotherapie + Hormontherapie 1) BET + Axilladissektion + RT der Mamma + adjuvante Chemotherapie u/o Hormontherapie BET + Axilladissektion + RT der Mamma ± Lnn + adjuvante Chemotherapie u/o Hormontherapie Modifizierte radikale Mastektomie + Axilladissektion + RT Thoraxwand ± Lnn + adjuvante Chemotherapie u/o Hormontherapie Möglichkeit einer präoperativen, neoadjuvanten Chemotherapie mit sekundär brusterhaltender Operation prüfen Modifizierte radikale Mastektomie + Axilladissektion + RT + adjuvante Chemotherapie u/o Hormontherapie 1). Alternativ wie T3, Teil 2 T4c, d Nx 2) M0 Primäre Chemotherapie + modifizierte radikale Mastektomie + Axilladissektion + RT + adjuvante Chemotherapie + Hormontherapie 1) 1) Differentialtherapie der systemischen Behandlung. Siehe Blätter "Therapiestrategie und adjuvante Therapie" 2) Differentialtherapie der Radiatio siehe unten Strahlentherapie der ableitenden Lymphwege T x, N2,3, M0: zusätzlich zur Brust- bzw. der Thoraxwand auch RT der ableitenden Lymphwege einschl. der parasternalen Lnn, besonders bei medialem Tumorsitz. Bestrahlung der operierten Axilla, wenn ein histologisch festgestellter Kapseldurchbruch vorliegt oder ein N2-Befund besteht. Diese Empfehlung ist nicht allgemein akzeptiert. Details siehe Strahlentherapie. 1) Ravaioli A., D. Tassinari, Ann Oncol 2000; 11 (Suppl. 3):

2 Adjuvante Therapie Zielstellung Selbst in den Frühstadien beträgt die Kurationsrate des Mammakarzinoms nur etwas über 50%, wenn zusätzlich ungünstige Risikofaktoren vorliegen. Verantwortlich dafür ist eine okkulte Metastasierung, die bereits vor Durchführung der Operation eingetreten ist. Aufgrund dieser Beobachtung betrachtet man das Mamma-Ca seit den 70er Jahren als eine Systemerkrankung. Häufigste Todesursache ist eine sich später manifestierende hämatogene Dissemination. Die Metastasierungshäufigkeit und damit das Überleben korrelieren eng mit den bekannten Prognosefaktoren und vor allem mit dem Ausmaß des Tumorbefalls der axillären Lymphknoten. Eine okkulte Mikrometastasierung muss in der Mehrzahl der Lnn-positiven Fälle bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung angenommen werden. Eine postoperative systemische Hormon- u./o. eine Chemotherapie haben eine signifikante Verbesserung der Kurationsraten bewirkt. Jüngere Daten aus Dänemark (Ostergaard et al., NEJM 1997) belegen außerdem, dass bei nodal positiven Pat. auch eine zusätzliche Strahlentherapie die Heilungsrate erhöht. Überleben in Abhängigkeit vom Lymphknotenstatus Eine wesentliche Bedeutung für die Heilungsaussichten hat der axilläre Lymphknotenstatus. Die Korrelation zwischen der Zahl der befallenen Lnn und der Überlebensrate wird überzeugend belegt anhand der Daten einer Beobachtungsstudie der NSABP ( National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ) (Fisher B. et al. Cancer 1993; 71 (6 Suppl.): Überleben nach Jahren 5 J (%) 10 J (%) 15 J (%) rel. Risiko ,0 Anzahl befallener Lnn , ,78 > ,92 Adjuvante Therapie Darunter versteht man postoperative Maßnahmen, die geeignet sind, im Körper verbliebene, okkulte Krebszellen zu vernichten. Dafür stehen zur Verfügung: Chemotherapie Hormontherapie Radiotherapie Bei optimaler Nutzung der adjuvanten Therapiemöglichkeiten wird damit eine relative Reduktion der Mortalitätsrate um 30% erreicht. Das entspricht einer echten Erhöhung der Heilungsrate um 10 12%. Indikation zur adjuvanten postoperativen Therapie Eine adjuvante Behandlung ist für die Mehrzahl der Patientinnen sinnvoll. Eine Therapie ist nur dann nicht erforderlich, wenn alle der folgenden Faktoren erfüllt sind: Tumor < 1 cm, N-negativ, ER und/oder PR positiv, Grading G1, Alter > 35 Jahre Relevante Komorbidität, hohes Alter oder fehlende Therapiewilligkeit können Gründe sein, eine an sich indizierte postoperative Behandlung nicht durchzuführen. Voraussetzung zur adjuvanten Therapie R0-Resektion, sonst ist eine Nachoperation erforderlich. Aussagefähiger Histologiebefund, Ausschluss von Fernmetastasen, keine Kontraindikationen. Beginn der Therapie Nach Abschluss der Wundheilung soll die adjuvante Behandlung so rasch wie möglich, d.h. innerhalb von 4 Wochen postoperativ und möglichst nicht später als 6 Wochen nach der Operation beginnen. Bei einem längeren Intervall reduzieren Narbenbildungen im Op-Gebiet, eine Zunahme der Zahl der Tumorzellen und deren mögliche Mutation die Wirksamkeit der systemischen Therapie. Im Falle einer kombinierten Therapie beginnt die Behandlung mit dem systemischen Teil. Die Radiatio erfolgt entweder simultan, in Sandwichtechnik oder nach der Chemotherapie, in Abhängigkeit von dem Therapiekonzept. 124

3 Adjuvante Therapie Adjuvante Hormonablation, Ergebnisse von Therapiestudien Postoperative adjuvante Ovarektomie Die operative Hormonablation ist das älteste Verfahren zum Östrogenentzug. In zahlreichen Studien wurde der Einfluss der Ovarektomie auf das rückfallfreie- und das Gesamtüberleben untersucht. Die Graphiken geben die Ergebnisse einer Metaanalyse wieder (Lancet 1996; 348: ). Der Krankheitsverlauf von 2102 ovarektomierten, <50-jährigen Patientinnen wurde mit dem von Patientinnen ohne Ovarektomie verglichen. Es fand sich für die ovarektomierten Patientinnen ein signifikanter Benefit. Dieser war unabhängig von einer Chemotherapie und betraf sowohl das krankheitsfreie (DFS) als auch das Gesamtüberleben (OS), wie die nachstehenden Graphiken erkennen lassen. Der Vorteil beschränkte sich auf die nodal positiven Pat. Signifikant besseres rezidivfreies und Gesamtüberleben von Mammakarzinom-Patientinnen mit und ohne Ovarektomie (Lancet 1996; 348: ) Ovarektomie, Einfluss auf das Überleben Ovarektomie vs. Keine Ovarektomie 15 Jahre DFS (%) 15 Jahre DFS Differenz (%) 15 Jahre OS (%) 15 Jahre OS Differenz (%) Alter < 50 Jahre 45,0 vs 39,0 6,0 ± 2,2 52,4 vs 46,1 6,3 ± 2,3 Alter < 50 Jahre, keine Chemoth. 51,9 vs 42,8 9,9 ± 3,1 55,3 vs 46,5 8,8 ± 3,0 Alter < 50 Jahre, N positiv 35,1 vs 30,7 4,5 ± 2,8 45,0 vs 38,3 6,7 ± 2,8 Alter < 50 Jahre, N negativ 30,6 vs 32,7 2,1 ± 4,9 40,5 vs 47,1 6,6 ± 4,9 Goserelin + TAM vs. 6 x CMF In der österreichischen Studiengruppe Mammakarzinom, (Jakesz R et al. Proc. ASCO 1999; 18: 250A) erhielten 1045 prämenopausale, rezeptorpositive Patientinnen entweder Goserelin (3 Jahre) plus TAM (5 Jahre) oder 6 Zyklen CMF. Nach 4 Jahren zeigten sich in der hormonell behandelten Gruppe weniger Rezidive (14% vs. 18%). Auch ergab sich ein Trend im Hinblick auf die Letalität zugunsten der Hormontherapie (5,6% vs. 7,4%). Außerdem war in der Hormontherapiegruppe die Anzahl von Zweitkarzinomen um 55% geringer. Pat., die unter CMF eine Amenorrhoe entwickelten, hatten ein signifikant besseres krankheitsfreies und Gesamtüberleben gegenüber den Frauen mit fortbestehender Ovarialfunktion. 125

