Mammakarzinom: Neue Ziele, neue Medikamente: mabs, b nibs, ibs et al.

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1 Anne Katrin Krämer Frauenklinik rechts der Isar, Technische Universität München, Direktorin: Prof. Dr. M. Kiechle Mammakarzinom: Neue Ziele, neue Medikamente: mabs, b nibs, ibs et al. Anne Katrin Krämer Projektgruppe Mammakarzinom

2 Zielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms 2016/17 1. CDK 4/6 Inhibitoren Palbociclib, Ribociclib, Abemaciclib 2. Immuntherapie Pembrolizumab, Atezolizumab 3. Parp Inhibitoren

3 CDK 4/6 Inhibitoren; Funktion CDKs

4 Zulassung von Palbociclib in Deutschland seit November 2016

5 Pl Paloma Studien Adaptiert nach Finn RS et al. (2016) J Clin Oncol 34 (suppl; abstr 507)

6 Palbociclib: Nebenwirkungsprofil Verma S et al. Oncologist 2016

7 Palbociclib: lib Therapie Schema Sh Thieme drug report 2016

8 Palbociclib: Therapie Management Vor Beginn der Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 14.Tag der ersten beiden Zyklen und sofern klinisch indiziert sollte eine Kontrolle des großen Blutbilds erfolgen Thieme drug report 2016

9 Palbociclib: Interaktionen Thieme drug report 2016

10 Palbociclib lib Zusammenfassung Vorliegende Studiendaten zur Kombination mit Letrozol und Fulvestrant Erst oder Mhlii Mehrlinientherapie i Anwendung bei prä /postmenopausalen Patientinnen Kombinationstherapie ato apeist gut verträglich etägc und hoch wirksam

11 Penelope B Studie

12 CDK 4/6 Inibitor Ribociclibi RIBECCA Studie: Phase IIIb Letrozol und Ribociclib

13 PFS in der MONALEESA 2 Studie 668 Patientinnen HR-pos HER2-negativ Erstlinien-Therapie (Ph 3): Letrozol+Placebo vs Letrozol+Ribociclib PFS 14,7 Monate vs noch nicht erreicht; (weitere 11 Monate Beobachtung 16 vs 25.3 Monate)

14 CDK 4/6 Inibitoren: Ribociclib i Seit in den USA zugelassen unter dem Handelsnamen Kisqali

15 CDK 4/6 Inibitoren: Abemaciclib ASCO 2016 Präsentation 8 Monats Interimsanalyse MONARCH 1 Studie: Phase II, Monotherapie, HR+/Her2 MBC 132 Patientinnen, median 3 Vortherapie Linien (mind.1, max. 2 CTX) ORR 17.47%, CBR 42.4%, 4% med. PFS 6 Monate

16 CDK 4/6 Inhibitoren im Vergleich Adaptiert nach Barroso Sousa R, et al. (2016), Breast Care 11(3):

17 CDK 4/6 Inibitoren: Abemaciclib monarcher Studie: HER2+, HR+, mind. 2 anti HER2 Vortherapien (Abe+Trastuzumab vs Abe+Fulv+Trastuzumab vs TPC Chemo+Trastuzumab) MONARCH 2: Kombination mit Fulvestrant MONARCH 3: Kombination mit nicht steroidalem AI (in Interimsanalyse Überlegenheit der Kombination, Kongresspräsentation ausstehend) neomonarch: Abe+ANA vs Abe mono vs ANA neomonarch: Abe+ANA vs. Abe mono vs ANA mono

18 CDK 4 und mtor Signalwege Aus Corona SP et al, Critical Reviews in Oncology / Hematology ,

19 CDK4/6 Inhibitoren offene Fragen Fehlen prädiktiver Biomarker (p16 Verlust, Cyclin D Überexpression nicht ihtverwertbar) Weitere mögliche Kombinationspartner: Zytostatika (z.b. Capecitabine), m TOR Inhibitoren? hb Radiotherapie? Immuntherapie? Wirksamkeit bei TNBC (evtl. Kombination mit Bicalutamid)? Therapieumstellung nach Progress unter CDK Inhibition?

