Multiples Myelom - Grundbegriffe

Transkript

1 Patientenseminar Heidelberg, 28. September 2014 Multiples Myelom - Grundbegriffe Hartmut Goldschmidt Sektion Multiples Myelom Medizinische Klinik, Universität Heidelberg Nationales Centrum für Tumorerkrankungen Heidelberg

2 Multiples Myelom maligne hämatologische Systemerkrankung verursacht durch eine monoklonale Proliferation von Plasmazellen und deren Vorstufen 5600 Neuerkrankungen in Deutschland

3 Plasmazelle - Morphologie Carr und Rodak: Clin Hematol Atlas

4 Plasmazelluläre Neoplasien 1988 solitär extramedullär: 4% 130 Monate AL-Amyloidose 13 Monate multifokal: 10% 47 Monate solitär medullär: 3% 110 Monate Multiples Myelom: 80% 31 Monate sarkomatös: 3% 8 Monate Prof. Bartl 1988, Prof. Hastka 2001

5 Definitionen Monoklonale Gammopathie Unbestimmter Signifikanz (MGUS) Smoldering Myeloma Multiples Myelom < 3g/dl M Gradient und < 10% Plasmazellen > 3g/dl M Gradient oder > 10% Plasmazellen 10% Plasamzellen M Gradient + UND Keine C alcium (Kalziumerhöhung) R enal Insufficiency (Nierenfunktionsverschlechterung) A nemia (Blutarmut) B one disease (Knochenschädigung) Vorhanden C alcium R enal Insufficiency A nemia B one disease

6 Krankheitsverlauf

7 Stadieneinteilung nach Durie und Salmon Stadium I: Stadium II: Stadium III: alle nachfolgenden Kriterien Hb > 10 g/dl Calcium normal höchstens eine Osteolyse IgG < 50 g/l, IgA < 30 g/l, Bence-Jonce < 4 g/tag weder Stadium I noch Stadium III mindestens eines der nachfolgenden Kriterien Hb < 8,5 g/dl Calcium > 3 mmol/l multiple Osteolysen IgG > 70 g/l, IgA > 50 g/l, Bence-Jonce > 12 g/tag A: Kreatinin < 2 mg/dl; B: Kreatinin > 2 mg/dl

8 International Staging System: 2M / S. Alb Stage 1 Niedriges 2 M < 3.5* und Serum-Albumin** > 3.5 g/dl Stage 2 Stage 3 2 M < 3.5 aber Albumin < 3.5 or 2 M höher: 3.5 < 5.5 Hohes 2 M > 5.5 mg/dl * mg/dl, ** g/dl B. Durie 2003

9 Prognosefaktoren beim Multiplen Myelom Albumin/Beta2-Mikroglobulin im Serum C-Reaktives Protein (CRP) LDH Alter Chromosomale Veränderungen mittels FISH Zytogenetik Zirkulierende Myelomzellen Extramedulläre Manifestationen (Weichteilherde) Micro array classification = Gene Expression Profiling (GEP) Bildgebung (Kernspin-Tomographie (MRI) oder Positronen- Emisson-Tomogrphie (PET)) B. Durie 2003

10 Diagnostik

11 MM Diagnostische Veränderungen 1950s 2008 Exposed surface Hidden surface p53 Del 13q t 4;14 % recurrence N MGUS MM 46 amplicons 658 genes Chr X Free Light Chain FISH MRI Expression Profile & acgh Professor Munshi, 2008

12 Pathologische Frakturen

13 Whole Body CT ist Standard! Wolf et al., Acta Oncol. 2014

14 Multiples Myelom MRT courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

15 MM GMRT (Übersicht) courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

16 MM Röntgen und GMRT courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

17 Whole Body MRI Methode Body Matrix Coil courtesy of J. Hillengaß, S. Delorme

18 Vergleich von spinalem MRI und whole body MRI Localisation der focal lesions axial extra-axial Bäuerle T et al. Radiology 2009

