Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen

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1 Empfehlung zur Qualitätssicherung Wirkstoffdossiers für externe dermatologische Rezepturen GD Gesellschaft für Dermopharmazie Gustav-Heinemann-Ufer Köln Tel.: 02162/67454 Fax: 02162/ Inhaltsverzeichnis: Präambel 1 Definition Wirkstoffdossier 2 Zielgruppe und Zweck 3 Wirkstoffdossiers 3.1 Chloramphenicol 3.2 Chlorhexidin - Salze [Chlorhexidingluconat, Chlorhexidindiacetat] 3.3 Clioquinol 3.4 Clotrimazol 3.5 Dithranol 3.6 Erythromycin 3.6 Gentamicinsulfat 3.8 Glucocorticosteroide Hydrocortison / Hydrocortisonacetat Prednisolon / Prednisolonacetat Dexamethason Triamcinolonacetonid Betamethasonvalerat Clobetasolpropionat 3.9 Harnstoff 3.10 Methoxsalen 3.11 Metronidazol 3.12 Miconazolnitrat 3.13 Minoxidil 3.14 Polidocanol Salicylsäure 3.16 Steinkohlenteerlösung 3.17 Tretinoin 3.18 Triclosan 3.19 Zinkoxid 4 Glossar 5 Literaturverzeichnis 6 Autoren Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

2 Präambel Zu den Grundforderungen an Arzneimittel einschließlich der Rezepturen zählen Wirksamkeit, Unbedenklichkeit und pharmazeutische Qualität. Die Individualrezeptur erfordert insofern detaillierte, galenische und pharmakologische Kenntnisse, weil überwiegend Mehrphasensysteme vorliegen, deren und Wirksamkeit über den Anwendungszeitraum schwierig zu beurteilen sind. Dies gilt insbesondere für nicht standardisierte Rezepturen und Wirkstoffkombinationen. Die vorliegenden Empfehlungen berücksichtigen schwerpunktmäßig die in der allgemein zugänglichen Fachliteratur zur Verfügung stehenden Daten für die Standardsituation in der Praxis. Wesentliche Bedeutung kommen in diesem Zusammenhang dem Qualitätsmanagement entsprechend der GD-Leitlinie Dermatologische Rezepturen, den Empfehlungen der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) und der Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur von Rezepturen zu. Leitlinien und Empfehlungen bedürfen der regelmäßigen Überprüfung und gegebenenfalls der Änderung im Hinblick auf den wissenschaftlichen Erkenntnisstand und der praktischen Relevanz. 2 Zielgruppe und Zweck Die Empfehlung zur Qualitätssicherung richtet sich an Ärzte und Apotheker. Sie dient zur Information und als Empfehlung bei der ärztlichen Verschreibung dermatologischer Zubereitungen und der rezepturmäßigen. Sie fördert die rationale Rezeptur und erleichtert wesentlich die Kommunikation zwischen Arzt und Apotheker. Die erforderliche galenische Qualität und der Rezeptur sollen einfach und sicher beurteilt werden können. 1 Definition Wirkstoffdossier Unter Wirkstoffdossier im Sinne dieser Empfehlung werden praxisorientierte Angaben zu potenten Dermatika - Wirkstoffen verstanden, die derzeit am häufigsten verordnet werden. Die relevanten, chemischen, physikalischen und galenischen Eigenschaften sind in tabellarischer Übersicht zusammengestellt, anwendungsorientierte Informationen eingeschlossen. Die Auswahl der Stoffe für die Erstellung der Wirkstoffdossiers erhebt keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

3 3. Wirkstoffdossiers 3.1 Chloramphenicol Chloramphenicolum Chloramphenicol Ph. Eur. Breitspektrum - Antibiotikum (Reserveantibiotikum). Bakteriostatisch gegen grampositive und gramnegative Keime mit Ausnahme von Pseudomonas aeruginosa; keine Resistenzen gegenüber Propionibakterien bekannt. Therapiedauer: Sensibilisierungsrisiko bei topischer Applikation! Nur in Ausnahmefällen länger als 1 2 Wochen anwenden! Kontraindikation: Schwangerschaft, insbesondere 3. Trimenon, Stillzeit. 0,25 1 % (2) in hydrophilen Cremes und Lösungen Weißes bis grauweißes oder gelblich weißes, feinkristallines, mikronisiertes Pulver Löslichkeit Wasser: wenig löslich (bei C und ph 5,5 7,0 etwa 0,25 %) Ethanol: 40 in 100 Propylenglycol: 15 in 100 Propylenglycol-Wasser-Gemisch 70 %: 6 in 100 Glycerol: 2 in 100 (34) Photoinstabil. Bildung von toxikologisch relevantem 4-Nitrobenzaldehyd. Wässrige Lösung bei ph 2 7 ca. 30 Tage bei Raumtemperatur stabil (24). ph-optimum ph 6 (34) ph 2 7 Rezeptur-Empfehlung Konservierung Alkalisch und sauer reagierende Stoffe, z. B. Kombination mit Salicylsäure in alkoholisch-wässrigen Lösungen. Verschreibungspflichtig. Sorgfältige Nutzen/Risiko-Bewertung aufgrund der toxikologischen Nebenwirkungen auf geschädigter Haut und der Sensibilisierungsgefahr. Keine standardisierten Rezepturformeln bekannt Antimikrobielle Wirksamkeit nicht sicher. von Lösungen deshalb nur mit ausreichender Menge (etwa 20 %) antimikrobiell wirkender Komponenten, wie Ethanol, 2-Propanol oder Propylenglycol. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

4 3.2 Chlorhexidin - Salze (Chlorhexidindigluconat, Chlorhexidindiacetat) Chlorhexidingluconat bzw. Chlorhexidinacetat Ph. Eur. Hautantiseptikum mit bakteriostatischen, virustatischen (umhüllte Viren) und fungistatischen Eigenschaften. Breites antimikrobielles Wirkspektrum gegen die meisten gramnegativen und grampositiven Bakterien. Gering wirksam gegen Pseudomonas- und Proteus- Arten, Hefen, Dermatophyten und Mykobakterien. Großflächige Anwendung bei stark geschädigter Haut sowie bei schlecht durchblutetem Gewebe und Ulzera kontraindiziert. Von großflächiger Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit ist abzuraten. Als Wundantiseptikum obsolet, da die Wundheilung gehemmt wird. Wirkoptimum im neutralen bis leicht alkalischen ph - Bereich (ph 6 8). 0,1 % - 1 % Chlorhexidindigluconat: 20 % ige wässrige Lösung (m/v), farblos bis schwach gelblich, klar und geruchlos, bitterer Geschmack. Chlorhexidindiacetat: weißes bis fast weißes, kristallines, geruchloses, bitter schmeckendes Pulver. Löslichkeit Chlorhexidindigluconat: sehr gut wasserlöslich, > 50 % Chlorhexidindiacetat: Wasser(20 C): 1,8-1,9 %, Ethanol: 6,6 %, Glycerin und Propylenglycol: wenig löslich Photoinstabil. Unter Lichtschutz gute chemische ph - abhängige Zersetzung (Hydrolyse) durch Abspaltung von 4-Chloranilin (toxikologisch relevant), Zersetzungsgeschwindigkeit steigt bei Temperaturen > 110 C rasch an. Autoklavierbarkeit von Lösungen nach Einstellung auf ph 5-6 möglich. In Kombination mit weiteren Wirkstoffen Löslichkeitseinschränkungen und mögliche Fällungen beachten. ph 4-8 (35) (am günstigsten Neutralbereich) Fällungen mit fast allen anionischen Wirk- und Hilfsstoffen (Ausnahme u.a. Acetat) Graufärbungen mit Sorbinsäure konservierten Cremes. Nicht verschreibungspflichtig. Häufigste Anwendung als Mundspülung, in nichtionischen Hydro-Gelen, in nichtionischen hydrophilen Cremes und Emulsionen. Bei Chlorhexidin - Salzen kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Chlorhexidindigluconat - Creme 0,5 / 0,1 % (NRF ) Ethanolhaltige Chlorhexidindigluconat Lsg. 0,5 / 1 % (NRF ) Hydrophile Triamcinolonacetonid Creme 0,025 / 0,05 / 0,1 % mit Chlorhexidindigluconat - Lösung 1% (NRF ) Konservierung Freie Rezeptur: Chlorhexidindigluconat 1 % in Kombination mit Fuchsin 0,4 % in 5 % Aceton-haltiger wässriger Lsg. als Ersatz für Solutio Castellani. Chlorhexidin ist antimikrobiell wirksam. Konservierung nicht erforderlich. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

