Welche Rolle spielt das kontinuierliche Glukosemonitoring?

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1 R E V I E W / Ü b er s i c h t Welche Rolle spielt das kontinuierliche Glukosemonitoring? Das Erfassen nicht nur punktueller Glukosewerte zeigt positive Effekte in der Diabetestherapie. A. Thomas1, M. Schönauer2, R. Kolassa3, O. Hamann4 A. Thomas Einleitung Zusammenfassung Das kontinuierliche Glukosemonitoring steht seit der Zulassung des ersten Glukosesensors CGMS durch die amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im Jahr 1999 zur Verfügung. Damit führte eine über mehr als drei Jahrzehnte dauernde Entwicklung mit vielen Hoffnungen, Erfolgsmeldungen, aber auch Enttäuschungen zum vorerst angestrebten Ziel. Dabei erlebt das kontinuierliche Glukosemonitoring einen Prozess, der bei vielen neuartigen Entwicklungen zu beobachten ist: Mit dem Eintritt in den Markt beginnt ein umfassender Lernprozess in Bezug auf die Verbesserung des Produkts, den Umgang mit der Methode, deren sinnvollen Einsatz und deren grundsätzliche Einordnung. Dieser Prozess ist auch acht Jahre nach der Verfügbarkeit des ersten Glukosesensors keinesfalls abgeschlossen. Im Gegenteil eigentlich hat er erst begonnen. Das kontinuierliche Glukosemonitoring steht seit der Zulassung des ersten Glukosesensors CGMS im Mittelpunkt des Interesses. Auch wenn dieser nur retrospektive Daten lieferte, wurde damit der Glukoseverlauf erstmals lückenlos sichtbar. Dessen Einsatz ist nach wie vor für die Beurteilung der Wirksamkeit der Diabetestherapie von großer Bedeutung. Die neueren Systeme sind dagegen auch für den Einsatz im Alltag der Patienten konzipiert. Durch die Anzeige aktueller Glukosewerte wird nicht nur die Lücke zwischen den punktuellen Blutzuckermessungen geschlossen, sondern auch eine therapeutische Lücke. Das in der DCCT nachgewiesene Problem, dass sich mit niedrigeren HbA1c-Werten das Risiko für Hypoglykämien erhöht, kann damit gelöst werden. Die Patienten können beispielsweise auf sinkende Glukosewerte recht- In Anbetracht der nach wie vor geringen Verbreitung des kontinuierlichen Glukosemonitorings stellt sich die Frage nach den Hemmnissen. Schließlich war in den Neunzigerjahren des vorigen Jahrhunderts die unblutige und kontinuierliche Glukosemessung einer der am häufigsten geäußerten Wünsche von Patienten 1) Institute for Clinical Research and Development, IKFE Mainz, Germany 2) University of Applied Sciences Rheinbach, Germany 3) University Hospital München Schwabing, München, Germany 4) Institute for Clinical Research and Development, IKFE, Rotenburg, Germany Schlüsselwörter kontinuierliches Glukosemonitoring, Diabeteseinstellung, retrospektiv, aktuelle Glukosewerte The Different Roles of Continuous Glucose Monitoring Summary Wünsche zeitig reagieren, bevor eine Hypoglykämie eintritt. Alarmmeldungen unterstützen den Anwender dabei. Die beiden Zugänge zum Glukosemonitoring, Aufzeichnung retrospektiver Glukoseprofile und Anzeige aktueller Glukosewerte, stellen vollkommen verschiedene Methoden dar. Retrospektive Daten unterliegen überwiegend der Beurteilung der Therapeuten. Die aktuellen Glukosewerte können dagegen unmittelbar für die tägliche Feineinstellung der Therapie auf die gegebenen Alltagsanforderungen genutzt werden. Natürlich setzt die Methode eine gute Selektion und Schulung der Patienten voraus, sie unterliegt aber auch dem Selbstlernprozess der Patienten. Since the introduction of the first continuous glucose monitoring sensor (CGMS) onto the market, the method of continuous glucose monitoring has been the focus of much interest. Although the first CGMS only supplied retrospective data, the glucose profile became completely visible for the first time. The use of the system was to prove greatly important in the evaluation of the effectiveness of the diabetes therapy. The newer systems were designed to play an integral part in the daily life of diabetic patients. The display of on-the-spot glucose values not only closed the gap between blood sugar measurements, it also enabled the user to streamline therapy. The problem, revealed by the DCCT, of the association between a lower HbA1c level and a higher risk of hypoglycaemia, could finally be solved using the CGMSs. The two different approaches of glucose monitoring, ie, the displaying of the retrospective data as opposed to the displaying of onthe-spot data, represent two completely different purposes. Retrospective data is predominantly useful for the evaluation of the doctors. On the other hand, the onthe-spot glucose values guide enable the user to make the necessary therapeutical adjustments according to the different requirements of everyday life. Although the newer method presupposes a good selection and training of the patients, it adds to the self-learning process. Key words continuous glucose monitoring, diabetes control, retrospective data, current glucose values

