Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. H. Seggewiß Dienstort: Leopoldina Krankenhaus Schweinfurt Medizinische Klinik I

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1 Ruhr-Universität Bochum Prof. Dr. med. H. Seggewiß Dienstort: Leopoldina Krankenhaus Schweinfurt Medizinische Klinik I Klinische Charakteristik von Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie: Eine vergleichende Analyse an drei Referenzzentren Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät der Ruhr-Universität Bochum vorgelegt von Anna Neugebauer aus Schweinfurt 2011

2 Dekan: Prof. Dr. med. Klaus Überla Referent: Prof. Dr. med. H. Seggewiß Koreferent: Prof. Dr. med. D. Horstkotte Tag der mündlichen Prüfung:

3 Inhaltsverzeichnis 1 Einleitung 8 2 Ziel der Studie 9 3 Hypertrophe Kardiomyopathie Stand der Wissenschaft Nomenklatur Ätiologie und Genetik Pathologie und Pathophysiologie Symptome und klinischer Verlauf Diagnostik Therapie Methodik Studienpopulation Datenerhebung Definition der Parameter Echokardiographie Langzeit-EKG Spiroergometrie Statistik Ergebnisse Gesamtpopulation Klinische Basisdaten, Alters- und Geschlechtsverteilung Familienanamnese Herzinsuffizienz Device-Versorgung und zuvor durchgeführte Interventionen Echokardiographie Anteil obstruktiver Patienten Langzeit-EKG Spiroergometrie Medikamentöse Therapie bei Erstvorstellung Patienten mit Hypertropher nicht-obstruktiver Kardiomyopathie Klinische Basisdaten, Alters- und Geschlechtsverteilung Familienanamnese Herzinsuffizienz Device-Versorgung

4 5.2.5 Echokardiographie Langzeit-EKG Spiroergometrie Medikamentöse Therapie bei Erstvorstellung Patienten mit Obstruktiver Hypertropher Kardiomyopathie Klinische Basisdaten, Alters- und Geschlechtsverteilung Familienanamese Herzinsuffizienz Device-Versorgung und zuvor durchgeführte Interventionen Echokardiographie Langzeit-EKG Spiroergometrie Medikamentöse Therapie bei Erstvorstellung Diskussion Prognostischer Therapieansatz Risikostratifzierung plötzlicher Herztod LVOT-Gradient Einfluss von Vorhofflimmern auf den Verlauf der HCM Symptomatischer Therapieansatz Subjektive Symptome Objektive Symptome Perspektive Limitationen der Studie Zusammenfassung 61 8 Literaturverzeichnis 63 9 Danksagung Lebenslauf 68 4

5 Abkürzungsverzeichnis BD-Reaktion Blutdruckreaktion Ca-Antagonist Calcium-Antagonist HCM Hypertrophe Kardiomyopathie HNCM Hypertrophe nicht-obstruktive Kardiomyopathie HOCM Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie ICD Implantable Cardioverter Defibrillator ICR Intercostalraum KG Körpergewicht L London LAD Linker Atrialer Durchmesser LV Linksventrikulär LVEDD Linksventrikulärer Enddiastolischer Durchmesser LVESD Linksventrikulärer Endsystolischer Durchmesser LVOT Linksventrikuläre Ausflußbahn max. maximal/-e NSVT Nichtanhaltende ventrikuläre Tachykardie NYHA New York Heart Association o.g. oben genannt/-e PTSMA Perkutane Transluminale Septummyokardablation pvo 2, peakvo 2 maximale Sauerstoffaufnahme pvo 2 (% pred. VO 2,max. ) maximale Sauerstoffaufnahme in % der erwarteten maximalen Sauerstoffaufnahme R Rochester RR Relatives Risiko SAM Systolische Vorwärtsbewegung des vorderen Mitralsegels (systolic anterior movement) SVT Supraventrikuläre Tachykardie S Schweinfurt VO 2 Sauerstoffaufnahme z.b. zum Beispiel Tabellenverzeichnis 1 Klinische Basisdaten der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Vorherige Eingriffe der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive 28 5

6 3 Echokardiographische Ergebnisse der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Langzeit-EKG-Ergebnisse der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Spiroergometrie-Ergebnisse der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Medikamentöse Therapie der Gesamtpopulation bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Klinische Basisdaten der HCM-Patienten der drei Studienkollektive 35 8 Device-Versorgung der HCM-Patienten der drei Studienkollektive 36 9 Echokardiographie-Ergebnisse der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Langzeit-EKG-Ergebnisse der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Spiroergometrie-Ergebnisse der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Medikamentöse Therapie der HCM-Patienten bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Klinische Basisdaten der HOCM-Patienten der drei Studienkollektive Vorherige Eingriffe der HOCM-Patienten der drei Studienkollektive Echokardiographie-Ergebnisse der HOCM-Patienten der drei Studienkollektive Langzeit-EKG-Ergebnisse der HOCM-Patienten der drei Studienkollektive Spiroergometrie-Ergebnisse der HOCM-Patienten der drei Studienkollektive Medikamentöse Therapie der HOCM-Patienten bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Abbildungsverzeichnis 1 Bestandteile des Sarkomers und mögliche Mutationen Pathohistologie HOCM Therapieschema und -evaluation bei Hypertropher Kardiomyopathie 15 4 Echokardiographische Messeinstellungen Altersverteilung der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive 24 6

7 6 Geschlechtsverteilung der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Positive Familienanamnese bzgl. HOCM, plötzlicher Herztod in der Familienanamnese der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive 26 8 Dyspnoe (NYHA Klasse) bei der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Vorherige Eingriffe der Gesamtpopulation vor Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Echokardiographieergebnisse: Verteilung obstruktive bzw. nichtobstruktive Patienten in der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Arrhythmien im Langzeit-EKG der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Maximale Sauerstoffaufnahme in der Spiroergometrie der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Abnorme Blutdruckreaktion während der Spiroergometrie der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Medikamentöse Therapie der Gesamtpopulation bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven

8 1 Einleitung Die Hypertrophe Kardiomyopathie ist eine Erkrankung des Herzens mit Hypertrophie des linken Ventrikels und oftmals auch des Septums. Es gibt dabei zwei Formen: 1. die nicht-obstruktive Form (HNCM, HCM) und 2. die obstruktive Form (HOCM). Bei der Hypertrophen Obstruktiven Kardiomyopathie besteht in der Regel eine asymmetrische Hypertrophie des Herzens v.a. des Septums mit dadurch verursachter dynamischer Verengung des linksventrikulären Ausflusstraktes. Neben der Beschleunigung und des dadurch entstehenden Druckgradienten im LVOT (typ. Säbelscheidenform im CW-Doppler) sowie des typischen SAM- Phänomens der Mitralklappe und damit verbundener Mitralinsuffizienz, besteht echokardiographisch eine unterschiedlich ausgeprägte diastolische Dysfunktion. Histologisch findet man eine genetisch bedingte, autosomal dominant vererbte Fehlanordnung der Myokardiozyten, das sogenannte Myocyten Dissaray, mit und ohne Fibrose. Typische Symptome sind Dyspnoe und Angina pectoris in unterschiedlicher Ausprägung, sowie Synkopen, Schwindel und Palpitationen. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko für einen plötzlichen Herztod. Die Behandlung der Patienten verfolgt zwei Ziele: Zum einen den primär-prophylaktischen Therapieansatz zur Prävention des plötzlichen Herztodes mit jährlicher Risikostratifizierung und zum anderen die symptomatische Therapiestratifizierung, die darauf abzielt, die Leistungsfähigkeit zu verbessern. Vom hämodynamischen Standpunkt her kann dies durch eine Verringerung der Ausflussbahnobstruktion und eine Verbesserung der diastolischen Füllung erreicht werden. Die medikamentöse Behandlung mit negativ inotropen Substanzen und die operativ-interventionelle Behandlung mit Myektomie oder perkutaner transluminaler Septummyokardablation (PTSMA) durch eine Okklusion eines Septalastes mit Alkohol kann zu diesen Ergebnissen führen. Viele Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie erhalten immer noch viele unterschiedliche Behandlungen in ihrem Krankheitsverlauf: es sind Behandlungszentren entstanden, die hoch spezialisierte Behandlungsmethoden entwickelt haben: medikamentös, operativ und interventionell. Bei HOCM Patienten besteht jedoch nach wie vor Unsicherheit über die Indikation für die jeweilige Therapie [14, 31, 30]. 8

9 2 Ziel der Studie Das Ziel dieser retrospektiven Studie ist der Vergleich der klinischen Basisdaten von Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie an drei internationalen Zentren (in Deutschland, in Großbritannien und in den USA), die ein weites Spektrum an Behandlungsmethoden anbieten, von pharmakologischer, zu operativer und interventioneller Behandlung: das englische St. George s Hospital in London, das vorwiegend medikamentös behandelt, die amerikanische Mayo Clinic in Rochester, die v.a. Myektomien durchführt, und das deutsche Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt, das auf Septummyokardablation spezialisiert ist. Es soll untersucht werden, ob sich die Patientenkollektive aufgrund der unterschiedlichen Therapieansätze in Bezug auf die Symptomatik und den Schweregrad der Erkrankung unterscheiden. Die Studie soll die Grundlage dafür bilden, wie verschiedene Parameter Hilfestellung bei der Wahl des optimalen Zeitpunkts der richtigen therapeutischen Interventionen für jeden Patienten liefern können. Denn bei HOCM-Patienten besteht nach wie vor Unsicherheit über die Indikation für die jeweilige Therapie. Vorgestellt werden die verschiedenen Untersuchungen, die die Patienten bei Erstvorstellung im jeweiligen Zentrum erhielten, zudem die Symptome, Risikostratifizierung und Familien- sowie Medikamentenanamnese in einem bestimmten Zeitraum. Zudem werden anschließend diese Untersuchungen im Vergleich zueinander dargestellt. Die in der Literatur publizierten Daten werden schließlich mit den Ergebnissen dieser Arbeit verglichen. Dabei wir besonders auf symptomatische und prognostische Aspekte eingegangen. 9

10 3 Hypertrophe Kardiomyopathie Stand der Wissenschaft 3.1 Nomenklatur Die Hypertrophe Kardiomyopathie ist eine angeborene Erkrankung des Sarkomers mit autosomal-dominantem Erbgang. Ihr Charakteristikum ist die symmetrische oder asymmetrische Hypertrophie des linken, selten auch des rechten Ventrikels [14, 28, 30, 29]. 3.2 Ätiologie und Genetik Die Erkrankung tritt gewöhnlich familiär gehäuft auf mit einer Inzidenz von 1:500 in der Allgemeinbevölkerung. Die Vererbung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang mit inkompletter Penetranz. Daneben gibt es auch sporadische Fälle. Die ursächliche Mutation betrifft nach derzeitigem Stand der Wissenschaft eines von zehn Genen, die für Proteine des myokardialen Sarkomers, kodieren, die beteiligt sind an der Herzfunktion und der Kontrolle der Kontraktilität: wie z.b. die Beta-Myosin Schwerkette, Troponin I und T, α Tropomyosin, das kardiale Myosinbindungsprotein C, oder die regulatorisch wirkenden leichten Ketten [19, 26] wie Abbildung 1 zeigt. 10

11 Abbildung 1: Bestandteile des Sarkomers und mögliche Mutationen [26] 3.3 Pathologie und Pathophysiologie Histologisch führt die Mutation zu einer Störung der normalen parallelen Anordnung der Myozyten, dem sogenannten Myokardialen Disarray, einer bizarren und ungeregelten Ausrichtung der Myozyten und Myofibrillen, sowie zu ei- ner Verzweigung und Wirbelbildung. Außerdem kommt es zu einer interstitiellen Fibrose vor allem des subendokardialen Myokards. Ein weiteres histologisches Kennzeichen der Erkrankung ist ein intramyokardialer Verlauf der Koronaraterien. Weiterhin führt eine Veränderung der kleinen Gefäße (small vessel disease) mit verdickter Media und Intima und kleinerem Lumen der Arterien und Arteriolen im Vergleich zum normalen Herzen zu einer verminderten Koronarreserve [14, 19, 26]. Dies verdeutlicht Abbildung 2. Makroskopisch ist die Hypertrophie meist asymmetrisch, wobei der septale Anteil des linken Ventrikels dicker ist als die freie linksventrikuläre Wand (90%). Seltener sind die konzentrisch hypertrophe Form (5%), die isolierte Hypertrophie eines freien linksventrikulären Wandabschnittes (1%), die mitventrikuläre Hypertrophie (1%) oder die apikale Hypertrophie (3%). Außerdem kann man aus pathophysiologischen und hämodynamischen Gesichts- 11

12 Abbildung 2: Pathohistologie HOCM: a) Kurz-Achsen-Blick auf ein HOCM-Herz: Asymmetrische Verdickung des Septums (VS) und der linksventrikulären freien Wand(LV), (RV) rechts ventrikuläre Wand. b) Histologisch zeigt sich die Verzweigung, Wirbelbildung und Hypertrophie der Myozyten. c) Mikroskopischer Blick auf eine abnorme intramurale Koronaraterie mit verdickter Wand und verkleinertem Lumen. [13] punkten zwischen einer hypertrophen nicht-obstruktiven (HCM) und einer hypertrophen obstruktiven Form(HOCM) der Kardiomyopathie unterschieden. Bei der HOCM kommt es v.a. durch die Hypertrophie des Septums zu einer Einengung des Ausflußtraktes, die durch Ansaugen des vorderen Mitralsegels während der 12