5 3.3 Clioquinol Clioquinolum, Iodochloroxychinolinum, Chloriodhydroxychinolinum, Vioform Clioquinol Ph. Eur. Als Antiseptikum, besonders bei Staphylokokken und Streptokokken-Infektion sowie bei durch Dermatophyten und Hefen verursachten Hauterkrankungen. Chelatbildner in Hautschutzsalben. Vorsicht: potentes Allergen (Epikutantest). Starke kutane Resorption 0,5 3 % in Cremes, Salben, Pasten und Schüttelmixturen, in Pudern bis 25 %. Obere Richtkonzentration: 3 %! Hellgelbes bis graubraungelbes, feinkristallines Pulver Löslichkeit Wasser und Vaselin: praktisch unlöslich Ethanol, Glycerol 85: sehr schwer löslich Propylenglycol: < 1 löslich Hydriertes Erdnussöl: 1 in Instabil gegenüber Licht und Feuchtigkeit (Verfärbung). Bei ph 5 liegt Clioquinol überwiegend undissoziiert als freies Phenol vor und ist in dieser Form ausreichend lipophil und somit wirksam. < ph 8 Stark oxidierende Stoffe (Zersetzung) sowie basisch und sauer reagierende Stoffe (Iodabspaltung). Gelbe Verfärbung mit Zinkoxid und Eisensalzen. Nichtionische Tenside vom Macrogol-Typ. Nicht verschreibungspflichtig. Kombination mit Zinkoxid, z. B. Zinkoxidschüttelmixtur, möglichst nicht rezeptieren bzw. verarbeiten. Als weniger stabilitätsgefährdete Alternative kommen Zinkoxidfreie Schüttelmixturen und ölige Suspensionen unter Verwendung von Titandioxid in Frage. Clioquinol verursacht auf der Kleidung schwer entfernbare Flecke. Clioquinol ist in den meisten Dermatika - Bestandteilen nur geringfügig löslich und liegt in suspendierter Form vor. Zubereitungen nur in lichtdichten Packmitteln (Aluminiumtuben) abfüllen. Arbeitsgeräte gleich nach der spülen, da sonst schwer entfernbare Verfärbungen entstehen. Bei Clioquinol kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Clioquinol Salicyl - Vaselin 5 % / 2 % Zinkoxidfreie Schüttelmixturen und ölige Suspensionen unter Verwendung von Titandioxid Konservierung Zusätzliche Konservierung ist wegen der Lipophilie (schlechte Wasserlöslichkeit) der Substanz sinnvoll: Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

6 3.4 Clotrimazol Clotrimazolum, Clotrimazole Clotrimazol Ph. Eur. Antimykotikum. Breites sspektrum mit schwach antibakterieller Wirksamkeit. Löslichkeit Therapiedauer: 3 4 Wochen (sonst Rezidiv-Gefahr), ggf. auch länger; in der Regel mehrmals täglich auftragen. 1 % und 2 % in Cremes, Salben, Pasten, Lösungen. weißes bis blassgelbes, feinkristallines oder mikronisiertes Pulver Clotrimazol 10 % Cordes RK: Suspensionskonzentrat mit Basis Cordes RK, Ichthyol-Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG löslich in Macrogolsalbe DAC und fetten Ölen, wie z. B. Raffiniertes Erdnussöl Ethanol, 2-Propanol: 9,5 in 100 Macrogole (Polyethylenglycol 400): 6,0 in 100 Propylenglycol: 3,5 in 100 Wasser, Glycerol 85 % u. Paraffinen: praktisch unlöslich Schwach hygroskopisch. In Lösung ist die ph - abhängig (> ph 5 stabil, < ph 5 instabil). ph 7 8 Inaktivierung (Hydrolyse) durch saure Wirk- und Hilfsstoffe, z. B. Salicylsäure, Sorbinsäure. Nicht verschreibungspflichtig. In wasserhaltigen Zubereitungen Kombination mit sauren Bestandteilen (z.b. Salicylsäure) vermeiden. Zur Keratolyse Salicylsäure gegen Harnstoff austauschen. Für Suspensionszubereitungen mikronisierte Rezeptursubstanz oder Rezepturkonzentrat (s.o.) verwenden. Bei Clotrimazol kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Clotrimazol - Lösung 1 % (NRF ) 2-Propanolhaltiges Clotrimazol - Hautspray 1 % (NRF ) Hydrophile Clotrimazol - Salbe 2 % (NRF ) Harnstoffpaste 40 % mit Clotrimazol 1 % (NRF ) z.b. Rezepturempfehlungen mit Rezepturkonzentrat der Ichthyol- Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG Konservierung PHB-Ester 0,1 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

7 3.5 Dithranol Dithranolum, Cignolin (ehemaliges Wz. der Fa. Bayer), Anthralin Dithranol Ph. Eur Antipsoriatikum 0,05 % 3 % in Cremes, Salben, Pasten und Lösungen. Obere Richtkonzentration bei Behandlungsbeginn: 0,1 %! Obere Richtkonzentration bei Weiterbehandlung: 3,0 %! Gelbes, feinkristallines Pulver Löslichkeit Wasser: praktisch unlöslich Ethanol: sehr schwer löslich fette Öle und Octyldodecanol: löslich Photoinstabil; oxidative Zersetzung unter Sauerstoffeinfluss möglich. Färbt sich unter Sauerstoff - Einfluss über orange nach braun unter Bildung des unwirksamen Danthron. Als phenolischer Wirkstoff nur im sauren Milieu stabil, ausreichend lipophil und wirksam. ph 7 Basisch reagierende Stoffe, wie Zinkoxid (in wasserhaltigen Vehikeln als Zink - Kation); oxidierende Stoffe, wie Iod; Kombination von Dithranol und Steinkohlenteer bzw. Steinkohlenteer - Lösung führt zur raschen Oxidation des Dithranol, Wasser. Verschreibungspflichtig. Dithranol nicht zusammen mit Zinkoxid, Steinkohlenteer bzw. Steinkohlenteer - Lösung rezeptieren bzw. verarbeiten. Oxidationsschutz durch Salicylsäure - Zusatz 2 % insbesondere bei niedrigen en von Dithranol notwendig; bei > 2-prozentigen Zubereitungen nicht unbedingt erforderlich; Zubereitungen nur in lichtdichten Packmitteln (Aluminiumtuben) abfüllen. Rezeptur-Empfehlung Warzensalbe (Dithranol 1 %, Salicylsäure 25 %) (NRF ) Dithranol - Vaselin 0,05 2 % (NRF ) Dithranol - Vaselin 0,05 2 % mit Salicylsäure 2 % (NRF ) Abwaschbare Dithranol - Salbe 0,05 2 % (NRF ) Abwaschbare Dithranol - Salbe 0,05 2 % mit Salicylsäure 2 % (NRF 1.52.) Dithranol Macrogol - Salbe 0,25 3 % (NRF ) Weiche Dithranol - Zinkpaste 0,05/0,1/0,5/1/2 % (NRF ) Konservierung Wasserfreie Zubereitungen sind mikrobiell nicht anfällig. Salicylsäure als enthaltener Wirkstoff bzw. Hilfsstoff ist antimikrobiell wirksam. Konservierungsstoff nicht erforderlich. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