4 Adjuvante Tamoxifentherapie Ergebnisse der Metaanalyse Adjuvante Tamoxifentherapie (EBCTCG, Lancet 1998; 352: ) In einer Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group (EBCTCG) wurden insgesamt Frauen in 55 Studien analysiert, die Tamoxifen (TAM) adjuvant versus kein Tamoxifen erhalten hatten Frauen mit negativem Rezeptorstatus hatten nur einen minimalen Nutzen von der TAM-Behandlung, so dass die weitere Analyse sich auf Patientinnen mit positivem oder unbekanntem Hormonrezeptor beschränkte. Nach 10 Jahren zeigte sich ein signifikanter Vorteil sowohl im Hinblick auf das rezidivfreie (DFS) als auch auf das Gesamtüberleben (OS) für Patientinnen, die Tamoxifen erhielten. Der Überlebensgewinn war unabhängig vom Alter und dem Menopausenstatus. Krankheitsfreies/Gesamtüberleben TAM 5 Jahre (%) Kein TAM (%) Differenz (%) 10-Jahre DFS Nodal negativ 79,2 64,3 14,9 Nodal positiv 59,7 44,5 15,2 10-Jahre OS Nodal negativ 78,9 73,3 5,6 Nodal positiv 61,4 50,5 10,9 Eine TAM-Therapie über 5 Jahre war einer Therapie über 2 Jahre in Bezug auf die Lokalrezidivrate, die Überlebenszeit und die Prävention eines kontralateralen Mammakarzinoms überlegen. Die Inzidenz von Endometriumkarzinomen war unter TAM signifikant erhöht. Die Abnahme an kontralateralen Mammakarzinomen war aber doppelt so hoch wie die Inzidenz von Endometriumkarzinomen. Es kam nur zu 2 Todesfällen wegen eines Endometriumkarzinoms und zu einem Todesfall wegen Lungenembolie pro 1000 Patientinnen, die 5 Jahre TAM erhalten hatten. Ergebnisse der Metaanalyse einer adjuvanten Tamoxifenbehandlung, unter schieden nach nodal positiv und nodal negativ Links die Kurven für das rezidivfreie, rechts für das Gesamtüberleben Rezidiv (als Erstmanifestation) Mortalität (jeder Ursache) Quelle: Lancet 1998; 352:

5 Adjuvante Tamoxifentherapie Ergebnisse von Therapiestudien EBCTCG-Metaanalyse (Update Peto 2000) Richard Peto, Oxford, stellte bei der St.Gallen-Konsensus-Konferenz im Februar 2001 ein Update der auf der Vorseite beschriebenen EBCTCG-Studie vor. 5 Jahre adjuvante TAM-Therapie ergaben nach 15 Jahren Follow-up eine absolute Reduktion: der Rezidive um 13,4 % der Brustkrebsmortalität um 9% (73 vs. 64%) Der Nutzen der adjuvanten Tamoxifen-Therapie ist unabhängig vom Alter der Patientinnen und dem Nodalstatus. Lediglich rezeptornegative Frauen profitieren nicht. Tamoxifen und Polychemotherapie wirkten additiv. Eine zusätzliche Chemotherapie verbesserte das rezidivfreie Überleben über den Tamoxifeneffekt hinaus um 9%. Tamoxifen plus Chemotherapie NSABP-B20-Studie (Fisher B et al. J Natl Cancer Inst. 1997; 19: ) Insgesamt 2306 prä- und postmenopausale rezeptorpositive Patientinnen ohne Lymphknotenbefall erhielten entweder nur Tamoxifen oder Chemotherapie (CMF oder Melphalan/5-FU) plus Tamoxifen Nach 71 Monaten waren das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben in dem Studienarm Chemotherapie + TAM signifikant besser als in dem Arm, der nur TAM enthielt. Am meisten profitierten die < 50-jährigen Pat. von der Chemotherapie. Therapie Pat. (n) DFS Überleben TAM % 94% MF + TAM % 96% CMF +TAM % 97% NSABP-B16-Studie (Fisher B et al. J Clin Oncol 1990; 8: ) Insgesamt 1124 postmenopausale rezeptorpositive Patientinnen mit Lymphknotenbefall erhielten zwischen 1984 und 1989 entweder nur Tamoxifen über 5 Jahre (Arm A) oder Chemotherapie AC + TAM (Arm B) oder Melphalan/5-FU plus Tamoxifen (Arm C). Nach 3 Jahren waren das krankheitsfreie Überleben (DFS) und das Gesamtüberleben in dem Studienarm AC + TAM signifikant besser als in dem Arm, der nur TAM enthielt. Auch MFT (Arm C) war im Vergleich dem alleinigen TAM signifikant überlegen. Für Details siehe nachstehende Tab. Die Studie ließ keine ungünstige Interaktion zwischen den Behandlungsregimen erkennen, wenn die Chemotherapie und TAM simultan gegeben wurden. Therapie DFS Überleben TAM 67% 85% AC + TAM 84% (p = ) 93% (p = 0.04) MF + TAM 83% (p = ) 84% (n.s.) Chemotherapie + Tamoxifen Chemotherapie + TAM simultan vs Chemotherapie + TAM sequentiell Studien DFS/OAS Anmerkung Pritchard, JCO 1996 n.s. 14% vs 3% Thromboembolien Sabioni, Supp. Care Canc 1999 n.s. Boccardo, EJC 1992 n.s. Thromboembolien n.s. erhöht Ganz, RecResCancer 1998 n.s. Die Studien, die einen gleichzeitigen Einsatz von Tamoxifen und Chemotherapie mit einer Sequenz dieser Therapien verglichen, ergaben keinen Unterschied im Hinblick auf die Effektivität. Bei gleichzeitiger Therapie fanden sich aber höhere Thromboembolieraten als bei sequentieller Gabe von TAM. 127

6 Aromatasehemmer Adjuvante Therapie, ATAC-Studie [ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination)-Studie 1,2 ] Einschlusskriterien Postmenopausale Frauen mit operiertem Mammakarzinom der Stadien I, II, unabhängig von: Rezeptorstatus, Grading (G1-3), Nodalstatus (N0 /+), Tumorgrösse (T1-3). Eine Vorbehandlung mit Radio- u/o Chemotherapie war möglich. Studiendesign, Patientencharakteristika Dreiarmige prospektiv randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie. Postmenopausale Frauen mit invasivem Mammakarzinom Pat. - Charakteristika Anastrozol TAM Ana + TAM Operation, +/- RT, +/- Chemoth. Zahl der Pat Randomisation 1:1:1 Medianes Alter in Jahren 64,1 64,1 64,3 Rezeptorstatus positiv 83,7% 83,3% 84,0% negativ 7,4% 8,0% 6,9% Anastrozol Tamoxifen Anastrozol unbekannt 8,9% 8,7% 9,1% 1mg/d 20 mg/d 1mg/d Primärtumor T1 ( 2cm) 63,9% 62,9% 64,1% Placebo Placebo Tamoxifen T2 ( >2 bis 5cm) 32,6% 34,2% 32,8% 20mg/d T3 ( >5cm) 2,7% 2,2% 2,3% n=3125 n=3116 n=3125 Nodal positiv 34,9% 33,6% 33,5% Therapiedauer: 5 Jahre Mastektomie 47,8% 47,3% 43,1% Adjuvante Chemotherapie 22,3% 20,8% 20,8% Studienziele Primär: Erfassung von Ereignissen, krankheitsfreiem Überleben, Verträglichkeit, Therapiesicherheit Sekundär: Inzidenz von kontralateralen Karzinomen, Metastasierung, Überleben Ergebnisse n = Pat. / 381 Zentren / 21 Länder. Rekrutierungszeit 6/1996-3/2000. Prognostisch relevante Faktoren ausgewogen verteilt auf die drei Arme. Siehe Tab. Patientinnencharakteristika. Medianes Follow-up 33,3 Monate. Mediane Dauer der hormonellen Therapie 30,7 Monate, etwa 70% der Pat. waren zum Zeitpunkt dieser Analyse noch unter hormoneller Therapie. Intent-to-treat-Analyse: Anastrozol (A) vs TAM. A signifikant überlegen für das krankheitsfreie Überleben [DFS] (p = 0,0129; hazard ratio 0,83), DFS für die rezeptorpositiven Pat. allein: p = 0,0054, hazard ratio 0,78. Das bedeutet für die HR-pos.-Untergruppe eine Risikominderung um 22% für ein Rezidiv. A bewirkt außerdem im Vergleich zu TAM eine signifikante Reduktion der Inzidenz an neuen kontralateralen Karzinomen um 58% (p = 0,0068, odds ratio = 0,42). ATAC-Studie Anastrozol Tamoxifen Kombination Alle Patientinnen Erste Ereignisse, Summe Lokoregional Kontralateral invasiv Kontralaterial DCIS Metastasen Alle Ereignisse Fernmetastasen Alle Todesfälle Verträglichkeit Substanzbedingte unerwünschte Ereignisse (UE): A:56,1%; TAM:63,4%; Komb:63,9%. Schwere UE: 2,8%; 5,9%; 5,8%. Therapieabbrüche durch UE: 7,8%; 11,1%; 10%. Vergleich Anastrozol zu Tamoxifen: signifikant weniger Endometrium- CA, Vaginalblutungen, Fluor vaginalis. Darüber hinaus weniger tiefe Venenthrombosen und zerebrovaskuläre Ereignisse, auch Hitzewallungen und Gewichtszunahme waren seltener unter Anastrozol. Unter TAM jedoch seltener Muskel-Gelenk- Veränderungen und Knochenfrakturen. Fazit Das Nutzen-Risiko-Profil spricht für die adjuvante endokrine Therapie mit Anastrozol für rezeptorpositive Mammakarzinom-Pat. in der Postmenopause, aber in der Subgruppenanalyse fand sich für das krankheitsfreie Überleben kein Vorteil bei nodal-positiven Patientinnen und kein Benefit nach adjuvanter Chemotherapie. 1) Lancet 2002; 359: ) Distler W et al J Cancer Res Clin Oncol 2002; 128 (Suppl) P262 Tab. unten links: Ergebnisse. Graphik rechts: Rezidivwahrscheinlichkeit für die drei Therapiearme. 128