2 Ü b er s i c h t / R E V I E W Ein einzelner Messwert ist nur solange relevant, wie sich die Glukosekonzentration nicht wesentlich verändert. bei, dass zwischen zwei Messungen starke Glukosefluktuationen auftreten können, die nicht erfasst werden und damit unerkannt bleiben. Diese fallen nur auf, wenn sie für den Patienten spürbar sind, zum Beispiel bei einer Hypoglykämie. Folglich basiert die Diabeteseinstellung nach punktuell gemessenen Blutzuckerwerten auch bei großer therapeutischer Erfahrung auf einer starken nichtobjektiven Komponente: Der Wunsch nach dem vollständigen Bild des Glukoseverlaufs war also auch von Seiten der Therapeuten folgerichtig. 4 Glukose (mg/dl) und Therapeuten, wenn auch aus unterschiedlichen Motiven: Bei den Betroffenen war der Wunsch besonders durch die bei der Blutzuckerselbstkontrolle notwendige, mehrmals tägliche Selbstverletzung bedingt. Aber auch die Tatsache, dass ein punktuell gemessener Wert keine Aussage zulässt, wohin sich der Blutzucker bewegt, wurde von manchem Patienten als Problem dargestellt. Hier lag häufig die Erfahrung zugrunde, dass kurze Zeit nach einem gemessenen normoglykämischen Wert unerwartet eine schwere Hypoglykämie erlebt wurde. Aus ärztlicher Sicht betraf das besonders den Wunsch nach einem vollständigen Bild über die Glykämie, denn selbst sechs oder acht Blutzuckerwerte pro Tag geben den Glukoseverlauf nur unvollständig wieder. Schließlich ist ein einzelner Messwert nur solange relevant, wie sich die Glukosekonzentration nicht wesentlich verändert. Im Fall eines Glukoseanstiegs oder -abfalls betrifft das nur einen Zeitrahmen von 1 bis 15 Minuten (in Abhängigkeit von der Glukoseänderungsgeschwindigkeit). Folglich repräsentieren sechs bis acht Glukosewerte am Tag schätzungsweise nur ein Achtel bis ein Zehntel des gesamten Tages. Das besondere Problem ist da Tag 1 Blutzuckermessung Tag 2 Sensor 1 Tag 3 Sensor 2 Abb. 1: Glukoseprofile nach simultaner Messung mit zwei CGMS -Sensoren im Gewebe eines Patienten mit Typ-1-Diabetes. Die mittlere Abweichung aller paarweise gemessenen Werte in Bezug auf das Blutzuckermessgerät betrug 13,8 % (2). Die Hemmnisse bei der Verbreitung des kontinuierlichen Glukosemonitorings sind verschiedenartig. Einerseits begründen sie sich in der Abweichung der realen, verfügbaren Sensoren von der Vorstellung über einen idealen Glukosesensor. Alle verfügbaren Systeme, CGMS Gold und Guardian REALTime, beide von Medtronic, GlucoDay von Menarini und in den USA verfügbar DexCom STS von DexCom (die Produktion des GlucoWatch G2TM Bio grapher der früheren Firma Cygnus wurde eingestellt), sind minimal-invasiv und nur über einen Zeitraum von zwei bis sieben Tagen einsetzbar. Sie müssen mit Hilfe der herkömmlichen Blutzuckerselbstkontrolle kalibriert werden und sind nicht zugelassen als alleinige Methode zur Anpassung der Glykämie. Die Vorstellung der Betroffenen nach einer vollständigen Ablösung der Blutzuckerselbstkontrolle ist damit keinesfalls realisiert. Auch der bei diesen neuartigen Produkten notwendigerweise noch recht hohe Preis wirkt limitierend. gen vermag als die punktuelle Blutzuckermessung. Das Monitoring zeigt den Verlauf über 24 Stunden eines Tages, unabhängig davon, ob der Patient schläft, sich für seinen Glukosespiegel interessiert oder dies aufgrund normaler alltäglicher Lebensaufgaben gerade nicht tun kann. Auf dieser Grundlage lässt sich die Diabeteseinstellung objektivieren. Diese Erfahrungen werden überwiegend in experimentellen, selten jedoch in randomisierten, kontrollierten Studien dargestellt, so dass die Beweislage im Sinne der Evidence based Medicine noch unvollständig ist. Ein weiteres Problem ist, dass die Methode noch keine umfassende Einordnung in den klinischen Alltag erfahren hat. Die ursprüngliche Ansicht, dass das kontinuierliche Glukosemonitoring nur die logische Fortsetzung der punktuellen Blutzuckerselbstkontrolle darstellt, ist jedenfalls nicht richtig. Vielmehr stellt das Glukosemonitoring eine eigenständige, neue Methode dar, die neben der Blutzuckermessung existiert und deren Möglichkeiten erst vollständig erfasst werden müssen. Evidenz der Methode Genauigkeit der Messung Andererseits besteht die Frage nach der Evidenz der Methode in Bezug auf die glykämische Einstellung der Patienten. Unbestritten ist, dass der vollständige Überblick über die Glykämie wesentlich umfassendere Einblicke zu erbrin- Zum detaillierten Verständnis soll kurz auf die Genauigkeit und Reproduzierbarkeit des kontinuierlichen Glukosemonitorings eingegangen werden, welche sich seit der Markteinführung fortlaufend verbessert haben. Ein solcher Hemmnisse

3 R E V I E W / Ü b er s i c h t Prozess der Optimierung eines Systems ist bei allen technologischen Innovationen zu beobachten und kann als gesetzmäßig angesehen werden. Für die punktuelle Blutzuckermessung existieren beispielsweise in Deutschland die Richtlinien der Bundesärztekammer (RiliBÄK), welche Messwertabweichungen bis zu einem oberen Grenzwert von 16 % zulassen. Für das kontinuierliche Glukosemonitoring gibt es bisher keine solchen Normen. Als ein sinnvoller Parameter kann die mittlere absolute Abweichung (MAD) der Messungen angesehen werden, welche sich im Gegensatz zur Einzelmessung auf die Gesamtheit der erfassten Werte bezieht. Die in verschiedenen Studien gezeigten MAD-Werte liegen in einem Bereich zwischen 11 und 16 % und weisen einen akzeptablen Wert im Rahmen der in der Diabetesbehandlung sinnvollen Toleranzen auf (1, 2). Ein Vergleich der Genauigkeit des kontinuierlichen Glukosemonitorings