8 3.6 Erythromycin Erythromycinum, Erythromycin A Erythromycin Ph. Eur. Acne papulopustulosa Grad I bis III. Makrolidantibiotikum. Therapiedauer: in der Regel maximal 4 6 Wochen (Resistenzentwicklung). 2-mal täglich auftragen. 0,5 4 % in Cremes, Gelen, alkoholischen Lösungen. Farbloses bis schwach gelbliches, mikronisiertes Pulver. Schwach hygroskopisch, geruchlos. Darf nicht nach Lösungsmittelrückständen riechen. Löslichkeit Wasser: 1 bis 2 in 1000 (Abnahme bei steigender Temperatur) Ethanol 96 % (V/V): 20 in 100 (24) ist abhängig von ph, Wirkstoff- und Temperatur. Im sauren ph - Bereich rasche Zersetzung bei ph 7 etwa 14 % in 24 h. Inaktivierung: bei ph 6 innerhalb von 1 3 h. Chemische in Cremes steigt mit zunehmender von Erythromycin. Metallionen, wie Eisen, Kupfer, Aluminium destabilisieren, Zink - Ionen stabilisieren. ph 8 8,5 (soptimum) ph 8 10 (Suspensionen) ph 8 8,5 (Lösungen) Saure Wirk- und Hilfsstoffe (z. B. Salicylsäure, Milchsäure, Sorbinsäure). Mit Sorbinsäure vorkonservierte Salbengrundlagen, wie z.b. Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB, sind nicht geeignet. Verschreibungspflichtig. Standardisierte oder geprüfte Rezepturen rezeptieren bzw. herstellen. Kombinationen mit anderen Wirkstoffen sind aufgrund des extremen ph- s- und soptimums nicht ohne weiteres möglich. Frei komponierte Rezepturen auf ph - soptimum einstellen. Je nach gemessenem ph der fertigen Zubereitung ph - Korrektur mit Citronensäure (ph - Absenkung) bzw. Trometamol (ph - Erhöhung). Bei Erythromycin kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Erythromycin - Creme 0,5/1/2/4 % (NRF ) Ethanolhaltige Erythromycin - Lösung 0,5/1/2/4 % (NRF ) Ethanolhaltiges Erythromycin - Gel 0,5/1/2/4 % (NRF ) Hydrophile Erythromycin Creme 2 % mit Metronidazol 1 % (NRF ) [Publikation 10/2009] Konservierung Enges, antimikrobielles sspektrum, daher Konservierung notwendig: Rezepturen mit Propylenglykol 20 %, Ethanol 20 % (V/V) oder 2-Propanol 15 % (V/V), bezogen auf die Wassermenge, sind mikrobiologisch stabil. Vorsicht: Sorbinsäure, Benzoesäure und 4-Hydroxybenzoesäure-Ester sind nicht geeignet. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

9 3.7 Gentamicinsulfat Gentamicini sulfas, Gentamicin sulphate, Gentamycin Gentamicinsulfat Ph. Eur. Gentamicin - Base, wasserfrei hat die Wirkaktivität von 1000 µg/mg bzw. I.E./ mg. Unter Berücksichtigung des Sulfat-Gehalts ergibt sich für Gentamicinsulfat eine theoretische Wirkaktivität von 680 bis 650 µg/mg bzw. I.E./mg. Ph. Eur. fordert eine Mindestaktivität von 590 µg/mg bzw. I.E./mg, bezogen auf die wasserfreie Base. Aminoglycosid - Antibiotikum (Reserveantibiotikum). Strenge Indikationsstellung. Topische Anwendung nur bei fehlender therapeutischer Alternative (Antibiogramm!). 0,1 0,2 % Obere Richtkonzentration 0,2 %! Weißes bis fast weißes Pulver Gentamicin Cordes RK (1,67 % Gentamicinsulfat entspr. 1 % Gentamicin), Suspensionskonzentrat mit Basis Cordes RK (Ichthyol-esellschaft Cordes Hermanni & Co KG) Löslichkeit leicht löslich in Wasser praktisch unlöslich in Ethanol und Aceton Für den therapeutisch begrenzten Anwendungszeitraum von 5 Tagen im neutralen Bereich stabil. ph 7 8 Kombination des kationischen Gentamicinsulfat mit anionischen Salbengrundlagen (Wasserhaltige hydrophile Salbe DAB) führt zu manifester Kation Anion - Unverträglichkeit. Rezeptur-Empfehlung Konservierung Inaktivierung durch Säuren bzw. sauer reagierende Wirk- oder Hilfsstoffe Verschreibungspflichtig. Verwendung nichtionischer hydrophiler Cremegrundlagen (z.b. Nichtionische hydrophile Creme DAB, Nichtionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S.26.) oder Basiscreme DAC). Bei Gentamicinsulfat kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Standardisierte Rezepturen der Ichthyol-Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG, z.b.: Gentamicin Cordes RK 3,0 g Gereinigtes Wasser 9,0 g Basis Cordes RK zu 30,0 g Konservierung ist für rezepturmäßig hergestellte Gentamicin - Cremes überflüssig, wenn konform zur Aufbereitungsmonographie die Therapiedauer auf wenige Tage (auf jeden Fall weniger als eine Woche) begrenzt bleibt. Ansonsten kann nicht von einer ausreichend breiten, antimikrobiellen ausgegangen werden, so dass eine für den angestrebten ph-wert geeignete Konservierung vorzusehen ist. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

10 3.8 Glucocorticosteroide Hydrocortison / - acetat Löslichkeit (38) Hydrocortison: Hydrocortisonum, Cortisol Hydrocortisonacetat: Hydrocortisoni acetas, Hydrocortisone acetate Hydrocortison Ph. Eur. Hydrocortisonacetat Ph. Eur. Kortikoid - empfindliche chronische Dermatosen. Schwach wirksames, nichthalogeniertes Glucocorticosteroid (Wirkstärkeklasse I). r Index (TIX): 1,0 (19) Therapiedauer: in der Regel Kurztherapie; zu Behandlungsbeginn 1- bis 3-mal täglich dünn auftragen, Fortsetzung als Intervall- oder Stufentherapie oder als proaktive Therapie. 0,25-1 % in Salben, Cremes, Hautemulsionen und Lösungen. Weißes kristallines, mikronisiertes Pulver, geruchlos Hydrocortison Wasser: praktisch unlöslich (0,028 g in 100 ml) 2-Propanol 70 % (V/V): 3 g in 100 g Ethanol: 1,5 g in 100 ml Propylenglycol: 1,27 g in 100 ml Hydrocortisonacetat Wasser: praktisch unlöslich (0,001 mg in 100 ml) Ethanol: 0,45 g in 100 ml Hauptzersetzungsreaktion Hydrocortisonacetat: Hydrolyse der Ester-Funktion an C-21 zum kutan etwa gleich stark wirksamen Hydrocortison und Isomerisierung bei ph > 4 zu geringen Mengen Hydrocortison-17-acetat mit nachfolgender Oxidation der C-17 - Dihydroxyaceton- Seitenkette. Vorteil Hydrocortison gegenüber dem Ester Hydrocortison-acetat ist die höhere Löslichkeit bei der von Hautspiritus - Rezepturen. Vorteil von Hydrocortisonacetat im Vergleich zur Alkoholform Hydrocortison ist die bessere Oxidationsstabilität in Rezepturen mit höheren ph - Werten oder prooxidativen Faktoren (z. B. in Kombinationen mit Erythromycin, Harnstoffoder Zinkoxid - haltigen Systemen). Haltbarkeit von Hydrocortisonacetat in hydrophilen Zubereitungen mit Zinkoxid zusammen bei RT auf 4 Monate beschränken (40). Hydrocortison: ph 3,5 4,5 (38) / ph 6 7 (24) Hydrocortisonacetat: ph 4,5 (24) und ( 38) Basisch reagierende Wirk- oder Hilfsstoffe, Metallionen, Oxidationsmittel. Verschreibungspflichtig, ausgenommen 0,5 % bis 30 g und 0,25 % bis 50 g. Siehe Hydrocortison und Hydrocortisonacetat im Vergleich. Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Hydrocortison - Creme 0,25/0,5/1 % (NRF ) Hydrophile Hydrocortisonacetat - Creme 0,25/0,5/1 % (NRF ) Hydrocortison, acetat - Rezepturen der Ichthyol-Gesellschaft ( + Kennwort) oder Dermatologische Rezepturen, Folia Ichthyolica, 15. Auflage 2009 auf CD-Rom Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) PHB-Ester 0,1 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