13 Systole (SAM-Phänomen) durch den sogenannten Venturi-Effekt noch verstärkt wird. Aufgrund dieser Einengung des linksventrikulären Ausflußtraktes kommt es zu einem hämodynamischen Gradienten zwischen linkem Ventrikel und Aorta. Dieser Ausflussbahngradient ist verantwortlich für ein lautes parasternales systolisches Ejektionsgeräusch, das unter Valsalvamanöver noch verstärkt wird. Die Obstruktion ist ausgesprochen dynamisch: die Größe (oder sogar das Vorhandensein) der Ausflussbahnobstruktion variiert abhängig von einer Anzahl physiologischer Vorraussetzungen, wie z.b. großen Mahlzeiten oder Alkoholingestion, wodurch es zu Vor- und Nachlastveränderungen des linken Ventrikels sowie einer Beeinflussung der Kontraktilität des linksventrikulären Myokards kommt. Zudem kann man nach dem Gradienten des linksventrikulären Ausflusstraktes die HCM-Gesamtpopulation in mehrere Untergruppen einteilen: 1. Obstruktiver Gradient unter Ruhebedingungen 30 mmhg 2. Latenter (provozierbarer) obstruktiver Gradient < 30 mmhg unter Ruhebedingungen und 30 mmhg unter Provokation 3. Nicht-obstruktiver Gradient < 30 mmhg sowohl unter Ruhebedingung als auch unter Provokation. Die linksventrikulären Ausflussbahngradienten werden routinemäßig mittels Doppler-Sonographie in der Echokardiographie gemessen. Morphologisch findet sich bei über der Hälfte der Patienten mit hypertropher Kardiomyopathie eine Veränderung der Mitralklappe mit elongierten Sehnenfäden und vergrößertem Mitralsegel und eventuell zusätzlicher Papillarmuskelverdickung. Durch das oben beschriebene SAM-Phänomen, aber auch durch diese Abormalitäten der Mitralklappe entstehen unterschiedlich schwere Insuffizienzen der Mitralklappe. Zudem ist der linke Vorhof durch die Mitralinsuffizienz, aber auch durch die erhöhten Füllungsdrücke aufgrund der diastolischen Dysfunktion, die durch den hypertrophierten und steifen linken Ventrikel entsteht, oft vergrößert. Weiterhin kann an der Kontaktstelle des vorderen Mitralsegels mit dem Septum ein fibröser Plaque entstehen (bei SAM III. Grades) [14, 19]. 13

14 3.4 Symptome und klinischer Verlauf Die Hypertrophe Kardiomyopathie kann sich in jedem Lebensalter manifestieren von der frühen Kindheit bis ins hohe Alter. Der klinische Verlauf ist variabel und reicht von völliger Beschwerdefreiheit bis hin zu terminaler Herzinsuffizienz. Typische Symptome sind belastungsabhängige, aber auch in Ruhe auftretende Angina pectoris, Dyspnoe, sowie Schwindel, Präsynkopen oder Synkopen. Eine häufige Komplikation sind Herzrhythmusstörungen, wie nichtanhaltende ventrikuläre Tachykardien und Vorhofflimmern, die zu Synkopen und bei daraus resultierenden Thromboembolien zu einem Schlaganfall führen können. Zudem besteht vor allem bei jüngeren Patienten die Gefahr des plötzlichen Herztodes [14, 19]. 3.5 Diagnostik Die Diagnose der HCM wird u.a. mit der 2-dimensionalen Echokardiographie gestellt, die die linksventrikuläre Hypertrophie zeigt (typisches asymmetrisches Verteilungsmuster). Die linksventrikuläre Wandverdickung ist assoziert mit einer nicht dilatierten und hyperdynamischen Kammer in Abwesenheit einer anderen kardiologischen oder systemischen Erkrankung, die die Hypertrophie hervorrufen könnte (z.b. Hypertension, Aortenstenose...), und unabhängig davon, ob eine linksventrikuläre Aussflussbahnobstruktion besteht. Obwohl das Kriterium für die Diagnose eine maximale Wanddicke von 15 mm oder mehr beträgt, zeigen Genotyp-Phänotyp-Korrelationen, dass nahezu jede Wanddicke in Zusammenhang mit einer Mutation im HCM-Gen stehen kann. Ein erster Hinweis ist schon bei der Auskultation ein systolisches Preßstrahlgeräusch über dem Aortenareal (2. ICR rechts bzw. über Erb) mit Zunahme unter Valsalva-Manöver. Im EKG zeigen sich häufig Zeichen einer globalen oder septal betonten Hypertrophie mit positivem Sokolow-Index. Die Ergospirometrie kann Aussagen über eine belastungsabhängige Obstruktion und die kardiale Limitation liefern [14]. 3.6 Therapie Das Ziel der Behandlung von Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie ist die Linderung der Symptome, die durch die oben beschriebenen Mechanismen entstehen. Die erste mögliche Therapie hierfür war der Einsatz von β-blockern 14

15 Mitte der 60er Jahre, um die limitierenden Symptome der Dyspnoe (mit oder ohne Brustschmerz) zu lindern und um die körperliche Leistungsfähigkeit zu verbessern. Hierbei wird jedoch je nach Vorliegen einer Obstruktion unterschiedlich vorgegangen, wie Abbildung 3 zeigt [14, 35, 30]. Follow-Up/ Medikation ICD Keine/milde Symptome Risiko plötzl. Herztod Klinisch/genetisch Symptome Klasse (II) III/IV oder II + objektive Limitierung HNCM HOCM Medikation Medikation HTX PTSMA OP Abbildung 3: Therapieschema und -evaluation bei Hypertropher Kardiomyopathie a) Medikamentöse Behandlung von Patienten mit nicht-obstruktiver hypertropher Kardiomyopathie Bei HCM-Patienten steht die medikamentöse Therapie der Symptomlinderung und Verhinderung von Krankheitsprogression bzw. Komplikationen im Vordergrund. Hierzu werden v.a. β-adrenorezeptor-antagonisten (β- Blocker) eingesetzt, die die diastolische Dysfunktion und Ischämie verringern und dadurch einen positiven Effekt auf die Dyspnoe, aber auch Angina pectoris haben. Calcium-Antagonisten, wie Verapamil oder Diltiazem beeinflussen in erster Linie die pectanginösen Beschwerden und verbesseren 15