mit der punktuellen Blutzuckermessung ist jedoch nur bedingt sinnvoll, weil die hier betrachteten Sensoren im Unterhautfettgewebe platziert sind und es sich damit um Messungen in unterschiedlichen Kompartimenten handelt. Folglich ist die unmittelbare Vergleichbarkeit nur im Fall der Glukosehomöostase gegeben. Beispielsweise ist bei einem Anstieg der Glukosekonzentration ein im Blut gemessener Glukosewert erst mit einer zeitlichen Verzögerung in der interstiti- ellen Flüssigkeit zu erwarten. Hier ist in die Genauigkeitsbetrachtungen die zeitliche Dynamik einzubeziehen, was sich bei der üblichen Darstellung der Messqualität im Error-Grid-Plot nicht zeigen lässt und deshalb einen dynamischen Error-Grid-Plot erfordert (3, 4). Es liegt in der Natur der Dinge, dass es dafür keinen Vergleich in Bezug auf die punktuelle Blutglukosemessung gibt. Höhere Fehlertoleranz Nutzen der kontinuierlichen Glukose messung Ein Vergleich der Genauigkeit Die fortlaufende Messung der Glukose und die Aufzeichnung der Werte im Zeitraum weniger Minuten bedeuten einen erheblichen Nutzen über die Möglichkeiten der punktuell genaueren Blutzuckermessung hinaus. Dieser Nutzen hängt unter anderem davon ab, ob nur retrospektive Daten vorliegen oder ob die Glukosewerte aktuell sichtbar sind. Im ersten Fall werden die Lücken zwischen den Blutzuckereinzelmessungen geschlossen. Im zweiten Fall wird zusätzlich erkennbar, in welcher Weise sich der Glukosewert ändert. Auch das aktuelle Glukoseprofil ist auf dem Display des Monitors dargestellt. Es ergibt sich damit für den Anwender anhand der Kurve eine Plausibilitätskontrolle. Gegebenenfalls abweichende Einzelwerte werden in der Kurve zwar sichtbar, beeinflussen jedoch das Gesamtbild nur wenig. Glukose im Blut Glukose (mg/dl) Glukosekonzentration 2 Glukose im Interstitium monitorings mit der Blutzuckermessung ist nur bedingt sinnvoll. zuckermessung. Diese Standards sind noch zu entwickeln und müssen sich stärker auf den sichtbaren Glukosetrend beziehen. Im Prinzip ist der Vergleich von Blutzuckermessung und kontinuierlichem Glukosemonitoring wie ein Vergleich zwischen einer Photographie und einem Film. Auch von einem Photo mit brillantester Bildqualität lässt sich nicht ableiten, was vor und nach der Aufnahme passierte. Im Gegensatz dazu wird in einem Film eine Handlung dargestellt. Die darin enthaltenen Einzelbilder treten dabei in den Hintergrund. In diesem Sinn ersetzt das kontinuierliche Glukosemonitoring die Blutzuckerselbst- 25 Min. time lag 15 Minimum Blutglukose des kontinuierlichen Glukose- interstitielle Glukose (Sensor) Blutglukose (Labor) Nahrungsaufnahme time lag Auf jeden Fall toleriert das kontinuierliche Glukosemonitoring aufgrund der zusätzlichen Informationen über die Glukosedynamik höhere Grenzen für Glukosemessfehler, als dies die punktuelle Blutzuckerselbstkontrolle tut (6). In Bezug auf die Genauigkeit ist also für das Glukosemonitoring eine andere Beurteilung notwendig als für die Blut- Minimum interstitielle Glukose Zeit (min) Zeit (min) Blutglukose interstitielle Glukose Abb. 2: Beispiele für die Unterschiede zwischen Blutglukose und interstitieller Glukose. Links: Glukoseanstieg nach einer Mahlzeit (schematisch), rechts: Glukoseabfall bei sportlicher Aktivität mit durchschnittlicher Glukoseauslenkung bei 22 Kindern mit Typ-1-Diabetes (Alter 8 bis 17 Jahre) nach viermal jeweils 15 Min. Walken (Herzrate < 14 / min) (5).

4 Ü b er s i c h t / R E V I E W kontrolle genauso wenig wie der Film die Photographie. Glukosemonitoring ist eine neue Methode mit neuen Möglichkeiten, die neben der punktuellen Blutzuckermessung ihre Berechtigung hat. Die Blutzuckerwerte sind nach wie vor zur Anpassung des Insulins zu einer Mahlzeit und auch zur Kalibrierung des Glukosesensors notwendig. Das Glukosemonitoring zeigt dagegen den Glukoseverlauf in den Das Glukosemonitoring zeigt den Glukoseverlauf zwischen den Blutzuckermessungen, wo sonst keine Kontrolle erfolgt. Zeiten zwischen den Blutzuckermessungen, in denen sonst keine Kontrolle erfolgt. Verschiedene Ansätze für das kontinuierliche Glukose monitoring Der erste marktfähige Glukosesensor CGMS zeigte alle fünf Minuten nur den Sensorstrom, nicht jedoch die Glukosekonzentration an. Das Glukoseprofil über einen Zeitraum von 72 Stunden konnte erst nach dem Herunterladen der Messdaten und deren Analyse unter Verwendung der mit herkömmlicher Blutzuckermessung gewonnen Kali brierungswerte begutachtet werden. Die aufgezeichneten retrospektiven Glukosekurven repräsentierten aber einen diagnostischen Fortschritt, vergleichbar etwa mit dem 24-Stunden-Blutdruckmonitoring oder dem Langzeit-EKG. Allerdings war damit noch kein Gerät für den Alltagsgebrauch der Patienten verfügbar, da dieser nicht auf den Glukoseverlauf reagieren konnte. Mehrere Ursachen waren für dieses verblindete Monitoring verantwortlich: Das Glukosesignal driftete im Zeitverlauf, was eine viermalige tägliche Kalibrierung notwendig machte, die Glukose wird nicht im Blut, sondern in der interstitiellen Flüssigkeit gemessen, was zwangsläufig zu Differenzen führt, wenn die Glukosekonzentration ansteigt oder abfällt, im Vergleich zur punktuellen Blutzuckermessung existierte und existiert für das Glukosemonitoring