7 Erweiterte adjuvante endokrine Therapie MA 17-Studie In der multizentrischen, von Kanada geführten MA 17-Studie waren 5187 postmenopausale Frauen mit Hormon-rezeptorpositivem Mammakarzinom nach 5-jähriger adjuvanter Tamoxifentherapie entweder mit Letrozol oder mit Plazebo für eine Dauer von 4,5 bis 6 Jahre weiter behandelt worden. Studiendesign Die Pat. erhielten alternativ eine Anschlussbehandlung mit Letrozol (= erweiterte adjuvante endokrine Therapie) oder Plazebo. Eine Zwischenauswertung hatte bereits für die mit Letrozol behandelten Patientinnen eine hoch signifikante Reduktion des Rezidivrisikos (p = 0,00008; 43%) unabhängig vom Nodalstatus ergeben. (Goss et al., N Engl J Med, 349, 2003). Wegen der signifikant besseren Ergebnisse der Verumgruppe wurde die Studie aus ethischen Gründen vorzeitig entblindet und die Randomisation beendet. Ergebnisse MA17-Studie. Signifikant weniger Fernmetastasen, Lokalrezidive und neue primäre Mamma-Ca in der Letrozolgegenüber der Placebogruppe Die aktuelle Analyse (Goss et al. ASCO Meeting 2004) basiert auf einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren, 247 Ereignissen und 113 Todesfällen. Die Auswertung bestätigte die Zwischenanalyse und zeigte darüber hinaus einen signifikanten Überlebensvorteil für die Pat. mit axillärem Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose (Abb. nebenstehend). Das Sterberisiko der nodalpositiven Pat. war im Vergleich zur Plazebo-Gruppe um 39% reduziert (p = 0,04). Damit wurde erstmals ein signifikanter Überlebensvorteil nach einer adjuvanten Tamoxifen-Behandlung nachgewiesen. Bei den nodalnegativen Patientinnen beginnen die Überlebenskurven nach 30 bis 35 Monaten zu Gunsten der Letrozol- Behandlung auseinander zu laufen. Die Zahl der Ereignisse war für diese Subgruppe jedoch noch nicht ausreichend, um eine statistische Signifikanz ermitteln zu können (p = 0,24). Fernmetastasen Der deutliche Vorteil der erweiterten adjuvanten endokrinen Therapie mit Letrozol basierte nicht nur auf einer signifikant niedrigeren Rate an lokoregionären und kontralateralen Rezidiven, sondern auch auf einer signifikanten Reduktion der Metastasierungsrate. Letztere ist entscheidend für die Langzeitprognose der Patientinnen. Das Metastasierungsrisiko wurde unter Letrozol um 40% reduziert. Dieser Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,02), wobei die nodalpositiven Pat. statistisch gesehen deutlicher profitierten (p = 0,001). Nebenwirkungsprofil Traten unter Letrozol Nebenwirkungen auf, waren sie in der Regel nur leicht oder moderat ausgeprägt (90% WHO Grad 1 bis 2). Das galt auch für Hitzewallungen und Arthralgien. Typische antiöstrogene Effekte waren unter Letrozol signifikant häufiger, beeinträchtigten die Pat. aber nicht in ihrer Lebensqualität. Dies ergab eine Lebensqualitätsanalyse, die im Rahmen der MA 17-Studie durchgeführt wurde. Die unter Letrozol statistisch signifikant erhöhte Osteoporoserate (8% vs. 6%, p = 0,003) führte zu keiner erhöhten Frakturrate (5,3% vs. 4,6%; p = 0,25). Die Befürchtung, kardiovaskuläre Ereignisse könnten durch das Absenken der Östrogenspiegel zunehmen, bestätigte sich nicht. Fazit Nodalpositive Patientinnen profitieren bezüglich aller Wirksamkeitsparameter statistisch signifikant von der erweiterten adjuvanten endokrinen Therapie mit Letrozol. Erstmals konnte nach adjuvanter Tamoxifen-Therapie ein signifikanter Überlebensvorteil gezeigt werden. Der absolute Unterschied im rezidivfreien Überleben betrug 5% nach 3 Jahren. Auch nodalnegative Patientinnen profitieren klinisch von der Behandlung mit Letrozol. Ausblick Die erweiterte adjuvante endokrine Therapie mit Letrozol ist eine wichtige neue Therapieoption für postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Daraus ergibt sich die Empfehlung, Pat. mit erhöhtem Rezidivrisiko (z.b. Primärtumor >2 cm, G2/G3-Tumor, axillärer Lymphknotenbefall bei Erstdiagnose) mit Letrozol im Sinne einer Nach-Tamoxifen-Anschlussbehandlung zu therapieren. Auch bei den nodalnegativen Pat. ist eine ähnliche Reduktion des Risikos für Lokalrezidive, kontralaterale Mammakarzinome und für die Fernmetastasierung zu erwarten wie bei den nodalpositiven Pat.. So wurde beispielsweise die Metastasierungsrate bei den nodalnegativen Patientinnen um 37% (HR 0,63) reduziert. Dauer der Letrozolbehandlung Wie lange die Letrozol-Einnahme erfolgen muss, lässt sich wegen des vorzeitigen Endes der Verblindung und Randomisierung derzeit nicht schlüssig beantworten. Die kanadische Arbeitsgruppe empfiehlt, zunächst eine Behandlungsdauer von etwa drei Jahren anzustreben 129