20 Immuntherapie

21 Immuntherapie Aus Migali C et al. (2016), Ther Adv Med Oncol 8(5):

22 Immuntherapie: Pembrolizumab b Keynote 012 Studie: Phase 1b 27 stark vorbehandelte bh dl Patientinnen mit met TNBC, Pembrolizumab bmonotherapie 10mg/kg iv q14d ORR 18,5%, disease control rate 25,9% 3/27Patientinnen: seit >1Jahr stabile Krankheitsverläufe Nanda R, et al. J Clin Oncol 34(21):

23 Pembrolizumab btoxizität ität 56,3% der Patientinnen hatten Toxizitäten (Arthralgie, Fti Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe), davon 15,6%> Grad 3 Mögliche immunvermittelte AEs: Enterokolitis, Hepatitis, Hypothyreose 1 Todesfall wegen DIC 10 Tage nach Pembrolizumabgabe bei schneller Krankheitsprogression & Leberversagen

24 Immuntherapie: Atezolizumab ASCO Beitrag: Phase 1b Studie 32 Patientinnen Pti met. TNBC</= 3 Vortherapien Atezolizumab 800mg q14d + nab Paclitaxel 125 mg/m 2 (d1,8,15) 15) q21d ORR 24% Toxizität va v.a. Neutropenie 53%, Gr3&4 41% Adams S, et al. (2016) J Clin Oncol 34(suppl; abstr 1009)

25 Umgang mit neuen Nebenwirkungen

26 Immuntherapie: laufende Studien KEYNOTE Studien: Pembrolizumab bei met TNBC GEPAR Nuevo (GBG): neoadjuvant Durvalumab + anthrazyklin/taxanhaltige CTX bei TNBC (Impassion 130 Studie: Atezolizumab+nab Paclitaxel l bi bei met TNBC)

27 Gepar Nuevo Studie

28 Parp Inhibitoren

29 Wirkungsweise Parp Inhibitoren Pommier Y et al, Sci.Transl.Med. 8, Oct 2016

30 PARP Inhibitoren in klinischer Prüfung beim metastasierten Mammakarzinom Firma Verabreichung Dosierung Phase Olaparib AstraZeneca p.o. 400mg I,II,IIIII III AZD2881 Rucaparib Clovis Oncology p.o. 600 mg II AGO14699 Veliparib ABT 888 Niraparib MK 4827 Abbvie p.o. 400 mg I,II,III Tesaro p.o. 300 mg I,II,III Talazoparib BMN 673 Medivation (Biomarin) p.o. 1 mg I,II,III

31 Parp Inhibitoren: Veliparib Phase 2 Studie 290 MBC Patientinnen BRCA 1 / 2+ Präsentation SABCS 2016: Veliparib+Carboplatin+Paclitaxel vs Placebo+Carboplatin+Paclitaxel ORR 77,8% vs 61,3%, PFS 14,11 vs 12,3 Monate (ns) Phase 3 BROCADE Studie, Ergebnisse ausstehend Han HS, et al. (2016) SABCS 2016, abstract S2 05

32 Parp Inhibitoren: Tl Talazoparib ESMO 2016 Präsentation 13 Patientinnen Pti mit Her2 BRCA pos BC 8 Wochen neoadjuvant Talazoparib Tumorvolumenabnahme durchschnittlich 78% Gute Verträglichkeit: i keine Grad 4 Toxizitäten, häufigste NW Neutropenie (n = 11), Anämie (n = 8), Übelkeit (n = 7), Fatigue (n = 8) Litton JK, et al. (2016), Annals of Oncology 27 (suppl 6): 43 67

33 Parp Inhibitoren: laufende Studien GeparOLA: Paclitaxel/Olaparib vs Paclitaxel/Carboplatin, EC neoadjuvant, HRD OlympiA: Olaparib vs Placebo adjuvant nach erfolgter CTX bei HER2 neg BC, BRCA+ Brocade: Carboplatin+Paclitaxel +/ Veliparib bei BRCA+ met./fortgeschritt. t/f t BC (EMBRACA: Talazoparib vs TPC bei BRCA+ met./fortgeschritt. BC)

34 Zusammenfassung Palbociclib + endokrine Therapie als neue Option Immuntherapeutische Strategien: prädiktive Marker? Kombinationspartner? Herausforderung immunvermittelte Nebenwirkungen Parp Inhibitoren: Ergebnisse der Phase III Studien ausstehend

35 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! Kontakt Studienzentrale