kein Standard in Bezug auf die Beurteilung der Messgenauigkeit, es fehlten Erfahrungswerte im Umgang mit diesen Daten. Diese Aspekte führten dazu, dass eine Zulassung bei der FDA bezüglich der unmittelbaren therapeutischen Nutzung der Glukosedaten für die Dosierung von Insulin weder vorgesehen war noch erfolgte. Im Prinzip erweist sich das verblindete Glukosemonitoring aber als ein eigenständiges Verfahren zur Beurteilung der Glykämie, weil diese nicht unmittelbar durch den Patienten beeinflusst werden kann. Es stellt ein diagnostisches Hilfsmittel zum ausschließlich ärztlichen Gebrauch dar, welches mehrfach verbessert wurde und in dieser Form auch weiterhin mit dem System CGMS Gold aktuell ist. Der ab 24 in den Markt (in Deutschland ab 26) eingeführte Glukosesensor Guardian von Medtronic basierte auf der gleichen Sensortechnologie wie das CGMS. Im Gegensatz dazu erfolgte die Auswertung der Messwerte zeitnah, so dass diese im Abstand von fünf Minuten als aktuelle Glukosewerte auf dem Display dargestellt werden. Seitdem steht also ein offenes Monitoringsystem zur Verfügung, welches der Patient im alltäglichen Gebrauch verwenden kann. Auch hier hat es weitere technologische Verbesserungen gegeben, die zu dem derzeit verfügbaren System Guardian REAL-Time geführt haben. Einsatz der beiden Ansätze für das kontinuierliche Glukosemonitoring Eine wichtige und noch immer kontrovers diskutierte Frage ist, wie sich die zwei von der Sensortechnologie zwar vergleichbaren, aber trotzdem recht unterschiedlichen Methoden des Glukosemonitorings auf die glykämische Einstellung der Diabetiker auswirken. Das beinhaltet weniger den Umgang mit den Geräten als vielmehr den Umgang mit den Glukosedaten sowohl seitens des medizinischen Personals als auch der Patienten. Verblindetes Glukosemonitoring system Der Nutzen des verblindeten Glukosemonitorings, also die Methode in der alleinigen Hand des Arztes, konnte in vielen Untersuchungen gezeigt werden. Es ist naheliegend, dass die Optimierung einer Therapie aus der vollständigen Kenntnis des glykämischen Verlaufs besser gelingen kann als aus der Kenntnis von punktuell gemessenen Blutzuckerwerten und des HbA1c-Wertes. Schließlich können diese Daten auch in der Schulung der Patienten eingesetzt und zur Korrektur von Verhaltensfehlern genutzt werden. Wenige Beispiele seien dazu aufgeführt. Bessere Glykämie So kann die detaillierte Beurteilung von Glukoseverläufen eine erhebliche Verbesserung der Glykämie zur Folge haben. Beispielsweise zeigte eine Untersuchung mit 62 Diabetikern (94 % mit Typ-1-Diabetes, Alter 44 ± 11 Jahre, Diabetesdauer 21 ± 12 Jahre) eine signifikante Verbesserung des AusgangsHbA1c-Wertes von 9,9 ± 1,1 % nach Anwendung des CGMS über fünf Wochen auf 8,8 ± 1, % (p =,6) bzw. nach 1 Wochen auf 8,6 ± 1,1 % (p =,19) (7). Diese Ergebnisse wurden auch in kontrollierten klinischen Studien bestätigt. So trugen in einer 3-monatigen Studie mit 62 Diabetikern (75 mit Typ-1-Diabetes, 3 mit Typ-2-Diabetes) 4 Patienten das CGMS über drei Tage und passten aufgrund der gewonnenen Einblicke die Therapie an. Die Kontrollgruppe (n = 35) intensivierte die Blutzuckerselbstkontrolle auf mehr als acht Messungen pro Tag und nahm ebenfalls die Therapieanpassung vor. Die sich in der Kontrollgruppe ergebende HbA1cAbsenkung betrug 1 % (von 8,1 ± 1,8 % auf 7,1 ±,6 %; p <,1). Die CGMSGruppe verbesserte sich dagegen um 2,2 % (von 9,4 ± 2, % auf 7,2 ± 1,4 %; p <,1) (9). Allerdings schwächen die unterschiedlichen HbA1c-Ausgangswerte die Evidenz der Aussage ab. Eine bessere Adjustierung der Patientengruppen lag in einer 6-monatigen kontrollierten Cross-over-Studie mit 27 Kindern mit Typ-1-Diabetes (Alter 12,5 ± 3,3 Jahre, Bereich 5 bis 19 Jahre) vor. Die Patienten trugen in beiden

5 R E V I E W / Ü b er s i c h t Guardian REAL-Time System: CGMS Gold Monitoringsystem Alltagssystem Einsatzfeld: Ursachenforschung und Therapiebeurteilung Einsatzfeld: Ursachenbeeinflussung für den ärztlichen Gebrauch und den Patientengebrauch im Alltag Anzeige aktueller Glukosewerte kontinuierlicher Einsatz möglich therapeutisches Hilfsmittel für den ärztlichen Gebrauch nur retrospektive Glukosedaten ereignisbezogener Einsatz diagnostisches Hilfsmittel Abb. 3: Vergleich der beiden Verfahren für das Glukosemonitoring mit dem die Glukosedaten nicht unmittelbar anzeigenden System CGMS Gold und dem aktuelle Glukosewerte anzeigenden Guardian REAL-Time. Obwohl diese seitens der Sensortechnologie vergleichbar sind, handelt es sich um zwei grundsätzlich verschiedene Methoden. Bei den noch nicht verfügbaren Systemen von DexCom und Abbott kann das verblindete oder offene Glukosemonitoring wahlweise mit dem gleichen Gerät realisiert werden. Rate Hypoglykämien / Patient / Woche Studienarmen alle zwei Wochen das CGMS über jeweils drei Tage. In der einen Gruppe erfolgte die Anpassung der Therapie aufgrund der Glukoseprofile, in der anderen Gruppe waren dafür die mit punktueller Blutzuckermessung erzielten 7-Punkte-Tagesprofile die Grundlage (1). Unter Verwendung der CGMS-Daten verringerte sich der HbA1c-Wert signifikant von 7,7 % auf 7,31 %, während dies unter Verwendung der Blutzuckerdaten nur margi- Mit kontinuierlichem Glukosemo- nal der Fall war (Senkung von 7,75 % auf 7,65 %). nitoring waren mehr als doppelt Erfassung von Hypoglykämien Neben der Verbesserung der Glykämie aus dem Blickwinkel der HbA1c-Senkung liegt eine Stärke der Methode in der Erfassung von Hypoglykämien. Mit der Blutzuckerselbstkontrolle werden diese meist nur nachgewiesen, wenn auch entsprechende Symptome für den Patienten spürbar sind. Hat der Patient jedoch eine Hypoglykämien nachweisbar. 