8 Adjuvante endokrine Therapie IES 031-Studie - Exemestan nach 2-3 Jahren Tamoxifen Studiendesign In dieser internationalen multizentrischen randomisierten doppelblinden Phase III-Studie wurde an 4742 Patientinnen untersucht, ob der Wechsel auf Exemestan nach 2-3 Jahren Tamoxifentherapie effektiver ist als die Fortsetzung der Tamoxifentherapie für insgesamt 5 Jahre. Der primäre Endpunkt der Studie war das krankheitsfreie Überleben (DFS). J. nach Randomisation J. Tamoxifen n= 2362 Diagnose Mammakarzinom und Primärbehandlung 2-3 J. Tamoxifentherapie Randomisierung 2-3 J. Exemestan n= Erstereignisse 183 Erstereignisse J. nach Start der Tamoxifenth Eingeschlossen wurden Pat. mit histologisch gesichertem komplett resezierten Mammakarzinom mit positiven Östrogenrezeptoren sowie unbekanntem Rezeptorstatus. Die Pat. waren postmenopausal und hatten Tamoxifen (20-30 mg) adjuvant für mindestens 2, aber nicht länger als 3 Jahre erhalten. Aufgrund der Randomisation erhielten von den insgesamt 4742 Pat Pat. weiterhin Tamoxifen (20 mg/die), 2362 wechselten auf Exemestan (25 mg/die) bis zu einer endokrinen Gesamtbehandlungsdauer von 5 Jahren. Ergebnisse (Coombes R. et al. NEJM 2004; 350: ) Nach einem medianen Follow-up von 30,6 Monaten lagen 449 Ereignisse (lokales oder metastatisches Rezidiv, kontralaterales Karzinom oder Tod) vor in der Exemestan-Gruppe und 266 in der Tamoxifen-Gruppe. Das Risiko war damit unter Exemestan um 32% hochsignifikant reduziert (p<0,001). Dies entspricht nach 3 Jahren einer Erhöhung der krankheitsfreien Überlebensrate um 4,7%. Das DFS 3 Jahre nach Randomisation war 91,5% in der Exemestan- und 86,8% in der Tamoxifen-Gruppe. Mit 93 Todesfällen in der Exemestan- und 106 Todesfällen in der Tamoxifen-Gruppe war das Gesamtüberleben nach der kurzen Nachbeobachtungszeit nicht signifikant verschieden. Exemestan reduzierte das Risiko eines kontralateralen Mammakarzinoms signifikant. Die Subgruppenanalyse zeigte die Überlegenheit von Exemestan unabhängig vom Nodalstatus und auch unabhängig von einer vorangegangenen adjuvanten Chemotherapie. Nebenwirkungsprofil Unter Exemestan traten häufiger Arthralgien und Diarrhoen auf, unter Tamoxifen waren häufiger gynäkologische Symptome, Vaginalblutungen und thrombembolische Ereignisse zu beobachten. Osteoporose und Frakturen waren unter Exemestan häufiger als unter Tamoxifen, wobei der Unterschied statistisch nicht signifikant war. Unter Exemestan zeigten sich seltener neue Nicht-Mamma Tumore als unter Tamoxifen, insbesondere Endometrium- und Bronchialkarzinome sowie Melanome traten bei weniger Pat. auf. Fazit Die Studie zeigt einen Vorteil für die Sequenz Tamoxifen gefolgt von Exemestan gegenüber einer Tamoxifen- Monotherapie in der adjuvanten Therapie bei Hormonrezeptor-positiven, postmenopausalen Brustkrebspatientinnen. Die Steigerung des DFS beträgt beachtliche 4,7% nach 3 Jahren und ist unabhängig vom Nodalstatus und von einer zusätzlichen adjuvanten Chemotherapie. Ausblick Tamoxifen gefolgt von einem Aromatasehemmer scheint derzeit die hoffnungsvollste endokrine adjuvante Therapie in der Postmenopause bei positivem Rezeptorstatus zu sein. Erfahrungen über Langzeitnebenwirkungen von Aromatasehemmern liegen bisher jedoch noch nicht vor. Insbesondere könnten die erhöhte Osteoporose- und Frakturrate sowie eine Verminderung der kognitiven Funktionen durch den kompletten Östrogenentzug eine wichtige Rolle spielen. Trotzdem müssen die Ergebnisse dieser Studie mit der Patientin diskutiert werden und es muss eine Nutzen-Risikoabwägung erfolgen. Weitere Studienergebnisse zur Sequenz von Tamoxifen und einem Aromatasehemmer sind noch 2004 zu erwarten, sodass dann letztendlich der neue Standard festgelegt werden wird. 130

9 Aromatasehemmer Adjuvante Therapie, Übersicht Eine Weiterbehandlung mit Tamoxifen (TAM) bei adjuvanter Indikation über fünf Jahren hinaus bringt nach den Ergebnissen großer Studien keinen zusätzlichen Überlebensgewinn. Die NSABP B-14-Studie verglich TAM 5 J. vs 10 Jahre. Das krankheitsfreie (DFS) und das Gesamtüberleben (OS) ließen keinen Unterschied erkennen. Auf der anderen Seite hat die Early Breast Cancer Trialists Group in Oxford gezeigt, dass mehr als die Hälfte der Rezidive in der adjuvanten Situation zwischen fünf und 15 Jahre nach der Erstdiagnose auftreten. Dementsprechend besteht ein starkes Interesse daran, diese Spätrezidive zu reduzieren. Zur Frage, ob der Einsatz von Aromatasehemmern in der Adjuvansbehandlung das DFS und das OS verbessern, wurden zahlreiche prospektiv randomisierte Studien initiiert. Von drei Studien liegen inzwischen verwertbare Daten vor. Aromatasehemmer (AH) in der adjuvanten Therapie bei postmenopausalen Ma-Ca-Pat. ATAC-Studie: AH (Anastrozol) primär für 5 Jahre IES 031-Studie: AH (Exemestan) sequentiell für 2-3 Jahre nach 2-3 Jahre Tamoxifen MA 17-Studie: AH (Letrozol) als erweiterte endokrine Th. für 5 Jahre nach 5-jähriger TAM-Therapie Gegenüberstellung der drei adjuvanten AH-Studien. Ergebnisse und Qualitätsparameter Gegenüberstellung der drei adjuvanten AH-Studien. Patientengruppen und Vortherapien Ergebnisse: ATAC IES 031 Schlussfolgerung Die Anti-Aromatase Wirkstoffe ersetzen Tamoxifen zunehmend in der adjuvanten Therapie Anastrozol ist Tamoxifen in der frühen adjuvanten Therapie überlegen Exemestan ist Tamoxifen in der sequentiellen adjuvanten Therapie überlegen Letrozol hat in der erweiterten adjuvanten Therapie eine Überlegenheit gegenüber Plazebo gezeigt. Rechts: Kaplan-Meier-Überlebenskurven der drei adjuvanten AH- Studien im Vergleich zu Tamoxifen und einer therapiefreien Kontrolle, nach F. Jänicke, Hamburg MA 17-Studie Die auf fünf AH-Therapiejahre angelegte Studie wurde bereits nach zweieinhalb Jahren entblindet, weil unter Plazebo hochsignifikant mehr Rezidive aufgetreten waren als unter Letrozol. 131

10 Adjuvante Radiotherapie Metaanalyse, Radiotherapie Radiotherapie - Gesamtüberleben Eine Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. (Lancet 2000; 355: ) liegt auch für die adjuvante Radiotherapie vor. Die ermittelten Ergebnisse stützen sich auf Daten von mehr als Pat. aus 40 Studien. Die Radiotherapie umfasste die Thoraxwand und die Lymphabflusswege. Die Hälfte der Pat. hatte positive Lymphknoten. Die nachstehende Graphik gibt den Einfluss der adjuvanten Radiotherapie auf das Gesamtüberleben wieder. Die Kurven links lassen den signifikanten Überlebensgewinn der bestrahlten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe erkennen, nach 10 Jahren betrug der Benefit: 63,4% vs 60.4%, nach 20 Jahren 53,4% vs 48,6%. Das Lokalrezidivrisiko wird durch die Radiotherapie um zwei Drittel reduziert. Die Rate an Todesfällen, nicht Mammakarzinom bedingt, waren in der Bestrahlungsgruppe signifikant höher als in der Kontrollkohorte, dennoch betrug der absolute Überlebensgewinn durch die Radiotherapie nach 20 Jahren 2-4%. Radiotherapie Lokalrezidivrate - Boostbestrahlung Neben dem radiotherapiebedingten Gesamt-Überlebensgewinn profitieren Patientinnen mit einem frühen Mammakarzinom der Stadien T1-2, N0-1, M0 nach einer brusterhaltenden R0-Operation von einer zusätzlichen Boost-Bestrahlung zur Reduktion der Lokalrezidivrate, wie Bartelink H et al. (NEJM 2001; 345: ) für ein grosses Kollektiv der EORTC zeigen konnten. Die Studien-Pat. erhielten standardmäßig 50 Gy in 2 Gy Fraktionen/d auf die Gesamtbrust über 5 Wochen. Nachfolgend wurde randomisiert: keine weitere lokale Therapie (n=2657) versus zusätzliche lokalisierte Boost-RT mit 16 Gy in 8 Fraktionen (n=2661). Ergebnisse nach einem medianen Follow-up von gut 5 Jahren: Rate an Lokalrezidiven (LR): Kontrollarm n=182 vs n=109 für die Therapiegrupppe, d.h. 7,3% vs 4,3% (p < 0.001). Am meisten profitierten die <40-jährigen Pat. Hier fanden sich LR-Rate 19,5% vs 10,2% Beeinflussung der Lokalrezidivrate nach BET und R0-Resektion bei Mammakarzinom-Pat. im Stad I;II durch eine zusätzliche Boostbestrahlung mit 16 Gy. 132 Ergebnisse der adjuvanten RT. Signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens um absolut 2-4%, trotz einer Erhöhung der nicht durch das Mammakarzinom verursachten Todesfälle, rechte Graphik.

