15/11/15. Medikamentöse Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) Kindliches Rheuma Epidemiologie. Normales Immunsystem

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1 Kindliches Rheuma Epidemiologie Medikamentöse Therapie der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) Kinder in Deutschland haben Rheuma - Prävalenz 1 : jedes Jahr erkranken Kinder neu an Rheuma - Inzidenz 1 : PD Dr. med. Markus Hufnagel, DTM&H Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Sektion Pädiatrische Infektiologie und Rheumatologie Juvenile idiopathische Arthritis Definition Ø Durban-Klassifikation Arthritis: a) Gelenksschwellung oder b) Gelenksschmerzen plus Funktionseinschränkung 2. Erstmanifestation vor dem 16. Lebensjahr 3. Symptomdauer mind. 6 Wochen 4. unklarer Ursache (d.h. andere Ursachen müssen ausgeschlossen sein) Normales Immunsystem Balance zwischen Immunzellen, die Erkennen von krankmachenden Fremd-Antigenen (z.b. Bakterien, Viren) Vermeiden von Angriff gegen Selbst-Antigene (z.b. DNA) Wraith DC, Lancet 2003 Entstehung von Rheuma Gelenk-Rheuma Anhaltende Entzündungsreaktion defekte Balance zwischen Immunzellen, die Erkennen von krankmachenden Fremd-Antigenen (z.b. Bakterien, Viren) Vermeiden von Angriff gegen Selbst-Antigene (z.b. DNA) Choy EHS et al., N Engl J Med 2001;344: Wraith DC, Lancet

2 Gelenk-Rheuma Therapieansätze JIA Formen (ILAR Klassifikation 1993) 1. Oligoarthritis (ojia) 40-60% 2. seronegative Polyarthritis (RF -pjia) 15-20% 3. seropositive Polyarthritis (RF + -pjia) 1-5% Blockade von Entzündungs- Eiweißen durch Medikamente 4. systemische Arthritis (sjia; M. Still) 5-15% 5. Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) 15-20% 6. Psoriasis-Arthritis (PsA) 5-10% 7. nicht-klassifizierte Arthritis < 5% Choy EHS et al., N Engl J Med 2001;344: JIA Oligoarthritis (Oligo-JIA; ojia) 1-4 Gelenke innerhalb der ersten 6 Monaten Persistierende Oligo-JIA - kumulativ max. 4 Gelenke - selten erosiver Verlauf v.a. große Gelenke; v.a. asymmetrischer Befall kleine Mädchen in 75% ANA-positiv in 2/3 chronische Uveitis in 20% Extended Oligo-JIA - nach 6 Mo > 4 Gelenke - bis 1/3 erosiver Verlauf Spaltlampenuntersuchungen bei JIA Ø Untersuchungsintervalle: JIA-Typ Oligo-JIA, RF-neg. Poly-JIA, Psoriasis-A. (Beginn im Kleinkindalter) Enthesitis-ass. A., Psoriasis-A. (Beginn im Schulalter) RF-pos. Poly-JIA, sjia Alter bei ED <= 6 Jahre (und / oder ANA-pos.) > 6 Jahre (und / oder ANA-neg.) jedes Alter Risikokategorie hoch moderat hoch; geringe Komplikation Intervall alle 6-8 Wo für 1 Jahr, alle 3 Mo für 4 Jahre, alle 6 Mo für 6 Jahre, danach 12-monatlich alle 6 Monate für 4 Jahre, danach alle 12 Monate alle 12 Monate jedes Alter niedrig alle 12 Monate S2-AWMF-Leitlinie Dezember 2011 JIA Therapieziele 1. Elimination von Schmerz und Entzündung 2. Normalisierung der Gelenkfunktion 3. normales Wachstum und normale altersgerechte Entwicklung JIA multimodale Therapie 1. Aufklärung über Gelenkschutz 2. Physiotherapie / Manuelle Therapie, inkl. Hydrotherapie 3. Ergotherapie 4. (orthopädische) Hilfsmittel für Gelenke 5. Pharmakotherapie 6. Psychologische Schmerzverarbeitung 7. Ernährungstherapie 8. Sozialberatung 9. [Chirurgische Synovektomie; Gelenkersatz] 10.? Rolle der Phytotherapie / anderer naturheilkundlicher Therapien 2