8 6 so viele nichtsymptomatische glykämiewahrnehmung: 37 % der Patienten reagierten sehr empfindlich, 45 % normal, und 18 % hatten eine gestörte Wahrnehmung. Es zeigte sich, dass mit kontinuierlichem Glukosemonitoring eine mehr als doppelt so hohe Anzahl an nichtsymptomatischen Hypoglykämien (Werte < 3,5 mmol/l bzw. 63 mg/ dl) nachweisbar war. Weiterhin fiel ein hoher Anteil an symptomatischen Hypoglykämien auf, die nicht dokumentiert worden waren. 5,5 4 2,6 2 gestörte Hypoglykämiewahrnehmung, so beruht dieser Nachweis auf einer Zufallsmessung. Häufig kommt es deshalb zu schweren Hypoglykämien mit notwendiger Fremdhilfe. Deutlich mehr als die Hälfte solcher schwerwiegender Ereignisse entsteht durch solche Patienten. Nach einer Abschätzung ist bei etwa 5 % der Typ-1-Diabetiker von dieser Problematik auszugehen (11). Als ein Beispiel aus zahlreichen Untersuchungen sei die unterschiedliche Rate an Hypoglykämien aufgeführt, die durch Blutzuckerselbstkontrolle und kontinuierliches Glukosemonitoring nachgewiesen wurden. In die Untersuchung eingeschlossen waren 119 diabetische Patienten (Alter: 46 ± 12 Jahre, Diabetesdauer: 21 ± 12 Jahre, HbA1c: 8,5 ± 1, %) (12). Die Studienteilnehmer hatten einen unterschiedlichen Grad der Hypo- 1,4 1,3 1,3,3,7,7 schwer symptomatisch (dokumentiert) nicht symptomatisch (< 3,5 mmol/l) Blutzuckerselbstkontrolle symptomatisch (nicht dokumentiert) CGMS Abb. 4: Häufigkeit und Art an Hypoglykämien innerhalb eines Beobachtungszeitraums von einer Woche von 119 Diabetikern, ermittelt mit CGMS und Blutzuckerselbstkontrolle (12). Hyperglykämische Auslenkungen In gleichem Maße betrifft das auch die hyperglykämischen Auslenkungen, meist in der postprandialen Phase. Diese werden mit Hilfe der herkömmlichen Blutzuckerselbstkontrolle in der Regel gar nicht bestimmt, obwohl der Zusammenhang von pathologisch zu hohen Werten und makrovaskulären Komplikationen zumindest für Typ-2-Diabetiker nachgewiesen ist (16 18). Eine detaillierte Betrachtung der glykämischen Fluktuationen bei 24 Patienten mit Diabetes (16 mit Typ-1-Diabetes, 8 mit Typ-2-Diabetes) durch kontinuier

6 Ü b er s i c h t / R E V I E W Indikationen für verblindetes Glukose monitoring Aus der breiten Palette verschiedener Anwendungen des ( verblindeten ) kontinuierlichen Glukosemonitorings lassen sich verschiedene Indikationen ableiten (7 15). Sie dienen immer der Ursachenforschung und Therapiebeurteilung. So ist dessen Einsatz sinnvoll bei unklaren Glukoseverläufen, zur Beurteilung bestehender Therapien (ohne Beeinflussung durch die Patienten): - häufige, schwere, nächtliche, insbesondere unbemerkte Hypoglykämien, - schlechte glykämische Einstellung (hohe HbA1c-Werte, starke Glukoseschwankungen, Hypoglykämien), - Nachweis postprandialer Hyperglykämien, - Nachweis eines Dawn- bzw. DuskPhänomens, - unklarer Zusammenhang von Glukosewerten und HbA1c, Mit offenem Glukosemonitoring kann der Patient rechtzeitig auf sich entwickelnde Hypoglykämien reagieren. zur Evaluierung von Sondersituationen wie körperliche Aktivität, fiebrige Erkrankungen, Menstruation, kurzzeitige Gabe von Medikamenten, die nicht stoffwechselneutral sind, etc., zur Feineinstellung einer bestehenden Therapie, zum Zweck einer nachfolgenden Therapieoptimierung, 1. * p =,5 ** p <,1 Mittleres HbA1c (%) ± SE liches Glukosemonitoring über einen Zeitraum von drei Tagen ergab, dass bei 23 (96 %) von ihnen eine Hyperglykämie auftrat, die nicht mit Blutzuckerselbstkontrolle nachgewiesen wurde (15). Das zeigt, dass das kontinuierliche Glukosemonitoring die Lücken im glykämischen Verlauf schließt, die bei der punktuellen Blutzuckermessung zwangsläufig gegeben sind. Speziell betrifft das die Nachtstunden und Zeiten, in denen eine solche Messung nicht erfolgen kann. 9,5 * 9, ** ** 8,5 Differenz der Reduktion Gruppe 1 vs. Kontrolle:,4 % p =,8,6 % p =,3 Monat 1 Monat 2 8, Basis Gruppe 1: kontinuierlich Gruppe 2: zweiwöchentlich Gruppe 3: Kontrolle Abb. 5: Verbesserung des HbA1c-Wertes durch Nutzung aktueller Glukosewerte beim Glukosemonitoring (2). nach Diagnose eines Typ-2-Diabetes zur Verifizierung des Ergebnisses, zur Visualisierung des Glukoseverlaufs für Arzt und Patient, zur Verwendung in der Patientenschulung, zur glykämischen Qualitätskontrolle (als möglicher zukünftiger Standard). Offenes Glukosemonitoringsystem Ein weiterer Nutzen ergibt sich für die Patienten bei Verwendung des offenen Glukosemonitorings, wenn also die aktuellen Glukosewerte und das Glukoseprofil auf dem Monitor dargestellt sind. Der Patient kann unmittelbar sehen, ob beispielsweise die Gefahr einer Hypoglykämie besteht, zu hohe glykämische Spitzen, insbesondere nach Mahlzeiten auftreten, die Anpassung des Insulins zur Mahlzeit richtig erfolgt ist, auf erhöhte körperliche Aktivität mit der Aufnahme zusätzlicher Kohlenhydrate reagiert