11 Adjuvante Chemotherapie - Therapiestudien Metaanalyse Ergebnisse der Metaanalyse der Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. (Lancet 1998; 352: ). Kurven für das krankheitsfreie Überleben (links) und für das Gesamtüberleben (rechts) unterschieden nach den Altersgruppen < 50 Jahre und Jahre. Rezidiv (als Erstmanifestation) Gesamtüberleben (Mortalität jeder Ursache) Verlaufskontrolle in Jahren Ergebnis Vor allem die Frauen < 50 Jahre mit befallenen axillären Lymphknoten profitierten von einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie. Der Vorteil nodal-positiver Pat. betrug nach einem Followup von 10 Jahren für das rezidiv-freie Überleben 47,6% vs 32,2% und für die nodal-negativen Pat. 68,3% vs 58,0% zu Gunsten der Therapiegruppe. Für das Gesamtüberleben fanden sich die folgenden Daten: nodal-positiv: 53,8% vs 41,4%, nodal-negativ: 77,6% vs 71,9%. Die Unterschiede waren jeweils stastisch hochsignifikant. Ältere Patientinnen (>50 Jahre) hatten ebenfalls einen Überlebensgewinn; für die nodal-negative Gruppe war der Benefit geringer, aber immer noch nachweisbar im Vergleich zu der nicht behandelten Kontrollgruppe. Auch hier war der therapeutische Benefit stastisch signifikant. Für Details siehe die zwei unteren Kurven der Graphik oben. 133

12 Adjuvante Chemotherapie Nodalstatus, Altersabhängigkeit Metaanalyse internationaler Studien (EBCTCG-Daten) Der Nutzen einer adjuvanten systemischen Polychemotherapie konnte in einer Metaanalyse von 47 Studien mit Patientinnen eindeutig belegt werden (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group, Lancet 1998; 352: ). Sowohl tumor- als auch patientenbezogene Faktoren zeigten einen Einfluss auf den Benefit, der durch die adjuvante Chemotherapie erreicht wurde. Die wichtigsten Faktoren waren das Lebensalter, der Nodalstatus und die durchgeführte Therapie. Der wesentlichste Gewinn durch eine adjuvante postoperative Chemotherapie betraf die: Reduktion des relativen Rezidivrisikos durch Chemotherapie um 35% für Frauen < 50 Jahre, um 20% für Frauen zwischen Jahre. Erhöhung der 10-Jahre-Überlebensrate (OS). Hier fanden sich unterschiedliche Ergebnisse in Abhängigkeit von verschiedenen Untergruppen, siehe nachstehende Tab. Subgruppen OS 10 Jahre Chemotherapie Keine CHT Benefit Alter < 50 Jahre nodal negativ 78% 71% 7% Alter < 50 Jahre nodal positiv 53% 42% 11% Alter Jahre nodal negativ 69% 67% 2% Alter Jahre nodal positiv 49% 46% 3% Frauen < 50 Jahren haben den größten Benefit von einer adjuvanten Chemotherapie. Aber auch die Altersgruppe Jahre profitiert von der Behandlung. Bonddonna-Studie. Adjuvant CMF vs Kontrolle CMF vs. Kontrolle (Bonadonna, G et al. N Engl J Med 1995; 332: ). Gesamtüberleben bei adjuvanter Therapie mit CMF vs. Kontrolle. Die Daten nach einer Verlaufsbeobachtung von 20 Jahren zeigten für die adjuvante CMF-Therapie, dass der Anteil krankheitsfrei und insgesamt überlebender Pat. in der Gruppe mit 12-monatiger CMF-Therapie signifikant höher war als in der Kontrollgruppe (34% vs. 23%). Die Subgruppenanalyse ergab, dass nur Pat. mit 1 3 Lnn von der CMF-Therapie profitierten, während für Pat. mit > 4 Lnn kein Unterschied im Gesamtüberleben im Vergleich zur Kontrollgruppe ohne Chemotherapie zu verzeichnen war. Siehe Graphik links und die Tab. unten. Lymphknotenstatus Krankheitsfreies Überleben Gesamtüberleben (20 J.) Subgruppen Kontrolle CMF Kontrolle CMF 1 3 Lnn 29% 37% 24% 38% 4 10 Lnn 18% 26% 27% 27% 134

13 Adjuvante Chemotherapie CMF, Dauer der Therapie, CMF vs Anthrazyklinhaltige Therapie CMF12 vs CMF6 Ein prospektiv randomisierter Vergleich der Therapiedauer von 12 Monaten gegenüber 6 Monaten CMF-Behandlung ergab in der Mailänder Studie keinen Unterschied für das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben (Bonadonna, G. et al. Eur J Cancer 1996; 32: ). CMF vs. Anthrazyklinhaltige Therapie In der NSABP B15 Studie zeigten 6 Zyklen CMF die gleiche Wirksamkeit wie 4 Zyklen AC (Fisher et al. J Clin Oncol 1990; 9: ). Die Studie von Coombes et al. (J Clin Oncol 1996; 14: 33-45) verglich CMF vs. FEC (Epirubicin 50 mg/m 2 ) bei nodal positiven, prämenopausalen Patientinnen. Es fand sich sowohl für das krankheitsfreie wie für das Gesamtüberleben ein statistisch signifikanter Vorteil für FEC (DFS 70 vs. 62%, OS 87 vs. 74% nach 5 Jahren). Levine et al. (J Clin Oncol 1998; 16: ) überprüften bei prämenopausalen, nodal positiven Pat. die Wirksamkeit von 6 x CMF vs 6 x FEC (Dosis F: 500 mg/m2 d1-8, E: 60 mg/m 2 d1+8, C: 75 mg/m 2 p.o./d, d1-14). Nach einem Follow-up von 59 Monaten war FEC in dieser adjuvanten Therapiestudie signifikant effektiver, insbesondere Patientinnen mit Lnn > 4 profitierten von dem anthrazyklinhaltigen Regime. Daten siehe Tabelle: LK-Status Krankheitsfreies Überleben (5 J.) Gesamtüberleben ( 5 J. ) FEC CMF p-wert FEC CMF p-wert Alle 63% 53% 0,009 77% 70% 0, LK 69% 62% - 82% 78% - > 4 LK 53% 39% - 70% 58% - In mehreren anderen Studien konnte die Bedeutung einer erhöhten Dosisintensität von Epirubicin nachgewiesen werden (z.b. Bonneterre et al. Proc ASCO 17; 1998: 124A). Metaanalyse A/E vs CMF. Oxford, 2000 Signifikanter Vorteil von A/E sowohl für die Rezidivrate als auch für die Mortalität links: Rezidive, rechts: Mortalität 135