3 JIA-Therapie Stufe 1 NSAID Wirkweise Ø NSAID (nicht-steroidale antiinflammatorische "drugs") Medikament Dosierung Anzahl der Gaben Applikation Evidenz Ibuprofen (ab 6 Mo zugelassen) mg/kg/d 3 IA Naproxen (ab 1 J zugelassen) mg/kg/d 2 IA Indomethacin (ab 2 J zugelassen) 2 3 mg/kg/d 2-3 IIA Diclofenac (ab 6 J zugelassen) 2 3 mg/kg/d 2-3 IA Indikation: initiale Therapie (IA) FitzGerald GA et al., N Engl J Med 2001;345: Pharmakotherapie der JIA: NSAID Nebenwirkungen im Kindesalter sehr selten! evtl. Kopfschmerzen selten Müdigkeit oder Hyperaktivität sehr selten Gastritis (Magenschleimhaut-Entzündung) keine routinemäßiger Magenschutz notwendig (z.b. H2-Blocker oder Protonenpumpenhemmer) regelmäßige Kontrolle der Nierenwerte ausreichende Trinkmenge achten! Therapieeskalierung kein ausreichendes Ansprechen auf NSAID intraartikuläre Steroidtherapie mit Triamcinolonhexacetonid Wirksamkeit der intraartikulären Steroidtherapie Wahrscheinlichkeit Remission 1 Monat nach IAST 90% Remission 6 Monate nach IAST 70% Nebenwirkung nach IAST 1% IAST = intraartikuläre Steroidtherapie Padeh S, et al., Arthritis Rheum 1998;41: JIA Polyarthritis (Poly-JIA; pjia) > 4 Gelenke innerhalb der ersten 6 Monaten seronegative Poly-JIA - Rheumafaktor negativ - erosiver Verlauf in 40-80% große und kleine Gelenke; v.a. symmetrischer Befall v.a. Mädchen, v.a. > 10 Jahre evtl. ANA-positiv seropositive Poly-JIA - Rheumafaktor positiv - erosiver Verlauf in > 90% selten Uveitis 3

4 JIA-Therapie Stufe 2 Ø DMARD ("Disease-Modifying Antirheumatic Drugs") Medikament Methotrexat Dosierung (20) mg/ m 2 KO/Wo Anzahl der Gaben Applikation Evidenz 1 / s.c. IA Sulfasalazin mg/kg/d 2-3 Leflunomid Azathioprin Mycophenolatmofetil (MMF) Ciclosporin A 100 mg/d initial, mg/d 2 3 mg/kg/d mg/ m 2 KO/d IIB für EAA 1 IIB mg/kg/d 1-2 IIB JIA Therapieoptionen / Ansatzpunkte Immunzellen Hydroxychloroquin = Sulfasalazin = Methotrexat = Leflunomid = Entzündungseiweiße modifizert nach: van Vollenhoven RF Nat Rev Rheumatol 2009;5: Effekt von Methotrexat bei JIA verzögerter Wirkeintritt nach 6-12 Wochen Nebenwirkungsprofil von Methotrexat bei JIA evtl. s.c. Applikation Verbesserung der Krankheitssymptome Verhinderung von Knochenarrosionen Ansprechraten: % bei Oligo-JIA, Poly-JIA % bei sjia (nur auf Gelenke!) in Kombination mit: - NSAID - andere DMARDs - IAST plus Folsäure 2,5 5 mg/wo p.o. Therapiedauer über klinische Remission hinaus (6 Monate 2 Jahre?) + Folsäure + Kontrazeption! Niehues T et al., Monatsschr Kinderheilkd 2003;151: JIA-Therapie Stufe Ø Cortikosteroide Therapieform Präparat Dosierung Bemerkung Indikation Intraartikulär (IAST) Augentropfen Pulstherapie Orale Niedrigdosis-Therapie Triamcinolonhexacetonid Dexamethason Dexamethason +/- Mydiatrikum Methylprednisolon Prednison Prednison 0,5-1 mg/kg pro große Gelenke ½ Ampulle pro kleine Gelenke 1 Tropfen pro Auge mg/kg/d KI (max. 1 g/d) 1-2 mg/kg/d p.o. < 0,2 mg/kg/d max. 3- monatlich Evidenz IIA 1 5 x/d (bis zu stündlich) für 1-3 Tage 3 ED pro Tag Evidenz IIIA 1 (2) ED pro Tag alle JIA- Formen Uveitis anterior sjia- Schübe Orale Hochdosis-Therapie sjiainitial, Uveitis sjia, Poly-JIA ("bridging") Nebenwirkungsprofil von Steroiden Gewebe Nebenniere ZNS Kardiovaskulär Gastrointestinal Immunsystem Haut Muskulo-skelettal Auge Niere Nebenwirkung Cushing-Syndrom, Nebennierenrindenatrophie Verhaltensauffälligkeiten, Appetitsteigerung Hypertension, Thromboseneigung, Dyslipidämie, Blutungsneigung, Ventrikelseptumhypertrophie Ulzera, Blutungen, Pankreatitis Immunsuppression Hautatrophie, Striae distensae, Wundheilungsstörung, Akne Hypertrichosis Knochennekrosen, Osteoporose (bis 10%), Kleinwuchs (20-40%), Muskelatrophie Katarakt, Glaukom Ödeme (Na-Retention), Hypokaliämie, Amyloidose Endokrinologisch verzögerte Pubertät, Hypogonadismus 4