werden muss. Zusätzlich wird durch Pfeile auf dem Monitor angezeigt, ob und wie sich die Glukosekonzentration verändert. Gekoppelt sind diese Angaben mit wahlweise zuschaltbaren Alarmen, so dass der Anwender darauf auch aufmerksam gemacht werden kann, wenn er zum Beispiel schläft. Der wichtigste Punkt ist jedoch, dass der Patient dadurch rechtzeitig reagieren kann zum Beispiel auf eine sich entwickelnde Hypoglykämie mit der Aufnahme von Kohlenhydraten. Das im Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) nachgewiesene Problem, dass sich mit niedrigeren HbA1c-Werten das Risiko für Hypoglykämien erhöht, kann damit erstmals gelöst werden (19). Auch wenn bisher nur wenige Daten vorliegen, kann davon ausgegangen werden, dass der Patient von der neuen Möglichkeit im Umgang mit dem Diabetes profitiert, sei es in Bezug auf die Verbesserung des HbA1c-Wertes und/ oder in Bezug auf die Abnahme oder gar gänzliche Vermeidung von Hypoglykämien. Reduktion des HbA1c-Wertes Ein Beispiel stellt die GuardControllStudie dar, eine randomisierte, kon trollierte multizentrische Studie über drei Monate. An der Studie nahmen insgesamt 162 Patienten mit Typ-1-Diabetes teil, die trotz vorheriger intensiver Bemühungen eine unzureichende glykämische Kontrolle aufwiesen (mittleres Ausgangs-HbA1c: 9,6 %) (2). 81 Teilnehmer waren Kinder und Jugendliche (mittleres Alter 14,4 Jahre, Bereich 8, bis 18,9 Jahre) und 81 waren Erwachsene (mittleres Alter 39,1 Jahre, Bereich 19, bis 59,5 Jahre). Eine Gruppe wendete den Glukosesensor Guardian RT kontinuierlich über drei Monate an, die

7 R E V I E W / Ü b er s i c h t zweite Gruppe nutzte das System alle 14 Tage über jeweils drei Tage, und die Kontrollgruppe nahm die Therapieanpassung weiterhin mit der herkömmlichen Blutzuckerselbstkontrolle vor. Die therapeutische Unterstützung aufgrund aktueller Glukosewerte führte im Vergleich zur herkömmlichen Blutzuckerselbstkontrolle zu einer signifikanten Reduktion des HbA1c-Wertes. 5 % der Patienten mit kontinuierlicher Anwendung des Glukosemonitoringsystems erreichten am Ende der Studie eine Reduktion des HbA1c-Wertes um mehr als 1 %, verglichen mit 37 % bei 14-täglicher Anwendung und 15 % unter Blutzuckerselbstkontrolle. 26 % erreichten sogar eine Reduktion des HbA1c-Wertes um mehr als 2 %, gegenüber 9 % bei zweiwöchentlicher Anwendung und 4 % unter Blutzuckerselbstkontrolle. Die meisten Patienten nutzten dabei die Glukosedaten auch erfolgreich zur Anpassung der Insulindosierung, der Ernährung und/oder im Lebensalltag; in Monat 1 waren das 82 % der Patienten in Monat 3 95 % der Patienten obwohl der Sensor für diese Option entsprechend den Bestimmungen der FDA nicht zugelassen ist. Indikationen für offenes Glukose monitoring Im Gegensatz zum verblindeten Glukosemonitoring sind beim Glukosemo- nitoring mit Anzeige der Glukosewerte zwei Einsatzweisen der Methode zu unterscheiden: der zeitweise Einsatz und der dauerhafte Einsatz. Beim dauerhaften Einsatz besteht das Ziel in der Ursachenbeeinflussung. Ein zeitweiser Einsatz ist denkbar zur Therapieoptimierung, in der Schwangerschaft, in der eine wöchentliche Anpassung der Insulintherapie notwendig sein kann, für Schulungszwecke. Ein dauerhafter Einsatz ist vorstellbar zur Therapieunterstützung (SuT: sensorunterstützte Therapie, SuP: sensorunterstützte Pumpentherapie), bei häufigen, schweren und unbemerkten Hypoglykämien, zum Beispiel nachts, bei hohen HbA1c-Werten trotz intensiver Bemühungen seitens des Patienten, bei Kindern mit schwer zu führendem Stoffwechsel, bei Kindern zur Entlastung der Eltern, bei Brittle-Diabetes infolge organischer Ursachen, bei diabetischer Neuropathie, besonders mit starker Einschränkung der Lebensqualität, z. B. bei Vorliegen einer schmerzhaften Neuropathie oder einer Gastroparese, zur Erhaltung und Sicherung der Arbeitskraft (z. B. Privatzahler). Auswertung der Daten Unabhängig von der Anwendung des Glukosemonitorings soll die Frage nach der Auswertung der Daten betrachtet werden. Die Bewertung retrospektiver Daten bedeutet, dass eine erhebliche Datenmenge vorliegt. Das erfordert von den Therapeuten eine gewisse Übung, was aber auch bei der Bewertung von Blutzuckertagesprofilen der Fall ist. Ent- Die Bewertung retrospektiver Daten mit einer erhebliche Datenmenge erfordert von den Therapeuten Übung. sprechende Untersuchungen zeigten, dass die schnelle und präzise Beurteilung der Glykämie aus Patiententagebüchern stark mit der Erfahrung des Arztes korreliert (21). Obwohl diesbezüglich für das kontinuierliche Glukosemonitoring keine Erfahrungen vorliegen, ist davon auszugehen, dass es sich damit entsprechend verhält. Schrittweise Beurteilung Als ganz wesentlicher Punkt ist zu beachten, dass der Blickwinkel von Arzt Glukose (mg/dl) Uhr 6 Uhr 1. Betrachtung der Nachtphase 3 Uhr 6 Uhr 9 Uhr 2. Betrachtung der präprandialen Perioden 3 Uhr 6 Uhr 9 Uhr 3. Betrachtung der postprandialen Perioden Abb. 6: Vorgehensweise bei der Beurteilung von Glukoseprofilen und sich daraus ergebenden therapeutischen Änderungen in drei Schritten: In jeder Phase erfolgen erst Suche und Korrektur von Hypoglykämien, anschließend von Hyperglykämien. Jeder Schritt muss abgeschlossen sein, bevor der Übergang zum nächsten erfolgt.