14 Adjuvante Chemotherapie Docetaxel, BCIRG 001-Studie Rationale Taxane haben sich in der Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms, sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination, hier besonders mit Doxorubicin/Epirubicin, bewährt. Bei chemotherapienaiven Pat. wurden Ansprechraten von über 90% mitgeteilt. Aufgrund dieser positiven Daten legte die Breast Cancer International Research Group (BCIRG) eine prospektiv randomisierte Studie auf zur Bewertung der Wirksamkeit der Kombination Docetaxel/Adriamycin/Cyclophosphamid (TAC) im adjuvanten Setting nodal-positiver Mammakarzinom-Pat. im Vergleich mit dem bisher wirksamsten Schema 5-FU/Adriamycin/Cyclophosphamid (FAC). BCIRG 001-Studie Interimanalyse nach medianem Follow-up von 55 Monaten (Martin et al. Eur J Cancer 2004; A Internationale prospektiv randomisierte multizentrische Phase III-Studie (20 Länder, 112 Zentren, Pat.)) zur adjuvanten Therapie des nodal-positiven Mammakarzinoms. Die Pat. wurden stratifiziert nach der Zahl der befallenen Lymphknoten (1-3 vs 4), dem Hormonrezeptorstatus (pos. vs neg.) und dem HER2-Status (pos. vs neg.). Studiendesign R0-resezierte, nodal-positive MaCa-Pat. erhielten jeweils 6 Zyklen A: FAC (5-FU/ Adriamycin/Cyclophosphamid - 500/50/500) oder B: TAC (Taxotere/ Adriamycin/ Cyclophosphamid - 75/50/500). Im TAC-Arm war nur 5-FU gegen Docetaxel (T) ausgetauscht worden. Die übrigen Medikamente waren identisch. Applikationsweise: Doxorubicin 15 min i.v. Infusion, 5-FU 15 min i.v. Bolus, Cyclophosphamid 1-5 min i.v. Bolus, Docetaxel 1h i.v. Infusion, Beginn 1h nach der Doxorubicin-Infusion. Verteilung, Ereignisse TAC n=745 FAC n=746 Prämenopausal 50% 48% Mastektomie 60% 80% Radiotherapie 69% 97% Tamoxifen 68% 69% 4 Lnn 38% 38% Hormonrezeptor-pos. 76% 76% Erste Ereignisse (n) Metastasierung Lokoregional Kontralateral 7 8 BCIRG 001 Kaplan-Meier-Kurven. Follow-up 55 Monate Gesamtüberleben (Intent to treat) DFS abhängig vom Nodalstatus Hormonrezeptor- pos. Pat. bekamen nach Abschluss der Chemotherapie Tamoxifen 20 mg/d für 5 Jahre. Bestrahlung erfolgte nach BET-Operation obligat, nach Mastektomie entsprechend den individuellen Standards der einzelnen Zentren. Zielpunkte waren primär: Krankheitsfreies Überleben (DFS), sekundär: Gesamtüberleben (OS), Toxizität und Lebensqualität. Die Verteilung auf beide Gruppen hinsichtlich der Risikofaktoren war gut balanciert. Der Vorteil des TAC-Armes bezüglich des krankheitsfreien Überlebens (DFS) war sowohl unabhängig vom Nodalstatus (rechte Verlaufskurve) als auch vom Hormonrezeptor- und vom HER2-Status. Die Toxizität war in beiden Armen tolerabel. Eine febrile Neutropenie wurde häufiger unter TAC beobachtet. Die Reduktion des Mortalitätsrisikos von TAC gegenüber FAC beträgt 30% (p=0.08). Der absolute Gewinn beträgt für DFS 7% und für OS 6%. Damit übertrefffen die Ergebnisse der BCIRG 001- Studie alle Daten der bisherigen Anthrazyklin- und auch der Paclitaxelhaltigen Studien. Fazit: TAC könnte ein neuer Standard für die adjuvante Therapie des nodal-positiven Mammakarzinoms werden. 136

15 Adjuvante Therapie Dosisintensivierte Therapieschemata Durch die Intensivierung einer Chemotherapie kann der Behandlungserfolg verbessert werden, jedoch meist auf Kosten einer erhöhten Therapietoxizität, die gegen den erreichbaren Benefit für die Patienten aufgewogen werden muss. Prinzipiell lässt sich eine Therapieintensivierung über mehrere Wege erreichen: die Therapieverlängerung durch Erhöhung der Zahl an Therapiezyklen, die Verkürzung der Dauer der einzelnen Therapiezyklen sowie die Erhöhung der Dosierungen der einzelnen Substanzen innerhalb des Schemas bis hin zur Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation, bei der die Knochenmarkstoxizitätsgrenze bewusst überschritten werden kann, da ein Markrescue über zuvor asservierte Stammzellen des Patienten (oder eines fremden Spenders) nach der Therapie durchgeführt wird. Gerade im adjuvanten Bereich ist die Durchführung einer dosisintensivierten Therapie nicht unproblematisch, da es sich hier um prophylaktische Therapien einer prinzipiell geheilten Tumorerkrankung zur Reduktion des Rezidivrisikos handelt. Hier ist also eine Optimierung der Heilungschancen in einem kurativen Konzept gegen potentielle Langzeittoxizitäten, die die Patientin eventuell ein Leben lang begleiten, abzuwiegen. Erhöhung der Zykluszahl Zahlreiche Studien zeigten, dass eine Verlängerung der Therapie über die derzeit gängige Praxis hinaus nicht zu einer Verbesserung des Outcomes führt, während eine Zyklusreduktion unterhalb eine bestimmte Grenze zu einer Verschlechterung des Ergebnisses führen kann. Intervallverkürzung Citron NL et al zeigten, publiziert in JCO 21, Feb 2003, dass eine Therapie aus Doxorubicin, Cyclophosphamid und Paclitaxel in zweiwöchigen Intervallen im Vergleich zur dreiwöchentlichen Applikation einen signifikanten Benefit im Gesamtüberleben bei nodalpositiven Mammakarzinomen brachte, während bei sequentieller gegen kombinierte Therapie kein Unterschied zu verzeichnen war. Venturini et al konnten in der GONO-MIG-1- Studie für zeitintensiviertes FEC einen Trend herausarbeiten bei verstärkter, aber tolerabler Toxizität. Dosiseskalation Nachdem experimentelle Daten einen direkten Zusammenhang zwischen Dosisintensität und Tumorzell-Kill zeigten und volldosierte gegenüber dosisreduzierten Protokollen einen Vorteil brachten, liegt der Versuch der Dosiseskalation nahe. Mehrere Studien mit Dosiseskalationen unterhalb des Hochdosisbereichs, so der NSABP und der CALGB konnten jedoch keinen signifikanten Benefit herausarbeiten, Die French Adjuvant Study Group fand bei Dosiseskalation von Epirubicin (100 statt 50 mg/m 2 ) in FEC einen signifikanten Vorteil für DFS und OS nach 5 Jahren Nachbeobachtung bei rezeptornegativen, nodalpositiven Tumoren. An Toxizität fanden sich keine erhöhte Kardiotoxizität, jedoch eine deutliche Zunahme infektbedingter Komplikationen. Kombiniert intervallverkürzte und dosiseskalierte Protokolle Eine Studie der AGO, als Poster auf dem ASCO 2004 mit Vorabergebnissen präsentiert, konnte bei 1284 Patientinnen mit 4 befallenen LK einen signifikanten Vorteil für ein Regime aus je 3 Zyklen mit 150 mg/m 2 Epirubicin, 225 mg/m 2 Paclitaxel und 2500 mg/m 2 Cyclophosphamid, jeweils unter G-CSF-Support (Tag 3-10) in zweiwöchigen Intervallen appliziert gegenüber dem dreiwöchigen Standardprotokoll aus 4 Zyklen EC90 plus Paclitaxel (175 mg/m 2 ) zeigen. Neben einer erhöhten hämatologischen Toxizität mit allerdings signifikanter Zunahme hospitalpflichtiger febriler Neutropenien (7 vs. 2%) traten keine relevant erhöhten Toxizitäten auf, insbesondere von kardialer Seite, ebenso keine therapiebedingten Todesfälle. Hochdosistherapie Nachdem anfängliche, nicht randomisierte Daten bei fortgeschrittenen und hochrisiko-nicht-metastasierten Populationen einen Benefit zu zeigen schienen, konnten diese Ergebnisse in großen, randomisierten Studien so deutlich nicht bestätigt werden. Bergh et al von der Scandinavian Breast Group konnten für Hochdosistherapie nach FEC gegenüber dem konventionellen, aber dosiseskalierten Kontrollarm keinen Vorteil zeigen (Lancet 356, 2000). Die holländische Studie konnte jedoch zuletzt in einem Update einen Vorteil für eine Hochdosiskonsolidierung nach FEC einen signifikanten Vorteil in Bezug auf DFS bei Hochrisikopatientinnen nachweisen. Vorabergebnisse einer Studie der SWOG 9114, CALGB 9082, NCIC MA-13 zeigen einen Vorteil bei Hochrisikopatientinnen ( 10 LK) in Bezug auf die Rezidivrate, der jedoch durch eine relativ hohe therapieassoziierte Mortalität ausgeglichen wurde. Auch ansonsten sind Ergebnisse adäquat dimensionierter Studien teils inkonsistent, so dass eine Empfehlung derzeit nicht gegeben werden kann. 137