16 auch die diastolische Herzfüllung. Patienten, die nicht positiv auf β-blocker reagieren, können eine deutliche Verbesserung der Symptome nach Verapamilgabe zeigen. Zudem können Diuretika eingesetzt werden, um die pulmonale Stauung zu verringern. Daneben sind zur Herzinsuffizienztherapie ACE-Inhibitoren, Diuretika und bei terminaler Herzinsuffizienz Digitalis einzusetzen, aber stets unter Kontrolle eines möglicherweise auftretenden LVOT-Gradienten. Sprechen die Patienten nur ungenügend oder nicht mehr auf auf diese Therapien an, steht als letzte Möglichkeit nur die Herztransplantation zur Verfügung. b) Medikamentöse Behandlung von Patienten mit obstruktiver HCM Bei Patienten mit obstruktiver Form der HCM, bei denen die Obstruktion der linksventrikulären Ausflussbahn im Vordergrund steht, sind wiederum β-blocker, die langsam gesteigert werden, das Mittel der Wahl. Zudem werden bei ungenügendem Effekt der β-blocker-therapie Calcium- Antagonisten, wie Verapamil eingesetzt. Hierbei kann es allerdings durch die periphere Vasodilatation zu schwerwiegenden hämodynamischen Komplikationen mit paradoxem Ansteigen des LVOT-Gradienten kommen, weshalb sie nur unter engmaschiger klinischer und echokardiographischer Kontrolle eingesetzt werden sollten. Außerdem kann die negativ inotrope Wirkung von Disopyramid genutzt werden, um den Gradienten und damit die Symptome zu verringern. Durch den vagolytischen Effekt kann es dabei allerdings zu einer beschleunigten atrioventrikulären Überleitung kommen, weshalb der kombinierte Einsatz mit einem β-blocker sinnvoll ist. Bei einigen Patienten ist die medikamentöse Therapie zur Symptomlinderung ungenügend und die Lebensqualität wird unakzeptabel für die Patienten. An diesem Punkt war die Myektomie für Jahrzehnte die Behandlung der Wahl, die eine Langzeitverbesserung für die meisten Patienten brachte, indem sie die Verengung des linksventrikulären Ausflusstraktes beseitigte. In der Operation nach Morrow wird dabei ein Teil des verdickten Septums entfernt, wodurch der Ausflusstrakt erweitert und die Obstruktion verringert wird. Bei manchen Patienten wird in derselben Sitzung zudem die Mitralklappe rekonstruiert bzw. ersetzt. Als neue interventionelle Methode enstand in den 1980er Jahren die Idee einer 16

17 perkutanen Septumablation durch Initiierung eines umschriebenen therapeutischen Myokardinfarktes durch alkoholinduzierte Septalastokklusion. Diese interventionelle Kathetertechnik benutzt das Einspritzen von 96%-igem Alkohol in einen Zielseptalast des Ramus interventricularis anterior, um einen myokardialen Infarkt im basalen, subaortalen Septum hervorzurufen. Die PTSMA Technik wurde zum erstenmal 1989 beschrieben (Berghoefer), nachdem eine ähnliche chemische Septalastablation schon als Therapie der ventrikulären Dysarrhythmie beschrieben wurde. Sigwart war der erste, der eine erfolgreiche nicht-operative Myokardreduktion nach Okklusion eines Septalastes mit 96%-igem Alkohol beschrieb. Die ursprüngliche Technik der PTSMA wurde mehrfach modifiziert, mit der Intention, die Identifikation des Zielseptalastes zu verbessern, um das optimale hämodynamische Ergebnis mit möglichst wenigen Komplikationen zu erreichen. Um den Zielseptalast zu identifizieren und eine Alkoholinjektion in das falsche Gebiet (z.b. Papillarmuskeln oder die linksventrikuläre freie Wand) zu vermeiden wurde das echokardiographische Monitoring bei der Prozedur mit Kontrastmittelgabe eingeführt. Bei Patienten, bei denen die interventionelle Therapie aus prozeduralen Gründen nicht durchführbar ist, oder die Septumablation im Ergebnis nur unzureichend war, sollte eine Myektomie durchgeführt werden. Ab den 70er Jahren erzielte man auch positive Effekte mit der Implantation von DDD-Schrittmachern. Allerdings haben inzwischen Studien gezeigt, dass nur ein kleiner Anteil der Patienten von einem positiven Effekt profitiert. 17

18 4 Methodik 4.1 Studienpopulation Insgesamt werden 1464 Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie im Zeitraum von in die Studie eingeschlossen: 435 Patienten am Leopoldina Krankenhaus in Schweinfurt, Deutschland (S) 519 Patienten an der Mayo Clinic in Rochester, USA (R) 510 Patienten am St. George s Hospital, London, Großbritannien (L). Die initiale klinische Evaluation erfolgt bei der ersten Vorstellung der Patienten im jeweiligen Zentrum. Es gibt unterschiedliche Zuweisungsgründe für die drei Zentren: In Schweinfurt werden die meisten Patienten zur Septumablation von Kardiologen eines großen Einzugsgebietes überwiesen. Nur die Minderheit stellt sich zum Familienscreening vor. Die Mayoclinic fungiert als ein tertiäres Zentrum für Patienten mit Hypertropher Kardiomyopathie. Sie dient auch als ein primäres Zentrum für Kardiologie für das südliche Minnesota und nördliche Iowa. In London werden Patienten entweder primär zur Therapie ihrer Hypertrophen Kardiomyopathie an das St. George s Hospital überwiesen, oder kommen im Zuge einer Familienuntersuchung bzgl. Hypertropher Kardiomyopathie dorthin. 4.2 Datenerhebung Bereits existierende Datenbanken der Mayo Clinic und des St. George s Hospital werden verglichen und gemeinsame Variablen zur Erstellung einer Datenbank in Schweinfurt verwendet. Im Zeitraum von Mai 2000 bis Dezember 2003 wurden die Daten der HCM-Patienten an den drei Zentren erhoben. Die so erhaltenen Daten werden schließlich zur Analyse in eine endgültige, gemeinsame Datenbank transferiert und an der Duke University, Durham, North Carolina analysiert. Die untersuchten Variablen sind in den folgenden Tabellen 1-18 aufgeführt. 4.3 Definition der Parameter Die Diagnose einer Obstruktion bei Hypertropher Kardiomyopathie basiert auf einem LVOT-Gradienten größer als 30 mmhg in Ruhe in der 2-dimensionalen 18

19 Echokardiographie [14]. Der Grad der Dyspnoe wird nach der NYHA-Klassifikation eingeteilt [10]: NYHA I: keine Dyspnoe in Ruhe, nur während schwerer physischer Betätigung NYHA II: keine Dyspnoe während leichter täglicher Betätigung NYHA III: Dyspnoe während leichter täglicher Betätigung NYHA IV: Dyspnoe auch in Ruhe Als Synkope wird eine temporäre Unterbrechung der zerebralen Perfusion betrachtet, die sich als Bewußtseinsverlust mit spontaner Wiedererlangung des Bewusstseins manifestiert [9]. Nichtanhaltende ventrikuläre Tachykardien (NSVT) werden definiert als 3 oder mehr ventrikuläre Extrasystolen hintereinander bei einer Rate von 120 Schlägen pro Minute oder mehr, die weniger als 30 Sekunden anhalten [3]. Anhaltende ventrikuläre Tachykardien: Ventrikuläre Tachykardien, die über 30 Sekunden anhalten [9]. Supraventrikuläre Tachykardien (SVT): regelmäßige Vorhoftachykardie mit normalen (schmalen) QRS-Komplexen, aber veränderter P-Konfiguration [9]. Eine positive Familienanamnese bezüglich Hypertropher Kardiomyopathie besteht bei der Diagnose einer HCM bei Verwandten ersten oder zweiten Grades [14]. Ein plötzlicher Herztod wird definiert als plötzlicher und unerwarteter kardialer Tod eines Familienmitgliedes, das bisher eine relativ blande Anamnese bzgl. Herzerkrankungen hat [25]. Als vorherige Intervention wird eine Septumablation oder Myektomie vor dem ersten Besuch in einem der drei Zentren bezeichnet. Die Medikation wird aufgelistet, wie sie bei Erstvorstellung im jeweiligen Zentrum besteht. 19