19 Fragestellung MRT (PET) Frühere Erkennung von Myelomherden in und außerhalb des Knochenmarks (Bedeutung für Therapiebeginn) Definition biologischer Subentitäten Neue Klassifikation mittels MRT/PET Bessere Therapiekontrolle (Kontrastmittelaufnahme) Gewinnung (Punktion) von Tumorzellen zur Diagnostik Bedeutung für Prognose

20 Thalidomid A D B E C F courtesy of T. Möhler

21 Dynamisches MRT: T-CED Therapie before after courtesy of J. Hillengass, T. Möhler

22 Zytogenetik und globale Gen- Expressionsanalysen

23 Sortierung CD138+ KM-Zellen ml KM-Aspirat (Anteil CD138+ Plasmazellen 0,05-10%) MACS-angereicherte Zellen (Anteil CD138+ Plasmazellen %) 3,8% CD ,2% CD138+ courtesy of D. Hose

24 FISH Darstellung von Chromosomenregionen Normal: 2 homologe Chromosomen 2 Spots Zusätzliche Kopie von 11q23 Normal Färbung von intracytoplasmat. kappa-light Ketten del(13)(q14)

25 DNA-microarray Technische Grundlagen HG U DNA microarray Affymetrix platform

26 Osteolysen: Unsupervised Clustering MM mit >3 Osteolysen (n=20) Normalspender (n=4) MM ohne Osteolysen (n=10)

27 Medikamentöse Therapie

28 Entwicklung der Therapie des MM ABMT VAD Hoch-Dosis Therapie mit autologem Stamm-Zellsupport Proteasome Inhibitors immunomodulatory Agents Hoch-Dosis Melphalan Melphalan und Prednison Hoch-Dosis Dexamethason Bisphosphonate Thalidomide Barlogie B et al. N Engl J Med. 1984;310:1353; Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488; Alexanian R et al. Ann Intern Med. 1986;105:8; Bergsagel D. Cancer Chemother Rep. 1962;21:87; Salmon SE et al. Cancer Chemother Rep. 1967;51:179; Rousselot P et al. Cancer Res. 1999;59:1041;McElwainTJ, Powles RL. Lancet. 1983;2:822

29 Multiples Myelom - Lenalidomid ECOG-E4A03: Dosierung und Einnahmemodus Zyklustag Len/Dex hoch-dosiert Dex Tag 1-4 Lenalidomid 25 mg, oral an Tag 1-21 Dex Tag 9-12 Dex Tag mg Dexamethason/Zyklu s Len/Dex niedrig-dosiert D ex Lenalidomid 25 mg, oral an Tag 1-21 D ex Tag 1 Tag 8 Tag 15 Tag 22 D ex D ex 160 mg Dexamethason/Zyklu s Rajkumar SV et al., ASCO 2007

30 Multiples Myelom - Lenalidomid ECOG E4A03-Studie, MM 1 st line Gesamt-Überleben 87% vs 96% Patienten (%) Gesamt-Überleben (Monate) Rajkumar SV et al., ASCO 2007

31 Verbesserung der CR-Rate nach Auto-SZT Induktion Konsolidierung Erhaltung Bor Dex Bor Cyclo Dex Bor ADM Dex Bor Thal Dex Thal Dex Thal Cyclo Dex Len Dex RAD Mel 200 Mel 200 VTD VRD Len 25 Thalidomid IMF 99/02 Lenalidomid IMF , CALGB Bortezomib DSMM XI Hovon 65/ GMMG HD4 CR = komplette Remission; Bor = Bortezomib; Dex = Dexamethason; Cyclo = Cyclophosphamid; ADM = Adriamycin; Thal = Thalidomid; Len = Lenalidomid; RAD = Lenalidomid/Adriamycin/Dexamethason; Mel = Melphalan; VTD = Bortezomib/Thalidomid/Dexamethason; VRD = Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethason

32 Wirkmechanismen von Thalidomid Raye N, NEJM 1999; 341: 1606

33 PS-341 (Bortezomib) hemmt das Proteasom PS-341 (green) binds active site in the proteasome core

34 Multiples Myelom - Lenalidomid Thalidomid Lenalidomid Richardson et al, DeVita PPO updates. Feb 2001

35 Monoklonale Antikörper CD138 CD38 CD56 CD20 PC CD19 HM1.24 IL6-R IL6 WU-1

36 Monoklonale Antikörper Growth Factors IL 6 RANKL VEGF IGF 1 SDF 1 BAFF, APRIL Cell Surface Targets Anti CD56 anti CD40 PRO 001 or Chir 258 HuLuc63 anti CD138 DM1 Anti IGF1R Bevacizumab CS1 CD138 IGF1R CD40 VEGFR C56 CD38 ICAM 1 VCAM 1 Fibronectin Adhesion MM cell LFA 1 MUC 1 VLA 4 BMSC Raab et al., Lancet 2009

37 Verbesserung der therapeutischen Möglichkeiten Palliation Steroids RTX MP s ALLO ASCT HDC VAD Steroids RTX MP s Thalidomide BP Mini-ALLO ASCT HDC VAD Steroids RTX MP 1990s ALLO, allogeneic SCT; BP, bisphosphonates; HDC, high-dose chemotherapy; MO, melphalan, prednisone; RTX, radiotherapy Chronizität PLD Revlimid Bortezomib Thalidomide BP Mini-ALLO ASCT HDC VAD Steroids RTX MP BP 2000s 1. Adapted from Munshi NC, Anderson KC. Clin Cancer Res Jul 1;19(13): Protein catabolism Heilung?! New Targets and Drugs 1 2 nd generation PIs Carfilzomib, Ixazomib, Marizomib DUB inhibitors P5091 Aggresome inhibitors Vorinostat, Panobinostat, ACY1215 Immune modulation ImiDs mabs R K-1 FF NKL Vaccination vaccines Other BRD4, BTK CD CS CD IL6/ DK BA RA Pomalidomide Daratumumab, SAR650984, MOR202 Elotuzumab BT062 Siltuximab BHQ880 Tabalumumab Denusomab 2014 Idiotype proteins, Sp17, MAGE-1, NY-ESO, Xbp-1, CD138, DKK-1, CS1 JQ1, Ibrutinib

38 Myelomzentrum HD

39 Myelomzentrum Heidelberg Erste unizentrische Hochdosistherapie-Studie Patienten mit MM, Plasmozytom, MGUS diagnostiziert oder behandelt 350 Patienten stellen sich pro Jahr neu in Heidelberg vor HD zählt zu den größten Myelom-Zentren der Welt Diagnostik: Kernspintomographie/Computertomographie, PET, Zytogenetik, MRD Diagnostik, Sequenzierung, Genexpression 80% Patientenanteil in Diagnostik- und Therapiestudien German-speaking Myeloma Multicenter Group (GMMG) Studiengruppe mit derzeit über 70 (42) Zentren und 100 Subzentren in Deutschland (überwiegend Studien zur Hochdosischemotherapie mit anschließender autologer Blutstammzelltransplantation)

40 Myelomzentrum Heidelberg Therapie: unizentrisch neue Medikamente z. B: Plitidepsin, Carfilzomib, Antikörper - Transplantationsprogramme (autolog und allogen) - Lenalidomid und Bortezomib in Kombination mit neuen Substanzen multizentrisch GMMG (Umsetzung neuer, auch personalisierter Therapiekonzepte: MM5, HD6, ReLApsE, BPV, PERSPECTIVE, BIRMA) - Company Sponsored Trials (Derzeit sind 7 Studien zur Therapie des MM aktiviert)