11 3.8.2 Prednisolon / Prednisolonacetat Prednisolonum, Prednisolone, 1,2-Dehydrocortison Prednisoloni acetas, Prednisolon-21-acetat Prednisolon Ph. Eur. Prednisolonacetat Ph. Eur. Kortikoid - empfindliche chronische Dermatosen. Schwach wirksames Glucocorticosteroid (Wirkstärkeklasse I). Im Vergleich zu Hydrocortison 4 5 mal höhere glucocorticoide, unerwünschte mineralocorticoide 1/3 geringer. Therapiedauer: in der Regel Kurztherapie; zu Behandlungsbeginn 1- bis 3-mal täglich dünn auftragen, Fortsetzung als Intervall- oder Stufentherapie. 0,1 0,5 % in Salben, Cremes, Hautemulsionen und Lösungen weißes, mikronisiertes Pulver Prednisolon-Verreibung 10 % (pulverförmiges Konzentrat mit Reisstärke) Prednisolonacetat-Verreibung 1 % (Nichtionische hydrophile Creme SR DAC) Prednisolonacetat - Konzentrat 2 % (Suspension; Weißes Vaselin) Löslichkeit Prednisolon: Wasser: 0,077 % Ethanol 96 %: 3,3 % Rizinusöl und Glycerol 85 %: 0,1 % Dickflüssiges Paraffin und Erdnussöl: < 0,01 % Prednisolonacetat: In Wasser praktisch unlöslich (0,0012 %) Ethanol 96 %: 0,74 % Photoinstabil. Oxidative Zersetzung des Prednisolon durch basische Wirk- und Hilfsstoffe. Prednisolon ist in wasserhaltigen Zubereitungen instabil: Umkristallisation zum Hydrat in Form langer, nadelförmiger Kristalle. Prednisolonacetat zeigt keine Modifikation der Kristallform und ist deshalb zu bevorzugen. Prednisolonacetat ist in schwach sauren und neutralen, wässrigen Zubereitungen stabil. Prednisolon: ph 4 5, ph 2,5 (38), ph 6 7 (24) Prednisolonacetat: ph 4 7, ph 4,5 (24), (38) Prednisolon: Basisch reagierende Wirk- oder Hilfsstoffe (Harnstoff, Zinkoxid) beschleunigter Abbau; Schwermetallsalze, Oxidationsmittel. In wasserfreien lipophilen Zinkoxid-Zubereitungen (z. B. Weiche Zinkpaste) nur geringe Zersetzung. Prednisolonacetat in wasserhaltigen Zinkoxid-haltigen Zubereitungen stabiler als Prednisolon40). Haltbarkeit bei RT auf 4 Monate begrenzen (40). Prednisolonacetat: in Bentonit Gelen, hydrophilen Zinkoxid Pasten, Polyacrylat - Gelen innerhalb von 4 Wochen signifikante Gehaltsabnahmen. Verschreibungspflichtig. Prednisolon sollte nicht zusammen mit anderen Wirkstoffen in wasserhaltigen Zubereitungen rezeptiert werden, deren ph-soptima stark abweichen. In wasserhaltigen Zubereitungen, wie O/W-Emulsionen bzw. Hautemulsionen, Prednisolonacetat in gleicher oder Rezepturkonzentrat (siehe ) einsetzen. Bei Prednisolon / Prednisolonacetat kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Prednisolonacetat - Creme 0,5 % (NRF ) Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) PHB-Ester 0,1 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

12 3.8.3 Dexamethason Dexamethasonum, Dexamethasone Dexamethason Ph. Eur. Kortikoid -empfindliche chronische Dermatosen. Therapiedauer: in der Regel Kurztherapie; zu Behandlungsbeginn 1- bis 3-mal täglich dünn auftragen, Fortsetzung als Intervall- oder Stufentherapie. 0,01 0,05 % in Salben, Cremes und Lösungen. weißes, mikronisiertes Pulver Dexamethason - Verreibung 1 % (hydrophiles Suspensionskonzentrat auf Basis der Nichtionischen hydrophilen Creme SR DAC (NRF S.26.) Dexamethason - Verreibung 10 % (pulverförmiges Konzentrat mit Reisstärke [Fa. Fagron, Barsbüttel]) Löslichkeit Wasser: praktisch unlöslich Ethanol 96 % (V/V): 1 in 42 Teilen Propylenglycol: 1 in 100 Teilen ph 3,0 3,5 (38) (Dexamethason gelöst). Zersetzung im Basischen (24). In 0,1-prozentiger traten in 3- bis 10-prozentigen Harnstoff- Cremes und Emulsionen vom Typ W/O bei etwa ph 8,0 8,5 rasch starke Verluste an Dexamethason auf. Abbau ist auch über Erhöhung der Löslichkeit und temperaturabhängig vermittelt. Zubereitungen mit ph-werten 6,5 7,5 zeigen innerhalb von 3 Monaten keine Gehaltsminderungen. Sauer bis neutral. ph 3,5 (39) (Optimum) Basisch reagierende Wirk- oder Hilfsstoffe, Metallionen, Oxidationsmittel. Verschreibungspflichtig. Basisch reagierende wasserhaltige Dexamethason - Rezepturen nicht herstellen. Dies gilt besonders für Zubereitungen mit niedriger (z.b. 0,01 0,05 % Dexamethason), bei denen der gelöste Wirkstoff - Anteil im Vergleich zum suspendierten Anteil relativ höher ist als bei höher dosierten Rezepturen. Für Suspensionszubereitungen mikronisierte Rezeptursubstanz oder Rezepturkonzentrat (s.o.) verwenden. Keine standardisierten Rezepturen bekannt. Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) PHB - Ester 0,1 % Rezeptur-Empfehlung Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