5 Enthesitis-assoziierte Arthritis (EAA) Arthritis + Enthesitis oder Arthritis + mind. 2 Kriterien 1. Druckschmerz über ISG, entzündlicher Rückenschmerz 2. akute anteriore Uveitis 3. Junge > 6 Jahre 4. HLA-B27-positiv 5. HLA-B27-assoziierte Erkrankung bei Verwandten 1./2. Grades (EAA, ankylosierende Spondylitis, Sakroiliitis bei CED, Reiter-Syndrom, akute anteriore Uveitis) ISG = Iliosakralgelenk; CED = chronisch-entzündliche Darm-Erkrankung JIA Therapieoptionen Immunzellen Entzündungseiweiße Biologika = TNF-Blocker = IL-6-Blocker modifizert nach: van Vollenhoven RF Nat Rev Rheumatol 2009;5: = IL-1 Blocker Effektivität von Biologika bei JIA Biologika sind unsere effektivsten Medikamente gutes bis sehr gutes Ansprechen bei 70-75% der JIA- Patienten mit schweren Verläufen Biologika sind keine Wundermittel dauerhafte Remissionen sind in 30-40% erreichbar Verbesserung der Lebensqualität in den meisten Fällen erreichbar Nebenwirkungsprofil Biologika bei JIA Ø kurzfristig als günstig anzusehen: lokale Hautausschläge (v.a. Anakinra) selten Kopfschmerzen, Fieber selten Blutbild-Veränderungen, Leberwert-Erhöhungen (reversibel) andere Autoimmun-Erkrankungen (reversibel) gering erhöhte Infektanfälligkeit im Kindesalter Ø aber langfristige Folgen nicht abzusehen: Tumorrisiko? Autoimmunitätsrisiko? Voraussetzungen für Biologika bei JIA gesicherte Diagnose einer JIA aktive Erkrankung mit - Polyarthritis - systemischer Inflammation refraktär gegen bzw. Unverträglichkeit einer Kombination aus NSAID, IAST, sowie Methotrexat und evtl. einem weiteren Basismedikament Betreuung durch einen kinderrheumatologisch erfahrenen Arzt Evidenzgrad IB (höher als für DMARDs) JIA im Kindesalter zugelassene Biologika Indikation Zugelassenes Biologikum (D) Eingesetztes Biologikum Poly-JIA Oligo-JIA EEA / PsA sjia Uveitis Etanercept (ab 2 Jahre) (IB) Adalimumab (ab 2 Jahre) (IB) Abatacept (ab 6 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB) bei extended Oligo-JIA: Etanercept (ab 2 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB) Etanercept (ab 12 Jahre) (IB) Adalimumab (ab 6 Jahre) (IB) Tocilizumab (ab 2 Jahre) (IB) Canakinumab (ab 2 Jahre) (IB) Rituximab in Einzelfällen Certolizumab in Einzelfällen Golimumab in Einzelfällen Etanercept (ab 2 Jahre) Etanercept (ab 2 Jahre) Anakinra (ab 2 Jahre) (IIIA) Rituximab in Einzelfällen Infliximab (IIIB) Golimumab / Certolizumab in Einzelfällen JIA = Juvenile idiopathische Arthritis; EAA = Enthesitis-assoziierte Arthritis; PsA = Psoriasis-Arthritis; sjia = systemische JIA modifiziert nach S2 Leitlinie; Klin Pädiatr 2011;223:

6 Therapie-Algorithmus Ø Oligoartikuläre JIA: Therapie-Algorithmus Ø Polyartikuläre JIA: Therapie-Algorithmus Ø Systemische JIA: Zusammenfassung Therapie bei JIA Es stehen keine direkt "heilenden" Medikamente zur Verfügung Rheuma-Medikamente helfen, dass eine "Selbstheilung" eintreten kann (v.a. bei frühzeitigem Einsatz) Therapiemodalitäten abhängig vom Subtyp der JIA, Gelenkbefall und immer individualisiert Restriktiver Einsatz der Biologika weiterhin zu fordern, da Langzeitfolgen derzeit nicht abzusehen sind (Einsatz seit max. 16 Jahren) Neue Therapieoptionen durch Fortschritte im Verständnis der Krankheitsentstehung zu erwarten 6