20 4.4 Echokardiographie In London und Rochester werden die Patienten in Linksseitenlage mit einem Acuson 128 XP/10 (Mountain View, CA, USA), einem GE Vingmed system V (GE Ultrasound Europe, Horton, Norway) oder einem Hewlett-Packard Sonos 1000 (Hewlett-Packard, Andover, MA, USA) untersucht. Abbildung 4: Echokardiographische Messeinstellungen: a) apikaler 4 Kammer- Blick, b) parasternaler Kurz-Achsen-Blick auf Höhe der Chordae tendinae, c) parasternaler Lang-Achsen-Blick [1] In Schweinfurt werden sie in Linksseitenlage mit einem GE Vingmed system Five Performance (GE Ultrasound Europe, Horton, Norway) und Echo Pac Software untersucht. Es werden Standardeinstellungen für M-Mode und 2 dimensionale Studien gewählt und konventionelle Techniken zur Erfassung des Ausmaßes des linken Ventrikels und Atriums benutzt. Die Größe und Ausdehnung der linksventrikulären Hypertrophie wird im parasternalen Kurz- und Langachsenblick sowie in der apikalen Einstellung untersucht. Um die Verteilung der linksventrikulären Hypertrophie in der Kurzachsen-Ebene auszumessen wird der Ventrikel in vier Regionen unterteilt: anteriores Septum, 20

21 posteriores Septum, laterale Wand und posteriore Wand. Die Wanddicke wird auf Höhe der Mitralklappe gemessen und die Papillarmuskeln in jedem der vier myokardialen Segmente. Die maximale linksventrikuläre Wanddicke wird als die größte Dicke in jedem Segment definiert. Die linksventrikuläre Ausflusstraktgeschwindigkeit wird mit Hilfe des CW- und PW-Dopplers bestimmt und der linksventrikuläre Ausflussbahngradient wird mit Hilfe der modifzierten Bernoulli- Gleichung berechnet [1, 3]. 4.5 Langzeit-EKG In London und Rochester erhalten alle Patienten ein 48h-Langzeit-EKG, während sie uneingeschränkt ihre täglichen Tätigkeiten verrichteten. Zur Aufzeichnung wird ein Marquette(Marquette Electronics, Diagnostic Division, Milwaukee, Wisconsin) Langzeit-EKG-System mit zwei Kanälen benutzt. In Schweinfurt erfolgt eine 24-Stunden Langzeitmessung mit einem Reynolds Pathfinder Langzeit-EKG- System mit drei Kanälen im Rahmen des stationären Aufenthaltes (Reynolds, Medizinische Elektronik GmBH, Feucht, Deutschland). Die Auswertung erfolgt computerunterstützt: in London und Rochester mit einem Marquett Series 8000 Laser Holter and Laser Holter XP System, in Schweinfurt mit dem Pathfinder Digital V8.407 XP System [4]. 4.6 Spiroergometrie Die Spiroergometrie wird in London und Rochester mit Hilfe eines kalibrierten und elektronisch gebremstem Fahrradergometers (Medgraphics Cardio 2; Medical Graphics Corporation, St. Paul, Minnesota, USA) in aufrechter Sitzposition durchgeführt, hierbei wird die Belastungsdauer bei passender Wattsteigerung für jeden Patienten gemessen. In Schweinfurt wird ein Fahrradergometer (Jaeger ER900) mit definiertem Rampenprotokoll nach Bruce (Steigerung 10 Watt/min) verwendet. Die Ausbelastung ist bei einer Herzfrequenz von 220 Schlägen/min minus Lebensalter erreicht. Neben der Blutdruck-Reaktion, sowie möglicherweise auftretenden Rhythmusstörungen wird die maximale Sauerstoffaufnahme nach der 9-Felder-Tafel bestimmt [11]. 21

22 4.7 Statistik Die Daten werden als Mittelwerte ± Standardabweichung angegeben. Häufigkeiten werden für diskrete Variablen bestimmt. Ein p-wert < 0, 005 zeigt statistische Signifikanz an. Für alle kategorischen Variablen der erhobenen Daten wird der Chi-Quadrat-Test verwendet, um zu sehen, ob die drei Zentren sich im Hinblick auf eine Variable unterscheiden. Die statistische Auswertung erfolgt mit dem SPSS Statistikprogramm von Chuck Maynard an der Universität Washington. 22

23 5 Ergebnisse 5.1 Gesamtpopulation Klinische Basisdaten, Alters- und Geschlechtsverteilung Die demographische Charakteristik der gesamten Studienpopulation von 1464 Patienten wird in Tabelle 1 gezeigt. Die Patienten präsentieren sich in verschiedenen Lebensdekaden an den drei Zentren: in der 4. Lebensdekade in London (Mittelwert 40), in der 5. in Rochester (Mittelwert 52) und Schweinfurt (Mittelwert 50) (p < 0, 0001) (Abbildung 5). Tabelle 1: Klinische Basisdaten der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive, n = 1464 Parameter Schweinfurt Rochester London p n = 435 n = 519 n = 510 Alter 50±18 52±15 40±18 < 0,0001 (n = 379) (n = 519) (n = 500) Frauen 198/ / /510 < 0, 0001 (46%) (40%) (32%) Positive Familien- 105/ / /499 < 0, 0001 anamnese bzgl. HCM (26%) (27%) (37%) Plötzlicher Herztod 41/358 87/511 84/499 0, 049 in der Familie (12%) (17%) (17%) Synkope 78/435 71/519 69/500 0, 12 (18%) (14%) (14%) NYHA I 94/ / /496 < 0, 0001 (22%) (25%) (62%) NYHA II 99/ / /496 < 0, 0001 (24%) (24%) (34%) NYHA III/IV 226/ /519 19/496 < 0, 0001 (54%) (51%) (4%) 23

24 Alter in Jahren ±15 40±18 50±18 Rochester London Schweinfurt Abbildung 5: Altersverteilung der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive, p < 0,0001 Männliche Patienten sind dominant in allen drei Gruppen wie Abbildung 6 zeigt. London weist eine signifikant höhere Anzahl an männlichen Patienten auf als die anderen beiden Zentren (68% in London gegenüber 60% in Rochester und 54% in Schweinfurt), p < 0,

25 100 p < 0, Anteil in % weiblich männlich Rochester London Schweinfurt Abbildung 6: Geschlechtsverteilung der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Familienanamnese Aus Abbildung 7 ist ersichtlich, dass man in London einen höheren Prozentsatz an positiver Familienanamnese bezüglich HCM findet (37% in L, bzw. 27% in R, 26% in S). Die Zahl der plötzlichen Todesfälle durch Herztod in der Familienanamnese unterscheidet sich nicht signifikant (p = 0, 049). 25

26 50 40 p < 0, Rochester London Schweinfurt Anteil in % p = 0, positive Familienanamnese plötzlicher Herztod Abbildung 7: Positive Familienanamnese bzgl. HOCM, plötzlicher Herztod in der Familienanamnese der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Herzinsuffizienz Ein hochsignifikanter Unterschied besteht bezüglich der Dyspnoesymptomatik der NYHA Klasse I und III/IV, dargestellt in Abbildung (Abbildung 8): 26