13 3.8.4 Triamicinolonacetonid Triamcinolonum acetonatum, Triamcinoloni acetonidum, Triamcinolone acetonide Triamcinolonacetonid Ph. Eur. Kortikoid - empfindliche chronische Dermatosen. Mittelstark wirksames Glucocorticosteroid (Wirkstärkeklasse II); r Index (TIX): 1,06 Therapiedauer: in der Regel Kurztherapie; zu Behandlungsbeginn 1- bis 3-mal täglich dünn auftragen, Fortsetzung als Intervall- oder Stufentherapie. 0,025 0,1 % in Salben, Cremes, Hydrogelen und Haftpasten zur Anwendung auf der Haut und Schleimhaut, 0,2 % in alkoholischen Lösungen. Obere Richtkonzentration: 0,1 %! Weißes bis cremeweißes, mikronisiertes Pulver. Triamcinolonacetonid Verreibung 10 % (pulverförmiges Konzentrat mit Reisstärke [Fa. Fagron, Barsbüttel]) Triamcinolonacetonid - Konzentrat 2 % (Weißes Vaselin [Fa. Caelo]) Löslichkeit Wasser: praktisch unlöslich Ethanol 95 % (V/V): 5 in 100 Ethanol 40 % (V/V): 0,144 in Propanol: 4 in 100 Alkoholische Lösungen photoinstabil. Triamcinolonacetonid ist säureempfindlich. Bei rezepturmäßiger bestehen jedoch derzeit keine durch experimentelle Befunde begründete Bedenken gegen die Kombination mit Salicylsäure. Hydrolyse bei ph 2 zu Triamcinolon und Aceton (38). Zwischen ph 6 und ph 9 ändert sich die Zersetzungsgeschwindigkeit nur wenig. Für Triamcinolonacetonid legen diese Befunde einen rezeptierbaren Bereich zwischen ph 1,5 und 9,0 nahe. Bei niedriger Triamcinolonacetonid - oder hohem gelösten Anteil den Bereich zwischen ph 2,0 und 6,0. ph 2,0 und 9,0 ph 6,5 7 (Fa. Grünenthal, Stolberg) ph 3,4 4,0 (38) Basisch und stark sauer reagierende Wirk- oder Hilfsstoffe. Hydrolytische und oxidative Zersetzung in Kombination mit dem schwach basisch reagierenden Zinkoxid sind wahrscheinlich (Haltbarkeitsbegrenzung auf weniger als 3 Monate (38). Oxidationsmittel. Keine physikalischen en innerhalb von 2 Monaten wurden in einer o,1 %igen Creme bei Kombinationen mit 2 % Salicylsäure, 5 % LCD, 0,25 % Kampfer, 0,25 % Menthol und 0,25 % Phenol34) festgestellt. Beim Mischen mit 10 % Urea (nicht stabilisiert) fand sich im gleichen Zeitraum ein Gehaltsverlust von 45 %! (34) Verschreibungspflichtig. Triamcinolon (Alkoholform) bei kutaner Anwendung kaum wirksam, deshalb bei Verschreibung auf genaue Bezeichnung des Wirkstoffes achten: Triamcinolonacetonid! Mit anderen Wirkstoffen nicht in fixen Kombinationen rezeptieren, sondern nur rational im begründeten Einzelfall. Therapeutisch begründete, aber inkompatible Wirkstoff - Kombinationen als getrennte Rezepturen verordnen und Applikation alternierend in zeitlichem Abstand. Für Suspensionszubereitungen mikronisierte Rezeptursubstanz oder Rezepturkonzentrat (s.o.) verwenden. Bei Triamcinolonacetonid kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Triamcinolonacetonid - Hautspiritus 0,2 % mit Salicylsäure 2 % (NRF ) Hydrophile Triamcinolonacetonid - Emulsion 0,025 / 0,05 / 0,1 % (NRF ) Salicylsäure-Öl 2/5/10 % mit Triamcinolonacetonid 0,1 % (NRF ) Hydrophile Triamcinolonacetonid - Creme 0,025 / 0,05 / 0,1 % mit Chlorhexidindigluconat 1 % (NRF ) Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Triamcinolonacetonid - Creme 0,025 / 0,05 / 0,1 % (NRF ) Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) PHB-Ester 0,1 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

14 3.8.5 Betamethasonvalerat Betamethasoni valeras, Betamethasonum valerianicum, Betamethason-17-valerat, Betamethasone valerate Betamethasonvalerat Ph. Eur. Kortikoid - empfindliche chronische Dermatosen. mittelstark wirksames Glucocorticoid (Wirkstärkeklasse II) 0,05 % stark wirksames Glucocorticoid (Wirkstärkeklasse III) 0,1 % r Index (TIX): 1,2 Therapiedauer: in der Regel Kurztherapie; zu Behandlungsbeginn 1- bis 3-mal täglich dünn auftragen, Fortsetzung als Intervall- oder Stufentherapie. 0,05 0,1 % in Salben, Cremes, Lösungen (Hautspiritus) und Haftpasten zur Anwendung auf der Haut und Schleimhaut. obere Richtkonzentration 0,15 %! weißes bis cremeweißes, geruch- und geschmackloses, mikronisiertes Pulver Betamethason-V 1,22 % Cordes RK: Suspensionskonzentrat mit Basis Cordes RK (Ichthyol-Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG) Betamethason-17-valerat-Verreibung 10 % (pulverförmiges Konzentrat mit Reisstärke [Fa. Fagron, Barsbüttel]) Löslichkeit Wasser: praktisch unlöslich Ethanol 96 % (V/V): 6 bis 8 in Propanol: 2 in 100 Mittelkettige Triglyceride und Paraffin: schwer löslich (7) Photoinstabil. Instabilitäten durch oxidierende Substanzen. Instabil im stark sauren und schwach bis stark basischen Milieu. Isomerisierung zum Betamethason-21-valerat ( 85 % sverlust), dann Hydrolyse zum Betamethason (extern unwirksam). In wasserfreien Salbengrundlagen sehr stabil; in hydrophilen Cremes, Emulsionen und alkoholischen Lösungen Risiko der Zersetzung und Umkristallisation. ph 2 5 (7) ph 3,5 (38) (Optimum) Instabilität durch basisch reagierende Bestandteile und Schwermetalle. Betamethason-17-valerat + Zink-Pasten: nach 7 Tagen 10 % Wirkstoff-Verlust (38) Verschreibungspflichtig. Betamethason (Alkoholform) bei kutaner Anwendung kaum wirksam, deshalb bei Verschreibung auf genaue Bezeichnung des Wirkstoffes achten: Betamethasonvalerat! Betamethasonvalerat sollte nicht mit anderen Wirkstoffen in fixen Kombinationen rezeptiert werden (nur im rational begründeten Einzelfall). Therapeutisch begründete, aber inkompatible Wirkstoff-Kombinationen als getrennte Rezepturen verordnen und Applikation alternierend in zeitlichem Abstand. Für Suspensionszubereitungen mikronisierte Rezeptursubstanz oder Rezepturkonzentrat (s.o.) verwenden. Bei Betamethasonvalerat kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Betamethasonvalerat - Haftpaste 0,1 % (NRF 7.11.) Hydrophile Betamethasonvalerat-Creme 0,025/0,05/0,1 % (NRF ) Hydrophile Betamethasonvalerat - Hautemulsion 0,025 / 0,05 / 0,1 % (NRF ) z.b. Rezepturempfehlungen mit Rezepturkonzentrat der Ichthyol-Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % PHB - Ester Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

15 3.8.6 Clobetasolpropionat Clobetasoli propionas, Clobetasolum propionicum, Clobetasol-17-propionat, Clobetasol Propionate Clobetasolpropionat Ph. Eur. Kortikoid-empfindliche chronische Dermatosen. Strenge Indikationsstellung (Aufbereitungsmonographie). sehr stark wirksames Glucocorticoid (Wirkstärkeklasse IV) 0,05 % r Index (TIX): 1,5 Therapiedauer: in der Regel Kurztherapie; zu Behandlungsbeginn 1- bis 3-mal täglich dünn auftragen, Fortsetzung als Intervall- oder Stufentherapie. Obere Richtkonzentration 0,05 %! weißes bis schwach gelbliches, mikronisiertes Pulver Clobetasol 0,5 % Cordes RK: Suspensionskonzentrat mit Basis Cordes RK (Ichthyol-Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG) Clobetasol-17-propionat-Verreibung 10 % (pulverförmiges Konzentrat mit Reisstärke [Fa. Fagron, Barsbüttel]) Löslichkeit Wasser: praktisch unlöslich Ethanol: schwer löslich Hydrolyseempfindlich. Substanz nicht über 25 C lagern. ph 4 6 Inaktivierung durch basisch oder stark sauer reagierende Wirk- oder Hilfsstoffe. Verschreibungspflichtig. Zusatz von Harnstoff oder Salicylsäure zur Keratolyse ist therapeutisch umstritten. Bei Verarbeitung von Clobetasolpropionat in wässrigen Zubereitungen ansäuern. Dazu geeignet ist ein Citratpuffer (Citronensäure-Lösung 0,5 % + Natriumcitrat-Lösung 0,5 % zu gleichen Teilen) in 5-prozentiger bezogen auf die Gesamtmasse der Zubereitung. Für Suspensionszubereitungen mikronisierte Rezeptursubstanz oder Rezepturkonzentrat (s.o.) verwenden. Bei Clobetasolpropionat kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Clobetasolpropionat-Creme 0,05 % (NRF ). Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) PHB - Ester 0,1 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