41 Myelomzentrum Heidelberg Personalisierte Behandlungsoptionen für Patienten mit hohem Risiko für einen frühen Rückfall und für Patienten, die refraktär gegen viele Medikamente oder Medikamenten-Kombinationen sind (PERMyT) Therapieprogramme für Patienten mit Vorformen der Myelomerkrankung Programme für dialysepflichtige Patienten und Patienten mit AL- Amyloidose Therapie von Komplikationen und supportive Therapien Kyphoplastie Spezialisierte Diagnostik- und Therapie-Sprechstunde zur Reduktion von Nebenwirkungen der Myelomerkrankung im NCT

42 MM5-Trial symptomatic MM 1st line treatment 18-70a Randomization 3 x PAd A1 + B1 3 x VCD A2 + B2 1) 1) CAD + leukapheresis HDM + TPL 2. HDM + TPL (if no ncr/cr) Standard intensification according to local protocol (GMMG standard) 2 x Lenalidomide A1 B1 A2 B2 Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR Lenalidomide for 2 years Lenalidomide if no CR 1) High Risk Patients, optional in Phase II trial Flowsheet

43 HD6 Trial symptomatic MM 1st line treatment 18-70a N 500 patients 3 years recruitment Randomization 4 x VRD A-I + A-II 4 x VRD + Elotuzumab 1) 1) B-I + B-II Cy or CAD + G-CSF + leukapheresis HDM + TPL 2. HDM + TPL (if no ncr/cr) GMMG standard intensifica tion A-I A-II B-I B-II 2 x VRD consolidation 2 x VRD + Elo. consolidation 2 x VRD consolidation 2 x VRD + Elo. consolidation Rev. MT Rev. MT + Elotuzumab Rev. MT Rev. MT + Elotuzumab 1) high risk patients, optional in phase II trial Flowsheet 04/2014 VRD= Bortezomib/Lenalidomid/Dexamethasone; Elo=Elotuzumab; Rev.MT= Lenalidomid maintenance

44 PAD (Vel/Dex) zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit multiplen Myelom Standard für die Induktionstherapie war bislang VAD, so dass der Ersatz der ohnehin nicht sehr wirksamen Substanz Vincristin durch Bortezomib entsprechend dem GMMG/HOVON-Protokoll als neuer Standard für die Induktionstherapie anzusehen ist. Dies entspricht auch der Bewertung der deutschen Studien-gruppe GMMG. MDK Gutachten Prof. Heyll, August 2009

45 Studienübersicht

46 Datenmanagement Myelomzentrum Basisdokumentation Identifizierende Daten Klinische Daten Studien-Daten der GMMG- Studiengruppe StammDB BasisDB MySam Klinisches Dokumentationssystem ISH*Med MySQL Standardisierte Datendefinitionen MySQL mymdms Projektspezifische Dokumentationen Zytogenetik (MySQL) Labor (MySQL) Bildgebung (MySQL) GEP (Excel) MRD / SNP (Excel) (Excel) 46

47 Workplan CLIOMMICS Plus imaging (CT; MRI, PET-CT, PET-MRI)

48 SFB Transregio 79 Werkstoffe für die Geweberegeneration im systemisch erkrankten Knochen ( D. Hose, H. Goldschmidt) Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) Nachfolgeantrag (2014 bis 2018) Positive und einstimmige Entscheidung des DFG Senats

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50 Danksagung Bundesministerium für Bildung und Forschung Deutsche Forschungsgemeinschaft Dietmar Hopp Stiftung International Myeloma Foundation Deutsche Krebshilfe Mildred-Scheel-Stiftung der Deutschen Krebshilfe Sander Stiftung Thyssen Stiftung Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung Europäische Union Forschungsförderung Forschende Pharmazeutische Industrie Patienten

51 Danksagung Herzlichen Dank für die einzigartige Förderung durch das Klinikum Heidelberg und die Dietmar Hopp Stiftung!

52 Herkunft der Patienten Deutschlandweite Herkunft der in Heidelberg autolog transplantierten Patienten mit Multiplem Myelom, n=1501 Stand:

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