27 90 80 p < 0,0001 Rochester London Schweinfurt Anteil in % Klasse I Klasse II Klasse III/IV 4 Abbildung 8: Dyspnoe (NYHA Klasse) bei der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Nur wenige Patienten in Rochester und Schweinfurt haben eine Herzinsuffizienz NYHA-Klasse I, wohingegen 51% bzw. 54% eine Dyspnoe NYHA-Klasse III/IV aufweisen. Im Gegensatz dazu weisen die Patienten in London zu 62% NHYA- Klasse I und nur 4% NYHA-Klasse III/IV auf (p < 0,0001) Device-Versorgung und zuvor durchgeführte Interventionen In Rochester besteht eine signifikant höhere Implantationsrate von ICDs(8%, p < 0, 0001) und Schrittmachern (10%, p < 0, 0001) vor Erstvorstellung im Vergleich zu den anderen Zentren. Die Anzahl der vorherigen Myektomien zwischen den drei Zentren unterscheidet sich nicht signifikant (p = 0, 013). Schweinfurt weist jedoch eine signifikant höhere Rate an vorher durchgeführten Septumablationen auf (12% gegenüber jeweils 0%, p < 0,0001), wie Abbildung 9 und Tabelle 2 verdeutlichen. 27

28 Tabelle 2: Vorherige Eingriffe der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p Schrittmacher 32/435 53/519 15/510 < 0, 0001 (7%) (10%) (3%) ICD 9/435 42/519 17/510 < 0, 0001 (2%) (8%) (3%) Myektomie 17/435 16/519 5/510 0, 013 (4%) (3%) (1%) PTSMA 51/435 0/519 0/510 < 0, 0001 (12%) (0%) (0%) 20 Rochester London Schweinfurt p < 0,0001 Anteil in % p < 0, p < 0, p = 0, Herzschrittmacher ICD Myektomie PTSMA Abbildung 9: Vorherige Eingriffe der Gesamtpopulation vor Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Echokardiographie Die Messergebnisse der echokardiographischen Untersuchungen an den drei Zentren gleichen sich weitgehend, wie Tabelle 3 zeigt: Der maximale linksventrikuläre 28

29 Ausflussbahngradient in Ruhe ist in Schweinfurt signifikant höher als an den anderen beiden Zentren (51±36 mmhg in S, 42±42 mmhg in R und 33±38 mmhg in L, p < 0, 0001). Die mittlere linksventrikuläre Wandstärke unterscheidet sich hochsignifikant und ist in Schweinfurt mit 19 ± 5 mm geringer als in Rochester mit 21 ± 5 mm und London mit 20 ± 6mm (p < 0,0001). Bei den weiteren echokardiographischen Ergebnissen findet sich kein signifikanter Unterschied. Tabelle 3: Echokardiographische Ergebnisse der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p LVOT Ruhegradient 51 ± 36 42±42 33 ± 38 < 0, 0001 (mmhg) (n = 334) (n = 488) (n = 498) Obstruktive Patienten 208/ / /498 < 0, 0001 (62%) (50%) (37%) LV Wanddicke > 30 mm 12/410 21/490 24/501 0, 35 (3%) (4%) (5%) Max. LV Wanddicke 19±5 21±5 20±6 < 0,0001 (mm) (n = 410) (n = 490) (n = 498) Hintere freie Wand 13±5 13±3 13±4 0,28 (mm) (n = 399) (n = 430) (n = 329) LVEDD 44±7 45±7 44±6 0,022 (mm) (n = 405) (n = 390) (n = 493) LVESD 24±6 26±6 25±7 0,017 (mm) (n = 386) (n = 329) (n = 471) LA Durchmesser 45±8 46±8 44±8 0,07 (mm) (n = 409) (n = 256) (n = 501) Anteil obstruktiver Patienten Abbildung 10 zeigt, dass in Schweinfurt 62% der Patienten eine obstruktive Form der HCM haben im Gegensatz zu den anderen beiden Zentren (50% in R und 37% in L, p < 0,0001). 29

30 100 p < 0, Anteil in % obstruktiv nicht-obstruktiv Rochester London Schweinfurt Abbildung 10: Echokardiographieergebnisse: Verteilung obstruktive bzw. nichtobstruktive Patienten in der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Langzeit-EKG Abbildung 11 und Tabelle 4 stellen die Ergebnisse der Langzeit-EKG-Auswertung dar: Es gibt keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Häufigkeiten nichtanhaltender Tachykardien im Langzeit-EKG (p = 0, 18). Patienten in Rochester weisen jedoch signifikant mehr anhaltende ventrikuläre Tachykardien auf (3%), als Patienten in London (0,6%) oder Schweinfurt (0%, p < 0, 0001). Supraventrikuläre Tachykardien treten bei Patienten in Rochester mit 44% im Langzeit-EKG deutlich häufiger auf als an den anderen beiden Zentren mit 15% in Schweinfurt und 16% in London (p < 0,0001). 30

31 Tabelle 4: Langzeit-EKG-Ergebnisse der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive, n = 1464 Parameter Schweinfurt Rochester London p Nicht anhaltende ven- 54/435 37/208 76/510 0, 18 trikuläre Tachykardien (12%) (18%) (10%) Anhaltende ventri- 0/435 7/208 3/510 < 0, 0001 kuläre Tachykardien (0%) (3%) (0, 6%) Supraventrikuläre 65/435 91/208 66/416 < 0, 0001 Tachykardien (15%) (44%) (16%) p = 0,18 18 Rochester London Schweinfurt Anteil in % p < 0, NSVT 0,6 0 anhaltende VT Abbildung 11: Arrhythmien im Langzeit-EKG der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Spiroergometrie In der Spiroergometrie erreichen die Patienten in London die höchste maximale Sauerstoffaufnahme ( 24±10 ml/kg/min in L, 20±7 ml/kg/min in R, 21±10 ml/kg/min in S, p < 0,0001). Zudem zeigen die Patienten der Mayo Clinic mehr abnorme Blutdruckreaktionen (42%) während der Untersuchung als Patienten an 31

32 den anderen beiden Zentren (23% in L und 28% in S, p < 0,0001) (Abbildung 12 und 13). Tabelle 5: Spiroergometrie-Ergebnisse der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p Dauer (Minuten) 8.0± ± ±2.3 0,003 (n = 375) (n = 260) (n = 456) Peak VO 2 ml/kg/min 21±10 20±7 24±10 < 0,0001 (n = 323) (n = 327) (n = 449) pv0 2 (% pred. V0 2,max ) 80±22 64±20 77±23 < 0,0001 (n = 170) (n = 325) (n = 446) Abnormale BD-Reaktion 101/ / /460 < 0, 0001 unter Belastung (28%) (42%) (23%) p < 0, ml/kg/min ±07 24±10 21±10 Rochester London Schweinfurt Abbildung 12: Maximale Sauerstoffaufnahme in der Spiroergometrie der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive 32