16 3.9 Harnstoff Urea pura, Carbamidum, Carbonyldiamid Harnstoff Ph. Eur.. Bei trockener Haut und chronischen Dermatosen zur Hydratisierung der Hornschicht (Moisturizer). Als Keratolytikum und Penetrationsbeschleuniger oft in Kombination mit Glucocorticosteroiden % bei trockener Haut, selten 20 % % als starkes Keratolytikum zur Nagelablösung. Grobe, farblose Kristalle oder feinkristallines Pulver. Schwach hygroskopisch. Rasche Verklumpung bei Lagerung ohne Trockenmittel. Löslichkeit Wasser: sehr leicht löslich (1 in 1) Glycerol 85 %: 50 in 100 Ethanol 95 %: 10 in 100 Fette Öle, Wachse und andere Lipide: praktisch unlöslich Wasserfreie Salben: Harnstoff ist suspendiert. Chemisch und physikalisch sehr stabil. Wasserhaltige Grundlagen: Harnstoff ist gelöst. Ohne Pufferung allmählich hydrolytische Zersetzung (beschleunigt durch Wärme), dabei deutlicher ph-anstieg. Zersetzungsprodukte: Ammoniumcyanat, Ammoniak, Kohlendioxid. ph 4 8 ph 6,2 (24) Wirk- und Hilfsstoffe, deren ph-soptima im sauren Bereich liegen. Nicht verschreibungspflichtig. Wasserfreie Salben: suspendiert als fein zerkleinerter Harnstoff, Homogenisierung mit dem Dreiwalzenstuhl, ggf. Rezepturkonzentrat verwenden, z.b. Harnstoff- Stammverreibung 50 % (NRF S.8.); Feingemahlene Handelsware auf durchgehende Pulverfeinheit prüfen (Teilchengröße mikroskopisch kontrollieren), ggf. erneut verreiben. Wasserhaltige Grundlagen: gelöst im Wasseranteil. 1. W/O: Harnstoff vorher lösen, dann einarbeiten 2. O/W: Harnstoff aufstreuen und einarbeiten. Wärmeanwendung vermeiden! ph - Anstieg lässt sich durch Zusatz schwach saurer Pufferlösungen verzögern (üblicherweise Lactat-Puffer ph 4,2 bei NRF-Vorschriften, aber auch Citrat-Puffer ph 4,2 oder Phosphat-Puffer ph 6). Pufferzusatz bei Wirkstoffkombinationen mit basenempfindlichen Substanzen (z.b. Glucocorticosteroide und bei sauren Konservierungsmitteln wie Sorbinsäure und Benzoesäure). Auskristallisieren von Harnstoff ( Sandeffekt ). Durch Abfüllung in Aluminiumtuben (Verdunstungsschutz!) verhindern. Bei Harnstoff kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Rezeptur-Empfehlung Harnstoff-Paste 40 % (NRF ) Harnstoff-Paste 40 % mit Clotrimazol 1 % (NRF ) Hydrophile Harnstoff-Creme 5 / 10 % (NRF ) Hydrophile Harnstoff-Emulsion 5 / 10 % (NRF ) Harnstoff - Cetomacrogolsalbe 10 % (NRF ) Wasserhaltige Harnstoff - Wollwachsalkoholsalbe 5 / 10 % (NRF ) Lipophile Harnstoff Natriumchlorid - Salbe (NRF ) Hydrophobe Polidocanol - Creme 5 % mit Harnstoff 5 % (NRF ) Lipophile Harnstoff-Creme 5/10 % (NRF ) Konservierung Antimikrobielle von Harnstoff unsicher. Konservierung wasserhaltiger Zubereitungen vorzugsweise mit Kaliumsorbat 0,14 % bei saurer Pufferung PHB - Ester Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

17 3.10 Methoxsalen 8-Methoxypsoralen, 8-MOP, Ammoidin Methoxsalen DAC Lokale PUVA - Therapie vor allem bei Psoriasis vulgaris und beim Atopischen Ekzem: PUVA Creme - Therapie PUVA Bad - Therapie (Vollbäder, Folienbäder, Teilbäder für Hand oder Fuss, PUVA - Turban) Hauptwirkung: photosensibilisierender Effekt. Antiproliferativer Effekt durch Hemmwirkung auf die epidermale DNA-Synthese und Zellteilung. Immunmodulierende (down-regulierung der Lymphozyten). Kontraindikation: maligne Hauttumore, gleichzeitige Anwendung von Immunsuppressiva, Zytostatika oder potentiell phototoxischen Arzneimitteln, Patienten mit Immundefekten, Lupus erythematodes, Schwangerschaft und Stillzeit, Kinder und Jugendliche. PUVA Creme - Therapie: 0,0006-0,005 % PUVA Bad - Therapie: 0,5 1,0 mg/l Badewasser 37 C Weiße bis schwach gelbliche Kristallnadeln. Stark elektrostatische Faser- Konglomerate. Methoxsalen 0,006 % Cordes RK: Lösungskonzentrat mit Basis Cordes RK (Ichthyol-Gesellschaft Cordes Hermanni & Co KG) Löslichkeit Wasser: praktisch unlöslich Ethanol (kalt): 0,01 %; Ethanol (siedend): löslich, vgl. NRF Propanol: 0,7 % Propylenglycol, pflanzliche Öle: löslich Aceton: 2,5 % Photoinstabil. Unter Lichtausschluss chemisch stabil. Abfüllung der Rezepturen ausschließlich in Aluminiumtuben bzw. braun gefärbte Kunststoffflasche (kein Glas wegen Bruchgefahr). Im Alkalischen (ph 9) Hydrolyse durch Ringspaltung. ph 5 7 Alkalien; stärker saure Lösungen (ph < 2) Verschreibungspflichtig. Arbeitsschutz: Zur halbfester Zubereitungen halbfestes Rezepturkonzentrat verwenden, vgl. NRF Beim Umgang mit Methoxsalen - Kristallen zur Entnahme der Substanz und Einbringung in sgefäß Pinzette verwenden. Rezeptur-Empfehlung Methoxsalen - Badekonzentrat 0,5 % (m/v) (NRF ) Hydrophile Methoxsalen - Creme 0,0006 % (NRF ) Rezeptur-Vorschläge der Ichthyol-Gesellschaft, Hamburg Konservierung Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) Ethanol, vgl. NRF Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