16 Adjuvante Therapie, St. Gallen Konsensus 2001 Ovarsuppression, Chemotherapie, Strahlentherapie Ovarsuppression Neuere Studien zeigen, dass eine Therapie mit GnRH-Analoga bei prämenopausalen, rezeptorpositiven Patientinnen mindestens ebenso effektiv ist wie eine Chemotherapie. Die Kombination aus ovarieller Suppression und Tamoxifen wird bei prämenopausalen Patientinnen mit erhöhtem Rezidivrisiko an erster Stelle empfohlen. Alternativ kann auch Tamoxifen mit einer Chemotherapie kombiniert oder beides durch eine Ovarsuppression ergänzt werden. Bei Patientinnen unter 35 Jahre mit positiven Hormonrezeptoren besteht ein erheblicher endokriner Einfluss. Eine hormonablative Therapie wird immer empfohlen. Eine Chemotherapie alleine ist nicht ausreichend. GnRH-Analoga sollten mindestens 2 Jahre gegeben werden. Es gibt keine Empfehlung, in welcher Reihenfolge Ovarsuppression und Chemotherapie zum Einsatz kommen. Die Therapie mit GnRH-Analoga kann eine Ovarektomie ersetzen. Chemotherapie Durch CMF-Chemotherapie ließ sich eine Senkung der Rezidivrate um absolut 6,4% und der 15- Jahres-Mortalitätsrate um 4,4% absolut erreichen. Mit Intensivierung der Chemotherapie durch ein Anthrazyklin-haltiges Regime konnte die Mortalitätsrate zusätzlich um 4,6% gesenkt werden. Dieser Effekt war additiv, d.h. die Reduktion der Mortalitätsrate betrug absolut 9%. Ob Anthrazyklin-haltige Regime gegenüber dem klassischen CMF überlegen sind, wurde ausführlich diskutiert. Das Votum der US-Experten war eindeutig zugunsten der Anthrazykline. Dennoch wurde CMF letztlich zwar als alt, aber noch gut genug beurteilt. Empfohlen werden 4-6 Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie (4-6 x EC oder AC). Alternativ kann auch noch das klassische CMF zum Einsatz kommen. Bei 4 und mehr befallenen Lnn kann eine anthrazyklinhaltige Polychemotherapie z.b. FAC, FEC, oder AC/EC gefolgt von CMF eingesetzt werden. Es existiert bisher keine randomisierte Studie zum Vergleich AC/EC versus FAC/FEC. In der Hochrisikogruppe Rezeptor-negativer Pat. mit 4 und mehr befallenen Lnn können Taxane in Kombination mit Anthrazyklinen von Vorteil sein. Ein routinemäßiger Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie wird nicht empfohlen. Die anthrazyklinhaltige Chemotherapie sollte vor einer eventuell erforderlichen Bestrahlung gegeben werden. Strahlentherapie Durch die postoperative Bestrahlung wird die Rate lokaler Rezidive nach 25jähriger Verlaufskontrolle im Vergleich zu nicht bestrahlten Frauen um absolut 20% reduziert (10 versus 30%). Die bessere lokale Kontrolle führt zu einer Abnahme der brustkrebsbedingten Todesfälle um absolut 5% (50% vs. 55%). In älteren Studien findet sich ein erhöhtes Mortalitätsrisiko durch Gefäßkrankheiten für bestrahlte Patientinnen. Neuere Studien mit verbesserter Bestrahlungstechnik zeigen bislang kein erhöhtes Risiko bei einer Steigerung der tumorspezifischen Überlebensrate um 5%. Nach brusterhaltender Therapie ist eine Strahlentherapie prinzipiell indiziert. Nach Mastektomie sollte eine Bestrahlung der Thoraxwand angeboten werden bei mehr als 3 befallenen Lymphknoten, T 5 cm, T4-Tumoren, entsprechend der NIH-Empfehlung. Die Bestrahlung sollte nach Abschluss der Chemotherapie durchgeführt werden. 138

17 Adjuvante Therapie, St. Gallen Konsensus 2003 Prognosefaktoren - Tamoxifentherapie Im Februar 2003 wurden in St. Gallen während der 7. Internationalen Konferenz neue Therapieleitlinien für die adjuvante Therapie des Mammakarzinoms erarbeitet. Prognose- und prädiktive Faktoren Akzeptierte Faktoren Alter Tumorgröße axillärer Nodalstatus histologischer Tumortyp pathologisches Grading Hormonrezeptorstatus. HER2 neu upa / PAI-1 Lymphatische oder vaskuläre Invasion Als prognostische Faktoren und als Grundlage für die Therapiewahl gelten die angeführten akzeptierten Kriterien. Weitere Faktoren wie Mikrometastasen im Knochenmark und in Lymphknoten werden als noch nicht reif genug angesehen, um darauf eine Therapieentscheidung zu gründen. Diese müssen noch weiter untersucht werden. Hormonempfindlichkeit (endocrine responsiveness) Bei der Bestimmung der Hormonrezeptoren ist die Immunhistochemie der biochemischen Bestimmung überlegen. Non-responsive: Bei fehlender Färbung der Östrogen- und Progesteronrezeptoren (<10%, Remmele Score 0-1) liegt keine Hormonempfindlichkeit vor. Responsive: Hormonempfindlichkeit besteht, wenn 10% (Remmele Score 2) der Zellen eine positive Färbung auf ER und/oder PR aufweisen. Aber bereits ab 1% positiver Zellen kann eine Hormonempfindlichkeit vorliegen. Einsatz von Tamoxifen Bei ER-positiven Patientinnen führt die fünfjährige Tamoxifengabe zu einer Halbierung der Rezidivrate. Die Reduktion der tumorspezifischen Mortalität beträgt nach 15 Jahren 9% absolut: Die 15-Jahres-Überlebensrate liegt bei mit Tamoxifen behandelten Frauen bei 73%, die der unbehandelten Kontrollen bei 64%. Der Nutzen ist unabhängig vom Alter der Patientinnen und vom Nodalstatus. Rezeptornegative Frauen profitieren nicht. Die fünfjährige ist einer zweijährigen Therapie eindeutig überlegen. Die Risiken einer Tamoxifentherapie sind im Vergleich zum Nutzen gering. Die Inzidenz tödlicher Lungenembolien und Endometriumkarzinome ist jedoch signifikant erhöht. Tamoxifen und Polychemotherapie wirken additiv, d.h. der Effekt der Zytostatikatherapie ist unabhängig von einer gleichzeitigen endokrinen Behandlung. Bei Kombination mit einer Chemotherapie gibt es hinsichtlich der Sequenz keine Empfehlung. Aufgrund des erhöhten Thromboembolierisikos bei simultaner Gabe wird die Tamoxifengabe nach der Chemotherapie bevorzugt. Tamoxifen kann zur Prävention bei Vorliegen einer BRCA1/2-Mutation angeboten werden. Einsatz von weiteren Medikamenten Trastuzumab (Herceptin ) soll nicht außerhalb von kontrollierten Studien in der adjuvanten Situation angewendet werden. Raloxifen ist nur für die Osteoporoseprävention und nicht zur Prävention des Mammakarzinoms einzusetzen. 139