8 Ü b er s i c h t / R E V I E W Wie bei Blutzuckertagesprofilen muss der Patient die therapeu- werden darf. Von der Herangehensweise besteht kein prinzipieller Unterschied zu Blutzuckertagesprofilen: Der Patient muss die therapeutischen Konsequenzen mit seinem Therapeuten abstimmen. Schulungsbedarf für die Patienten bei Anwendung des verblindeten Monitoringsystems besteht in der praktischen Handhabung des Systems, 22,2 interstitielle Glukose (mmol/l) und Patient auf die Glukosedaten vollkommen unterschiedlich ist. Bei Anwendung eines verblindeten Monitoringsystems erhält der Therapeut die Daten retrospektiv in Form von Glukoseprofilen, Modelltag und statistischen Größen wie mittlere Glukosewerte, Standardabweichung der mittleren Glukosewerte, Flächen unter der Kurve im hypound hyperglykämischen Bereich und Glukose amplituden. Das gleiche trifft zu, wenn der Patient die Daten seines unverblindeten Glukosemonitorings herunterlädt und sie dem Arzt zur Analyse vorlegt. Die Beurteilung der Profile und die sich daraus ergebenden therapeutischen Änderungen lassen sich auf einfache Weise in drei Schritten vornehmen ( 1-23-Methode ). Unabhängig voneinan- in Bezug auf die Kalibrierung des Glukosesensors. Bei Letzterem geht es besonders um den richtigen Zeitpunkt der Kalibrierungen. Diese dürfen nur erfolgen, wenn sich die Glukosewerte nicht wesentlich ändern, weil ansonsten die bestehenden Unterschiede zwischen Blutglukose und interstitieller Glukose zu einer falschen Kalibrierung führen würden ,7 11,1 5,6 3: 6: 9: 12: 15: 18: 21: 24: 6: 9: 12: 15: 18: 21: 24: 6: 9: 12: 15: 18: 21: 24: tischen Konsequenzen mit seinem Therapeuten abstimmen. interstitielle Glukose (mmol/l) 22,2 der werden als erstes die Nachtphase, als zweites die präprandiale Phase und als letztes die postprandiale Phase betrachtet. Dabei ist in der jeweiligen Phase zunächst auf eventuell aufgetretene Hypoglykämien zu schauen. Erst nach diesbezüglicher Optimierung der Therapie erfolgt die Überprüfung hyperglykämischer Werte und gegebenenfalls die notwendige Therapieanpassung. Zu dem jeweils nächsten Schritt wird erst übergegangen, wenn alle notwendigen Anpassungen erfolgreich durchgeführt wurden. 16,7 11,1 5,6 3: Diese Form der Bewertung von gemessenen Glukoseprofilen liegt in den Händen der Therapeuten. Insofern besteht in dieser Richtung kein Schulungsbedarf für die Patienten. Da diese die Daten aber auch bei einem Monitoringsystem mit aktuellen Glukosewerten herunterladen können, müssen sie darauf hingewiesen werden, dass die Änderung der Therapie nur in Zusammenarbeit mit dem behandelnden Arzt durchgeführt 1 interstitielle Glukose (mmol/l) 22,2 Information des Patienten ,7 11,1 5,6 3: Abb. 7 a c: Glukoseprofile, erzielt mit dem Guardian RT. Der Erfolg des selbständigen Anpassungsprozesses der Glykämie durch den Patienten wird deutlich.

9 und die Hypoglykämie damit ganz verhindert werden kann. Schulung Eine völlig neue Herangehensweise ergibt sich im Zusammenhang mit der Verfügbarkeit aktueller Glukosedaten. Das erfordert eine entsprechende Schulung mit folgenden Inhalten: praktische Handhabung des Systems, Unterschiede zwischen Blutzuckerwerten und interstitiellen Glukosewerten unter Beachtung der auftretenden Unterschiede bei Glukoseanstiegen und -abfällen, Kalibrierung des Glukosesensors nur im Zustand der Glukosehomöostase, Bedeutung der Methode in Bezug auf die Darstellung von Glukosetrends und weniger auf die absoluten Glukosewerte, Bedeutung und Größe der Glukoseänderungsgeschwindigkeit, deren Anzeige und Alarme sowie sich daraus ergebende Verhaltensweisen, Vorgehensweise bei Glukoseanstiegen und -abfällen: - Beachtung der Wirkkinetik des Insulins, insbesondere des nach einer Injektion/Bolusabgabe noch wirksamen Insulins, - Beachtung, dass keine Insulinkorrektur im postprandialen Glukoseanstieg erfolgt, - Vermeidung von Überkorrekturen mit Insulin und sich daraus ergebenden Hypoglykämien, Vorgehensweise bei starken Glukoseabfällen und bei hypoglykämischen Werten. Aus der Sicht der Glukoseregulation muss der Patient nur umsetzen, was im Rahmen der üblichen Diabetesschulung vermittelt wird. Das betrifft besonders die Vorgehensweise bei Glukoseanstiegen. Das Problem von Überkorrekturen mit Insulin ist auch bei Diabetespatienten, die häufig den Blutzucker messen, nicht selten und muss deutlich gemacht werden. In Bezug auf Hypoglykämien ist das System dagegen ein wichtiger Helfer zu deren Vermeidung. Bei abfallenden Glukosewerten ist die sich daraus ergebende Handlungsebene klar gegeben mit der Aufnahme von Kohlenhydraten, um die Hypoglykämie zu beheben nur dass bei Verwendung des Glukosemonitors die Reaktion schon vorher erfolgen Geschlossener Kreislauf aus Aktion und Reaktion Das kontinuierliche Glukosemonitoring stellt damit in der Alltagsanwendung eine unkomplizierte und einfach zu vermittelnde Methode dar. Da der Patient auf dem Monitor die Auswirkungen seiner Bemühungen verfolgen kann, ergibt sich ein geschlossener Kreislauf von Aktion und Reaktion, wie er vorher nicht erlebt werden konnte. In der Folge setzt damit ein Selbstlernprozess ein, der durch gelegentliche Fehler nicht behindert, sondern eher noch gefördert wird. Ein Beispiel für einen solchen selbständigen Anpassungsprozess zeigen die in Abbildung 7 dargestellten Glukoseprofile eines Patienten mit dem Guardian RT. Am ersten vollständigen Tag sind große Auslenkungen im Glukoseprofil zu sehen. Der Patient versuchte durch mehrfache Blutzuckermessungen, ein Gefühl für die Funktionsfähigkeit des Glukosesensors zu erhalten. Am zweiten Tag sind durch die therapeutische Anpassung bereits geringere Glukosefluktuationen zu verzeichnen. Eine Woche später zeigte sich ein nahezu normnahes Glukoseprofil, wobei die sich