18 3.11 Metronidazol Metronidazolum, Metronidazole Metronidazol Ph. Eur. Rosacea. Chemotherapeutikum. Metronidazol wirkt unter aeroben Bedingungen in der dermatologischen Externa - Therapie antiphlogistisch, antiproliferativ und immunmodulierend. Die antimikrobielle (nur unter anaeroben Bedingungen) spielt bei der Therapie der Rosazea keine Rolle. 2-mal täglich dünn auftragen. 0,5 2 % in Cremes, Gelen und Lösungen. Obere Richtkonzentration 3,0 %! weißes, kristallines oder mikronisiertes Pulver; bitterer, leicht salziger Geschmack Metronidazol - Verreibung 10 %: hydrophiles Suspensionskonzentrat (PKH Halle) Metronidazol Konzentrat 50 % (Vaseline) Löslichkeit Wasser (25 C): 1 in 100 verdünnte Säuren: 10 in 100 Ethanol (25 C): 1,5 in 100 Ethanol (20 C): 0,5 in 100 Photoinstabil. Bei Lichteinwirkung dunkle Verfärbung. Erhitzen und Lichteinfluss fördern Zersetzung. Substanz lichtgeschützt bei RT > 5 Jahre stabil. Wässrige Lösung auf ph 5 mit Citronensäure/Phosphat-Puffer eingestellt > 3 Jahre haltbar. Im neutralen und alkalischen Milieu Zersetzung. ph 4 6 Basisch reagierende Wirkstoffe, z. B. Erythromycin Verschreibungspflichtig. Metronidazol soll nicht ohne weiteres mit anderen Wirkstoffen zusammen rezeptiert und verarbeitet werden, deren soptima weit von ph 5 abweichen. Bei Einarbeitung von Metronidazol in wasserhaltige Zubereitungen wie O/W- Cremes, insbesondere bei 1-igen Zubereitungen, Wärmeanwendung vermeiden. Es entstehen übersättigte Lösungen, aus denen beim Abkühlen Metronidazol auskristallisiert. Bei Einsatz von automatischen Salbenrührsystemen muss die erzeugte Reibungswärme durch Kühlung effektiv abgeführt werden. NRF empfiehlt per Hand. Für Suspensionszubereitungen mikronisierte Rezeptursubstanz oder Rezepturkonzentrat (s.o.) verwenden. Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Metronidazol - Creme 1 / 2 % (NRF ) Hydrophiles Metronidazol - Gel 0,75 % (NRF ) Hydrophile Erythromycin - Creme 2 % mit Metronidazol 1 % (NRF ) [Publikation 10/2009] Konservierung Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

19 3.12 Miconazolnitrat Miconazolnitrat Ph.Eur. Fungistatische und fungizide, antibakterielle gegen einige grampositive Bakterien. Lokal bei Pilzinfektionen der Haut und Schleimhaut wie z. B. Candidose, Mundsoor, Dermatophytose, Pityriasis versicolor. Einsatz gegen Leishmania protozoa Arten sowie Acanthamoeba keratitis beschrieben, Wirksamkeit fraglich. Perorale und vaginale Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Perorale Aufnahme durch Mundgele führt zu Interaktionen mit Antikoagulanzien vom Warfarin-Typ, Hydantoinen, Terbinafin, Midazolam, Statinen, Cyclosporin u. a. Auch bei Zubereitungen zur vaginalen Anwendung sind diese Interaktionen möglich. 1 2 % Weißes bis fast weißes, geruchloses bis fast geruchloses, kristallines oder mikronisiertes Pulver Löslichkeit Wasser: 1 in 3000 Ethanol 96 % (V/V): 1 in 140 Chemisch stabil ph 3 10 Nicht verschreibungspflichtig: zum äußeren Gebrauch zur Anwendung in der Mundhöhle zur vaginalen Anwendung für eine Anwendungsdauer von bis zu 3 Tagen und Gesamtmenge an Miconazol von bis zu 1,043 mg Rezeptur-Empfehlung Hydrophile Miconazolnitrat - Creme 2 % (NRF ) Ethanolhaltige Miconazolnitrat - Lösung 1 % (NRF ) Konservierung Kaliumsorbat 0,07 % + Sorbinsäure 0,05 % Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % Propylenglykol 20 % (bezogen auf die Wassermenge) PHB-Ester 0,1 % Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

20 3.13 Minoxidil Minoxidil Ph.Eur. Haarwuchsmittel, androgenetische Alopezie, Kombination mit Estrogenen kann therapeutisch sinnvoll sein. sweise nicht geklärt, verzögerter seintritt. Maximum der erst nach 1 Jahr. Kontraindikation: Jugendliche < 18 Jahre aufgrund fehlender klinischer Erfahrungen, Schwangerschaft und Stillzeit. 2 5 % Weißes oder fast weißes, geruchloses, feinkristallines Pulver Löslichkeit Wasser: 1 in 500 Ethanol: 1 2 g / 100 ml Propylenglycol: löslich (mehr als 2 g / 100 ml) Löslichkeit ist bei geringem Wasseranteil im Mehrkomponentengemisch, z. B. für Propylenglycol-Ethanol-Wasser-Mischungen, maximal. Photoinstabil. Nicht reproduzierbare Gelb- oder Orangefärbung begrenzt die Haltbarkeit; Ursache und Möglichkeiten zur Vermeidung sind nicht bekannt. Nicht < 20 C aufbewahren, da Minoxidil wegen Übersättigung auskristallisiert. ph 4 6 Ausfällung, Kristallwachstum aufgrund begrenzter Wirkstofflöslichkeit in zu gering konzentriertem Ethanol-Propylenglycol-Wasser-Gemisch. Nicht verschreibungspflichtig. Fertigarzneimittel mit Minoxidil 2 % und Minoxidil 5 % zugelassen. Bei der ist auf ein optimales Verhältnis der Lösungsmittel Alkohol, Wasser und Propylenglycol zu achten! Rezeptur-Empfehlung Minoxidil Haarspiritus 2 % / 5 % (NRF ) Individualrezeptur: Minoxidil 2 %, Propylenglycol 15 g, Gereinigtes Wasser 15 g, Ethanol 96 % zu 100,0 g [Achtung! Reihenfolge: Minoxidil in Propylenglycol/Ethanol-Mischung lösen; zum Schluss Wasser hinzugeben] Konservierung Konservierungsmittel-Zusatz bei Minoxidil-Haarspiritus wegen antimikrobieller Eigenschaft des Alkohols nicht erforderlich. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

21 3.14 Polidocanol 600 Löslichkeit Polydocanolum 600, Thesit, Macrogol-9-laurylether (Ph. Eur.; als Hilfsstoff, Lauromacrogol 400 Ph. Eur.), Lauromacrogol 400 (INN), Laureth-9 (INCI) Polidocanol 600 DAC Oberflächenanästhetikum und Antipruriginosum. Zur Sklerosierungstherapie (Proktologie). 3 5 % in hydrophilen und wasserarmen, lipophilen Cremes, 3-10 % in abwaschbaren Ölen und Ölbädern, 0,5 10 % in Injektionslösungen zur Sklerosierungs-Therapie (Proktologie). Polidocanol 600 (Thesit - Rezeptursubstanz). Salbenartige, weiße Substanz, bei Temperaturen über 25 C klare, farblose, höchstens schwach gelbe und viskose Flüssigkeit. Bei Polidocanol 600 DAC wird eine höhere Reinheit als für den synonymen O/W- Emulgator Macrogol-9-laurylether (Ph. Eur.) gefordert. Wasser, Propylenglycol: mischbar Ethanol 96% (V/V): sehr leicht mischbar Glycerol 85%: wenig mischbar Fette Öle: zum Teil mischbar Gelbfärbung während der Lagerzeit möglich (Oxidation der Macrogolgruppen), hygroskopisch. ph - unabhängig W/O-Grundlagen mit > 10 20% Wasseranteil (z.b. Wasserhaltige Wollwachsalkoholsalbe DAB), nichtionische Emulgatoren (möglicherweise Creme - Verflüssigung durch Mischmizell - Bildung mit dem nichtionischen Tensid Polidocanol). Nicht verschreibungspflichtig. Entmischung während der Lagerung bei Raumtemperatur in festen und flüssigen Anteil möglich. Aufbewahrung kühl bzw. im Kühlschrank oder vor Entnahme einer Teilmenge die Substanz durch Aufschmelzen im Wasserbad (40 50 C) homogenisieren. Augenkontakt durch Verspritzen vermeiden (Schutzbrille). Verarbeitung in lipophilen Cremes ist nur mit sehr geringem Wasseranteil möglich, vorzugsweise in standardisierter Vorschrift des NRF auf Basis der Hydrophoben Basiscreme DAC (NRF ) mit reduziertem Wasseranteil (s.u.). Rezeptur-Empfehlung Polidocanol-600-Zinkoxidschüttelmixtur 3/5/10 % (NRF ) Hydrophiles Polidocanol - Gel 5 % (NRF ) Hydrophile Polidocanol - Creme 5/10 % (NRF ) Lipophile Polidocanol - Creme 5/10 % (NRF ) Lipophile Polidocanol - Creme 5/10 % mit Harnstoff 5 % (NRF ) Konservierung Polidocanol ist nicht ausreichend antimikrobiell wirksam. Zusätzliche Konservierung ist erforderlich Propylenglycol (20 % bezogen auf die Wassermenge) Sorbinsäure 0,1 % entsprechend Kaliumsorbat 0,14 % + Citronensäure, wasserfrei 0,07 % PHB-Ester Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