33 p < 0, Anteil in % Rochester London Schweinfurt Abbildung 13: Abnorme Blutdruckreaktion während der Spiroergometrie der Gesamtpopulation der drei Studienkollektive Medikamentöse Therapie bei Erstvorstellung Abbildung 14 gibt eine Übersicht über die medikamentöse Therapie vor der Erstvorstellung im jeweiligen Zentrum: nur 10-20% der Patienten aller drei Zentren erhalten eine antiarrhythmische Therapie mit Amiodaron oder Disopyramid. Dennoch gibt es auch hierbei signifikante Unterschiede: Amiodaron wird mit 14% am häufigsten in London verwendet (9% R, 2% S, p < 0,0001), ebenso Disopyramid ( 12% in L, 8% in R und 0,5% in S, p < 0,0001). Sowohl β-blocker, als auch Kalzium-Kanal-Blocker werden oft mit signifikant unterschiedlichen Häufigkeiten eingesetzt. Man findet einen besonders hohen β-blocker-gebrauch in Rochester (79%, gegenüber 43% in L und 53% in S, p < 0,0001) und einen sehr geringen Einsatz von Kalzium-Kanal-Blockern in London (12% gegenüber 45% in R und 37% in S, p < 0,0001). 33

34 Tabelle 6: Medikamentöse Therapie der Gesamtpopulation bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Parameter Schweinfurt Rochester London p Amiodaron 9/435 45/512 72/510 < 0, 0001 (2%) (9%) (14%) β-blocker 232/ / /510 < 0, 0001 (53%) (79%) (43%) Verapamil 160/ /514 63/510 < 0, 0001 (37%) (45%) (12%) Disopyramid 2/435 40/511 59/510 < 0, 0001 (0,5%) (8%) (12%) Rochester London Schweinfurt Anteil in % p < 0, ,5 Amiodaron β-blocker Verapamil Disopyramid Abbildung 14: Medikamentöse Therapie der Gesamtpopulation bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven 34

35 5.2 Patienten mit Hypertropher nicht-obstruktiver Kardiomyopathie Klinische Basisdaten, Alters- und Geschlechtsverteilung Insgesamt weisen in Schweinfurt 126 der 435 Patienten zum Zeitpunkt der Erstvorstellung die nicht-obstruktive Form (LVOT < 30 mm) der HCM auf, in Rochester 243 von insgesamt 519 Patienten und in London 315 der 510 Patienten (Tabelle 7). Tabelle 7: Klinische Basisdaten der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p n = 126 n = 243 n = 315 Alter 52±18 52±15 39±17 < 0,0001 (n = 114) (n = 243) (n = 309) Frauen 60/126 83/243 97/315 0, 003 (48%) (34%) (31%) Positive Familien- 36/118 74/ /310 0, 016 anamnese bzgl. HCM (30%) (31%) (41%) Plötzlicher Herztod 15/102 54/240 61/310 0, 35 in der Familie (15%) (22%) (20%) Synkope 24/126 31/243 39/309 0, 18 (19%) (13%) (13%) NYHA I 30/123 91/ /306 < 0, 0001 (24%) (37%) (66%) NYHA II 32/123 70/243 97/306 < 0, 0001 (26%) (29%) (32%) NYHA III/IV 61/123 82/243 7/306 < 0, 0001 (50%) (34%) (2%) Patienten in London sind mit einem mittleren Alter von 39 ±17 Jahren jünger als die Patienten an den anderen beiden Zentren. Das mittlere Alter beträgt in Schweinfurt 52±18Jahreund 52±15Jahre inrochester, p < 0,0001,wie Tabelle 7 zeigt. Die Geschlechtsverteilung unterscheidet sich signifikant (p = 0, 003), der 35

36 Frauenanteil beträgt 48% in Schweinfurt versus 34% in Rochester und 31% in London Familienanamnese Das familiäre Auftreten der HCM (p = 0, 016) und die Anzahl plötzlicher kardial bedingter Todesfälle unterscheiden sich nicht innerhalb der Studienpopulationen (p = 0,35) (Tabelle 7) Herzinsuffizienz In Schweinfurt und Rochester geben wiederum nur ca. 1/3 der Patienten eine Herzinsuffizienz NYHA-Klasse I an (37% in R und 24% in S) und sehr viele NYHA-Klasse III/IV (34% in R, 50% in S). Im Gegensatz dazu weisen die Patienten in London zu 66% NHYA-Klasse I und nur 2% NYHA-Klasse III/IV auf (p < 0,0001) (Tabelle 7) Device-Versorgung Die vor Erstvorstellung durchgeführten Interventionen unterscheiden sich signifikant unter den drei Zentren, wie in Tabelle 8 dargestellt: Rochester und Schweinfurt weisen eine höhere Rate an vor Erstvorstellung implantierten Herzschrittmachern auf (12% in R und 11% in S), wohingegen in London nur 3% der Patienten zuvor einen Herzschrittmacher implantiert bekamen (p < 0, 0001). Die Implantationsrate von ICDs variiert nicht signifikant in der Gesamtstudienpopulation (p = 0,016). Tabelle 8: Device-Versorgung der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p Schrittmacher 7/66 30/243 10/315 < 0, 0001 (11%) (12%) (3%) ICD 4/126 23/243 14/315 0, 016 (3%) (10%) (4%) 36

37 5.2.5 Echokardiographie Aus Tabelle 9 kann man entnehmen, dass sich die meisten der Echokardiographiemessergebnisse der drei Populationen nicht signifikant unterscheiden. Lediglich der LVOT Gradient in Ruhe ist in Schweinfurt mit 16±9 mmhg gegenüber 7±9 mmhg in Rochester und 9±6 mmhg in London signifikant höher (p < 0,0001). Die Diameter endsystolisch und enddiastolisch unterscheiden sich signifikant und sind in Schweinfurt geringer als in den anderen beiden Zentren. Die hintere freie Wand ist in Schweinfurt signifikant dicker. Tabelle 9: Echokardiographie-Ergebnisse der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p LVOT Ruhegradient 16±9 7±9 9±6 < 0,0001 (mmhg) (n = 126) (n = 243) (n = 315) LV Wanddicke > 30mm 3/122 11/227 14/314 0, 55 (2%) (5%) (4%) max. LV Wanddicke 19±5 20±6 20±6 0,38 (mm) (n = 63) (n = 227) (n = 314) hintere freie Wand 13±3 12±3 12±3 0,005 (mm) (n = 118) (n = 199) (n = 213) LVEDD 43±6 46±6 45±6 0,002 (mm) (n = 120) (n = 182) (n = 309) LVESD 24±6 27±6 27±7 < 0,0001 (mm) (n = 115) (n = 156) (n = 299) LA Durchmesser 44±8 45±7 43±8 0,21 (mm) (n = 121) (n = 121) (n = 315) Langzeit-EKG Die Ergebnisse der Langzeit-EKG Auswertung zeigt Tabelle 10: Die Anzahl der nichtanhaltenden ventrikulären Tachykardien und der anhaltenden ventrikulären Tachykardien unterscheiden sich nicht zwischen den drei Zentren (p = 0,97, p = 0, 26). Bei den supraventrikulären Tachykardien zeigen sich jedoch signifi- 37