abzeichnenden Hypoglykämien immer rechtzeitig ausgeglichen wurden. Dieses Beispiel zeigt, dass die zeitnahe Beeinflussung der Glykämie die Therapie erheblich verbessern kann. Das ist eine völlig neue therapeutische Option im Sinne einer sensorunterstützten Therapie. Schlussfolgerung Die Auswertung retrospektiver Daten zur Einstellung oder Optimierung einer Therapie erfordert einen gewissen Lernprozess und eine entsprechende Erfahrung seitens des medizinischen Personals. Ein günstiges Hilfsmittel ist dabei die Methode der schrittweisen Betrachtung des Modelltages. Generell liegt hier die Kompetenz im Bereich der Ärzte. An die Patienten sind über den Rahmen der Handhabung des Gerätes hinaus keine grundsätzlichen Anforderungen zu stel- R E V I E W / Ü b er s i c h t len, da die Analyse der retrospektiven Daten und deren therapeutische Umsetzung nicht in deren Händen liegt. Im Gegensatz dazu unterliegt das Glukosemonitoring mit Anzeige aktueller Werte nach einer entsprechenden Schulung dem Selbstlernprozess des Patienten und kann möglicherweise ohne erheblichen zusätzlichen Aufwand gut in die bestehende Therapie integriert werden. Durch kontinuierliches Glukosemonitoring setzt ein Selbstlernprozess ein, der durch gelegentliche Fehler noch gefördert wird. Damit lässt sich die ummittelbare Beeinflussung der Glykämie im Rahmen einer vorgegebenen therapeutischen Option realisieren. Grundsätzlich unterstützt diese Diagnostik die Feinabstimmung des täglichen Diabetesmanagements, dient der Prävention von Hypoglykämien, verbessert die Lebensqualität und ist ein Instrument zur Verhaltensmodifikation. Eine Voraussetzung ist dabei die sorgfältige Auswahl geeigneter Patienten. Literatur 1. Hoss U, Shah Y, Shin J, Holker J, Mastrototaro J: Improved Sensor Performance of the Medtronic MiniMed Subcutaneous Glucose Sensor. 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10 Ü b er s i c h t / R E V I E W 8. Salardi S, Zucchini S, Santoni R, Ragni L, Gualandi S, Cicognani A, Cacciari E: The G lucose Area Under the Profiles Obtained with Continuous Glucose Monitoring System Relationships With HbA1c in Pediatric Type 1 Diabetic Patients. Diabetes Care 22; 25: Chico A, Vidal-Ríos P, Subirà M, Novials A: The Continuous Glucose Monitoring System Is Useful for Detecting Unrecognized Hypoglycemias in Patients With Type 1 and Type 2 Diabetes but Is Not Better Than Frequent Capillary Glucose Measurements for Improving Metabolic Control. Diabetes Care 23; 26: Ludvigsson J, Hanas R: Continuous s ubcutaneous glucose monitoring improved metabolic control in pediatric patients with type 1 diabetes: a controlled crossover study. Pediatrics 23; 111: Pedersen-Bjergaard U, Pramming S, Heller SR, Wallace TM, Rasmussen AK, Jørgensen HV, Matthews DR, Hougaard P, Thorsteinsson B: Severe hypoglycaemia in 176 adult patients with type 1 diabetes: influence of risk markers and selection. Diabetes Metab Res Rev 24; 2: Pedersen-Bjergaard U, Hoi-Hanse T, T horsteinsson B: Frequency of hypoglycaemia according to the new ADA classification in p atients with type 1 diabetes assessed by s elfmonitored and continuously monitored glucose. Diabetic Medicine 26; 23 (Suppl 4): Sibenaler A, Boullu-Sanchis S, Jeandidier N, Pinget M, Meyer L: Detection of Hypoglycemia with the Continuous Glucose Monitoring System. Diabetes 23; 52 (Suppl 1): A Mastrototaro JJ, Bode B, Harmel P, Lane W, Levetan C, Mestman J, Tanenberg R, Tobian J, Gross TM: Therapy adjustments based on CGMS data lower HbA1c with less hypoglycemia than blood glucose meter data alone. Diabetologia 23; 46 (Suppl 2): A Lee SW, Freitas M, Petrofsky JD, Chao E, Gomez L, Im R, Magbual R: Glucose Excursions Detected by the Continuous Glucose Monitoring System and Missed by Routine Self-Monitoring Blood Glucose Measurements in Patients with Type 1 and Type 2 Diabetes Requiring Insulin. Diabetes 24; 53 (Suppl 2): A Stratton IM, Adler. Neil HAW, Matthews DR, Manley SE, Cull CA, Hadden D, Turner RC, Holman RR: Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ 2; 321: Lamarche B, Tchernof A, Mauriege P, Cantin B, Dagenais GR, Lupien PJ, Despres JP: Fasting Insulin and Apolipoprotein B levels and LowDensity Lipoprotein particle size as risk factors for ischemic heart disease. JAMA 1998; 279: Hanefeld M, Koehler C, Fuecker K, Schaper F, Temelkova-Kurktschiev T: Post-challenge hyperglycaemia relates more strongly than fasting hyperglycaemia with carotid intima-media t hickness: the RIAD Study. Diabetes Medicine 2; 17: The DCCT Research Group: Hypoglycemia in the Diabetes Control and Complication Trial. Diabetes 1997; 46: Deiss D, Bolinder J, Riveline JP, Battelino T, Bosi E, Tubiana-Rufi N, Kerr D, Phillip M: Improved Glycemic Control in Poorly Controlled Patients with Type 1 Diabetes Using Real-Time Continuous Glucose Monitoring. Diabetes Care 26; 29: Poletaew D, Renner R: Vergleich zwis chen t ab el l a r i s cher u nd g raph i s cher B lutzuckerdokumentation. Diabetes und Stoffwechsel 1998; 7: Conflict of interest Dr. Andreas Thomas: Der Autor ist Scientific Manager der Firma Medtronic GmbH. Dr. Martin Schönauer: Der Autor ist niedergelassener Diabetologe ohne direktes kommerzielles Interesse in Bezug auf kontinuierliches Glukosemonitoring. Dr. Ralf Kolassa: Der Autor ist niedergelassener Diabetologe ohne direktes kommerzielles Interesse in Bezug auf kontinuierliches Glukosemonitoring. Dr. Ortrun Hamann: Die Autorin ist selbstständige Medizinwissenschaftlerin ohne direktes kommerzielles Interesse in Bezug auf kontinuierliches Glukosemonitoring. Korrespondenzadresse: Dr. Andreas Thomas Karl-Liebknecht-Straße Pirna andreas.thomas@medtronic.com, dr.andreas_thomas@t-online.de Manuskript eingegangen: 12. Juli 27 Manuskript angenommen: 1. September 27