22 3.15 Salicylsäure Acidum salicylicum, Salicylic acid, 2-Hydroxybenzoesäure Salicylsäure Ph. Eur. Keratolytikum und Antiseptikum. sabhängig ausgeprägte keratolytische, antiinflammatorische, antibakterielle und fungizide. Salicylatvergiftungen durch perkutane Resorption möglich, insbesondere bei verletzter Haut und bei Babys und Kleinkindern % in Salben, Cremes, Lösungen (Hautspiritus), Kopföle und Schälpasten. Obere Richtkonzentration: 3 % (großflächige Anwendung)! weißes, geruchloses, unterschiedlich fein gepulvertes, kristallines Pulver oder Kristallnadeln; handelsübliche Pulverware (Acidum salicylicum plv. subt.) sollte mikroskopisch auf durchgängige Pulverfeinheit beurteilt werden. Salicylsäure-Verreibung 50 % DAC: hydrophobes Suspensions-konzentrat (PKH Halle, Caesar & Loretz, Hilden, Fa. Fagron, Barsbüttel) Salicylsäure-Verreibung 50 %: hydrophiles Suspensions-Konzentrat (PKH Halle) Löslichkeit Wasser, siedendes: 0,2 in 100 Ethanol 96 % (V/V): 7 in 100 Octyldodecanol: 8 in 100 Glycerol 85 % und Mittelkettige Triglyceride: 4,8 in 100 Erdnussöl, Olivenöl und Oleyloleat: 2,2 2,5 in 100 Rizinusöl: 12 in 100 Mischungen Rizinusöl/Oliven- oder Erdnussöl: (3+1) 9,9 in 100; (1+1) 8,4 in 100; (1+3) 5,4 in 100 Macrogol-4-laurylether: 2 in 10 Vaselin und Dickflüssiges Paraffin: 0,03 0,06 in 100 Rekristallisiert aus übersättigten Lösungen nach dem Abkühlen. Gefahr von Kristallwachstum, insbesondere in hydrophilen Cremes durch Anlösen der Salicylsäure mit Rizinusöl oder Ethanol. Gesättigte wässrige Lösung: ph = 2,4. ph < 3 Eisen(III)-Salze (Rotfärbung), Iod (Fällung), Macrogole, Zinksalze (Komplexverbindungen), ggf. Zinkoxid gegen Titandioxid austauschen. Nicht verschreibungspflichtig (Salicylsäure - Monorezeptur). Suspensionssalben: Gefahr von Kristallwachstum, deshalb Salicylsäure nicht mit Bestandteilen mit gutem Lösevermögen anreiben, z.b. Rizinusöl, Alkohole oder Tenside sowie Wärmeanwendung bei vermeiden. Bevorzugt hydrophile und lipophile Salicylsäure - Rezepturkonzentrate 50 (siehe ) einsetzen. Bei Salicylsäure - kann eine Einwaagekorrektur aufgrund der Arzneibuchspezifikation erforderlich sein, siehe NRF I Salicylsäure-Öle: Lösevermögen und unterschiedlicher Öl-Grundlagen beachten. Salicylsäure - soll nicht höher als 2/3 der Sättigungslöslichkeit (siehe NRF ) sein. Hydrophile Salicylsäure-Lösungen: alkoholisch und glycolisch (Propylenglycol). Octyldodecanol als rückfettender Fettalkohol. Salicylsäure - Aknespiritus 5/10 % (NRF ) Salicylsäure - Salbe 1/2/3/5/10/20 % (NRF ) Salicylsäure - Öl 2/5/10 % (NRF ) Fettender Salicylsäure - Hautspiritus 1/2/3/5 % (NRF ) Ethanolhaltiges Salicylsäure - Gel 6 % (NRF ) 2-Propanolhaltiger Salicylsäure-Hautspiritus 1/2/3/5/10 % (NRF ) Abwaschbares Salicylsäure - Öl 2/5/10 % (NRF ) Hydrophile Salicylsäure - Creme 5 % (NRF ) Hydrophile Salicylsäure - Creme 5 % mit Steinkohlenteerspiritus 10 % (NRF ) Salicylsäure-Öl 2/5/10 % mit Triamcinolonacetonid 0,1 % (NRF )) Rezeptur-Empfehlung Milchsäure-haltiges Salicylsäure - Collodium 10 % (NRF ) Konservierung Salicylsäure ist antimikrobiell wirksam. Konservierung nicht erforderlich bei 1 Salicylsäure Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009

23 3.16 Steinkohlenteerlösung Lithantracis picis liquor, Liquor carbonis detergens, LCD Steinkohlenteerlösung DAC (28 Steinkohlenteer in Seifenrinden-Tinktur) Bei chronischen Dermatosen (Atopisches Ekzem), Psoriasis vulgaris u.a.m.; antientzündlich und antiseptisch wirksam. Therapiedauer: bis zu 4 Wochen, länger nur unter ständiger ärztlicher Kontrolle; kanzerogenes Risiko bei Langzeitbehandlung. Löslichkeit 1 20 % in Salben, Cremes, Gelen % in Tinkturen und 0,5 3 % als abwaschbare Zubereitung zur Anwendung auf der Kopfhaut. Obere Richtkonzentration: 20 %! Klare, dunkelbraune Flüssigkeit; charakteristischer Geruch. mischbar mit Ethanol 70 % (V/V) mischbar mit Wasser im Verhältnis 1+2 bis 1+9, gut aufschüttelbare Dispersion; im Verhältnis 1+1 flocken die Bestandteile aus und lassen sich nicht wieder aufschütteln Als Zubereitung lichtgeschützt und gut verschlossen stabil. Im schwach sauren Milieu. Wegen der enthaltenen Saponine und der hohen Ethanolkonzentration unverträglich mit lipophilen Salben und Cremes, verstärkt durch Kombination mit Salicylsäure; Kombination mit Dithranol; Ausflockungen mit Aluminium-, Erdalkali- und Schwermetallsalzen. Verschreibungspflichtig. Nur unter sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung und unter Berücksichtigung risikoärmerer therapeutischer Alternativen rezeptieren. Rezeptur-Empfehlung Lipophile Steinkohlenteer - Salbe 2 20 % (NRF ) Hydrophile LCD - Creme 5/10/20 % (NRF ) LCD - Vaselin 5/10/20 % (NRF ) Hydrophile Salicylsäure - Creme 5 % mit Steinkohlenteerspiritus 10 % (NRF ) Konservierung Steinkohlenteerlösung ist antimikrobiell wirksam; zusätzliche Konservierung nicht erforderlich. Gesellschaft für Dermopharmazie e.v November 2009