18 Adjuvante Therapie, St. Gallen Konsensus 2003 Therapieempfehlungen - Nodal negativ Risikoklassifizierung des nodal negativen Mammakarzinoms Der St. Gallen-Konsensus 1998 differenzierte beim invasiven Mammakarzinom ohne Lymphknotenbefall drei Risikogruppen (niedrig, intermediär und hoch). Seit dem St. Gallen-Konsensus 2001 wird nur noch zwischen niedrigem und jedem anderen, höheren Risiko unterschieden. Risikofaktor niedriges Risiko mittleres oder hohes Risiko pt 2 cm > 2 cm und oder Hormonrezeptor positiv negativ und oder Alter 35 Jahre < 35 Jahre und oder Grading G 1 G 2 3 Zur Einstufung niedriges Risiko müssen alle Parameter dieses Kriteriums erfüllt sein. Für die Niedrigrisikogruppe ist ein krankheitsfreies Überleben nach 10 Jahren in 90% der Pat. zu erwarten. Für die Zuordnung erhöhtes Risiko muss lediglich ein Merkmal dieses Kriteriums vorhanden sein. Therapieempfehlung Nodal negatives Mammakarzinom St. Gallen-Consensus 2003 Nodal negativ Rezeptorstatus ER und/ oder PR positiv ER und PR negativ Menopausen-Status prä- post- prä- post- Minimales Risiko Jedes andere Risiko >35 Jahre <35 Jahre *GnRH-Analoga für mindestens 2 Jahre TAM 1 oder keine Therapie Ovarialsuppression* plus TAM 1 oder Chemotherapie plus TAM 1 ± Ov.-Supp. Ovarialsuppression plus TAM 1 obligat, evtl. plus Chemotherapie TAM 1 oder Chemotherapie plus TAM 1 Keine Empfehlung Chemotherapie 1) Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber TAM wird Arimidex empfohlen. In der Prämenopause ist eine Ovarsuppression mit GnRH-Analoga erforderlich. Bei Patientinnen mit niedrigem Risiko ist keine adjuvante Chemo-/Hormontherapie erforderlich. Tamoxifen kann angeboten werden bei HR-Positivität. Die Therapie der Gruppe jedes anderen Risikos entspricht der Behandlung nodal positiver Mammakarzinome (siehe dort). 140

19 Adjuvante Therapie, St. Gallen Konsensus 2003 Therapieempfehlungen Nodal positiv Therapieempfehlung Beim invasiven Mammakarzinom mit axillärer Lymphknotenmetastasierung wird auf eine Risikodifferenzierung hinsichtlich der Zahl der befallenen Lnn verzichtet. Bei prämenopausalen Patientinnen mit positiven Hormonrezeptoren stehen wie beim nodal-negativen Mammakarzinom als therapeutisch gleichwertige Alternativen die Ovarialsuppression plus Tamoxifen, die Chemotherapie plus Tamoxifen oder die Kombination von beiden zur Verfügung. Bei Pat. unter 35 Jahre sollte wegen der großen Bedeutung endokriner Faktoren die kombinierte chemoendokrine Therapie zum Einsatz kommen. Allerdings ist der Benefit durch eine Chemotherapie zusätzlich zu einer Ovarsuppression noch nicht ausreichend belegt. Bei rezeptorpositiven Patientinnen in der Postmenopause wird wie bisher eine Kombination aus Tamoxifen und Chemotherapie empfohlen. Bei rezeptornegativen Patientinnen kommt sowohl in der Prä- als auch der Postmenopause nur eine Chemotherapie in Frage. Nodal positives Mammakarzinom, St. Gallen-Konsensus 2003 Nodal positiv Rezeptorstatus (N+) ER und/ oder PR positiv ER und PR negativ Menopausen-Status prä- post- prä- post- Erhöhtes Risiko > 35 Jahre <35 Jahre *GnRH-Analoga für mindestens 2 Jahre Ovarialsuppression* plus TAM 1) oder Chemotherapie plus TAM 1) ± Ov.-Supp. Ovarialsuppression plus TAM 1) obligat, evtl. plus Chemotherapie TAM1) oder Chemotherapie plus TAM1) Chemotherapie 1) Bei Kontraindikationen oder Unverträglichkeit gegenüber TAM wird Arimidex empfohlen. In der Prämenopause ist eine Ovarsuppression mit GnRH-Analoga erforderlich. Chemotherapie Empfohlen werden 4-6 Zyklen einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie (4-6 x EC oder AC). Bei 4 und mehr befallenen Lnn. kann eine anthrazyklinhaltige Polychemotherapie z.b. FAC, FEC, oder AC/EC gefolgt von CMF eingesetzt werden. In der Hochrisikogruppe Rezeptor-negativer Pat. mit 4 und mehr befallenen Lnn. können Taxane in Kombination mit Anthrazyklinen von Vorteil sein. Ein routinemäßiger Einsatz von Taxanen in der adjuvanten Therapie wird noch nicht empfohlen. Hormontherapie Tamoxifen wird für die Dauer von 5 Jahren gegeben. Bei Kombination mit einer Chemotherapie erfolgt die endokrine Therapie nach Abschluss der Chemotherapie. Bei einer Kontraindikation oder einer Unverträglichkeit gegenüber TAM kommt Anastrozol zum Einsatz. In der Prämenopause muss eine Aromatasehemmerbehandlung mit einem GnRH-Analoga kombiniert werden. GnRH-Analoga sollen mindestens 2 Jahre appliziert werden. Es gibt keine Empfehlung, in welcher Reihenfolge Ovarsuppression und Chemotherapie zum Einsatz kommen. 141

20 Europäische Leitlinien (ESMO) Empfehlungen zur Diagnostik und zur adjuvanten Therapie, Teil I Die ESMO (European Society for Medical Oncology) hat Empfehlungen zur Diagnostik, zur adjuvanten Behandlung und zum Follow-up des primären Mammakarzinom veröffentlicht. (Annals of Oncology 2001; 12: ). Diese entsprechen Minimum Clinical Recommendations. Diagnose Die histologische Diagnose sollte gemäß der WHO-Klassifikation anhand eines Resektates gestellt werden, das durch eine brusterhaltende Operation oder eine modifizierte radikale Mastektomie einschließlich einer Lymphknotendissektion gewonnen wurde. Biopsien vor einer präoperativen Chemotherapie und der Sentinel-Lymphknoten sind alternative Möglichkeiten, die erfahrenen Zentren vorbehalten sind. Die Bestimmung der Östrogen- und Progesteronrezeptoren ist obligat. Staging und Risikobewertung Das Routine-Staging sollte beinhalten: Blutbild, Routinelaborchemie incl. Leberenzyme, alkalische Phosphatase, Kalzium, Röntgen-Thorax, kontralaterale Mammographie. Klinische oder laborseitige Beurteilung des Menopausenstatus. Nur bei verdächtigen Symptomen oder entsprechenden Laborergebnissen werden empfohlen: Abdominelle Sonographie oder CT-Abdomen und Skelettszintigraphie. Das Untersuchungsergebnis ist im TNM-System zusammenzufassen und der Hormonrezeptorstatus anzugeben. Die Möglichkeit eines vererbbaren Mammakarzinoms sollte beachtet und die adäquate Beratung von Verwandten sollte gewährleistet sein. Für nodal-negative Patientinnen ohne klinische, laborchemische oder radiologische Hinweise für eine Metastasierung ist eine Risikostratifikation entsprechend der unten stehenden Tabelle zu empfehlen. Diese ist hilfreich zur Entscheidung über die Notwendigkeit einer adjuvanten Therapie. Mit dem Begriff Risiko wird die Wahrscheinlichkeit des Auftretens eines späteren Rezidivs zum Ausdruck gebracht. Risikostratifikation nodal negativer Patientinnen Risikogruppe Tumorgröße Östrogenrezeptor Grading Alter Bemerkungen Minimales Risiko <1cm positiv G1 35 J Alle Faktoren müssen zutreffen Intermediäres Risiko 1-2 cm positiv G1-2 jedes Alle Faktoren müssen zutreffen Hohes Risiko >2cm negativ G2-3 < 35 J Mindestens ein Faktor muss vorliegen Bemerkungen 1. Eine Invasion in Lymph- und/oder Blutgefäße erlaubt die Einstufung als hohes Risiko. 2. Es wurde keine exakte Altersgrenze für die Unterscheidung zwischen minimalem und hohem Rezidivrisiko definiert. Frauen mit kleinem, ER-positivem Tumor sollten daher individuell entsprechend einem hohen, intermediären oder minimalen Risiko behandelt werden. 142

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