38 kante Unterschiede: Rochester weist mit 40% eine deutlich höhere Anzahl auf als Schweinfurt und London mit jeweils 16% (p < 0,0001). Tabelle 10: Langzeit-EKG-Ergebnisse der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p Nicht anhaltende ven- 22/126 19/111 57/315 0, 97 trikuläre Tachykardien (18%) (17%) (18%) Anhaltende ventri- 0/126 2/111 2/316 0, 26 kuläre Tachykardien (0%) (2%) (0, 6%) Supraventrikuläre 20/126 45/111 43/262 < 0, 0001 Tachykardien (16%) (40%) (16%) Spiroergometrie Die mittlere Dauer der Spiroergometrie beträgt 8,0 bis 8,5 Minuten (p = 0,42) an den drei Zentren, wie Tabelle 11 verdeutlicht. Die höchste maximale Sauerstoffaufnahme erreichen die Patienten in London mit 26±10 ml/kg/min gegenüber 21±7 ml/kg/min in Schweinfurt und 22±8 ml/kg/min in Rochester (p < 0,0001). Der pvo 2 (% geschätzte VO 2,max) ist in Schweinfurt mit 83±22% dem in London mit 80±24% sehr ähnlich, aber der pvo 2 ist in Rochester mit 66±20% deutlich niedriger (p < 0, 0001). Die meisten abnormen Blutdruckreaktionen während dieser Untersuchung finden sich inrochester mit 36% (30%Sund 22%L), allerdings ohne signifikanten Unterschied (p = 0, 007). 38

39 Tabelle 11: Spiroergometrie-Ergebnisse der HCM-Patienten der drei Studienkollektive Parameter Schweinfurt Rochester London p Dauer (Minuten) 8.3± ± ±2.3 0,42 (n = 111) (n = 110) (n = 286) Peak VO 2 ml/kg/min 21±7 22±8 26±10 < 0,0001 (n = 100) (n = 138) (n = 279) pv0 2 (% pred. V0 2,max ) 83±22 66±20 80±24 < 0,0001 (n = 97) (n = 136) (n = 278) Abnormale BD-Reaktion 32/108 42/165 62/287 0, 007 unter Belastung (30%) (36%) (22%) Medikamentöse Therapie bei Erstvorstellung Die medikamentöse Behandlung bei Erstvorstellung im jeweiligen Zentrum ist Tabelle 12 zu entnehmen: Antiarrhythmika, wie Amiodaron und Disopyramid, werden an allen drei Zentren nur bei unter 15% der Patienten gefunden (p = 0,004, p = 0, 017). β-blocker hingegen werden in Rochester mit 72% signifikant häufiger dokumentiert als in Schweinfurt mit 58% und in London mit nur 35% (p < 0, 0001). Ebenso gibt es signifikante Unterschiede im Einsatz des Kalzium-Kanal- Blocker vom Verapamil-Typ mit nur 13% in London und 39% in Schweinfurt, sowie 36% in Rochester (p < 0,0001). 39

40 Tabelle 12: Medikamentöse Therapie der HCM-Patienten bei Erstvorstellung in den drei Studienkollektiven Parameter Schweinfurt Rochester London p Amiodaron 4/126 26/241 44/315 0, 004 (3%) (11%) (14%) β-blocker 73/ / /315 < 0, 0001 (58%) (72%) (35%) Verapamil 49/126 86/242 42/315 < 0, 0001 (39%) (36%) (13%) Disopyramid 0/126 15/240 19/315 0, 017 (0%) (6%) (6%) 40

41 5.3 Patienten mit Obstruktiver Hypertropher Kardiomyopathie In Schweinfurt weisen 208 der 435 Patienten (62%) und in Rochester 245 der 519 Patienten (50%) eine obstruktive Form der Hypertrophen Kardiomyopathie auf, in London allerdings nur 183 von 510 Patienten (37%) (Tabelle 13) Klinische Basisdaten, Alters- und Geschlechtsverteilung In den klinischen Basisdaten sind Patienten des Londoner Kollektivs jünger, wie Tabelle 13zeigt: Siestellen sich dort immittel mit 42±19Jahrenvor, inschweinfurtdagegenmit50±18jahrenundinrochestermit53±15jahren(p < 0,0001). Die Anzahl der männlichen und weiblichen Patienten ist annährend gleich verteilt (44% Frauen in S, 48% in R und 37% in L, p = 0,08) (Tabelle 13). Tabelle 13: Klinische Basisdaten der HOCM-Patienten der drei Studienkollektive, n = 636 Parameter Schweinfurt Rochester London p n = 208 n = 245 n = 183 Alter 50±18 53±15 42±19 < 0,0001 (n = 186) (n = 245) (n = 180) Frauen 92/ /245 68/183 0, 08 (44%) (48%) (37%) Positive Familien- 40/198 56/243 52/177 0, 11 anamnese bzgl. HCM (20%) (23%) (29%) Plötzlicher Herztod 14/175 28/241 21/177 0, 40 in der Familie (8%) (12%) (12%) Synkope 39/208 33/245 30/180 0, 30 (19%) (14%) (17%) NYHA I 23/204 30/245 98/179 < 0, 0001 (11%) (12%) (55%) NYHA II 43/204 48/245 69/179 < 0, 0001 (21%) (20%) (38%) NYHA III/IV 138/ /245 12/179 < 0, 0001 (68%) (68%) (7%) 41

42 5.3.2 Familienanamese Unter 1/3 der Patienten weist eine positive Familienanamnese bzgl. HCM auf: 20% in Schweinfurt, 23% in Rochester und 29% in London (p = 0,11). Außerdem ist die Anzahl plötzlicher kardial bedingter Todesfälle in der Familienanamnese an allen drei Zentren gering mit 8-12% (8% in S, 12% in R und L, p = 0,40). Synkopen treten bei den Patienten etwa gleich häufig auf (19% in S, 14% in R und 17% in L, p = 0,30) (Tabelle 13) Herzinsuffizienz In London weisen 55% der Patienten eine Herzinsuffizienz der NYHA Klasse I auf und nur 7% der NYHA III/IV. An den anderen beiden Zentren verhält es sich genau umgekehrt mit 11% bzw. 12% der Patienten in NYHA Klasse I und je 68% in NYHA Klasse III/IV (p < 0,0001) (Tabelle 13) Device-Versorgung und zuvor durchgeführte Interventionen Zuvor durchgeführte Interventionen sind in Tabelle 14 aufgeführt: Die Implantationsrate von Herzschrittmachern und ICDs bei Patienten an allen drei Zentren bei Erstvorstellung liegt unter 10% und unterscheidet sich nicht signifikant (p = 0,08, p = 0,013). Ebenso ist die Anzahl der vor Erstvorstellung durchgeführten Myektomie mit unter 3% ohne signifikanten Unterschied zwischen den Zentren (p = 0, 32). Lediglich in der Population in Schweinfurt ist eine signifikant höhere Interventionsrate im Sinne einer zuvor durchgeführten PTSMA mit 12% zu verzeichnen (0% in R und L, p < 0,0001). 42