Highlights vom Europäischen KMT Kongress

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1 Highlights vom Europäischen KMT Kongress TMA M. Ringhoffer, Karlsruhe

2 TMA / ahus nach allogener SZT Konditionierung Infektionen agvhd CNI/mTOR

3 Wann ist eine TA-TMA eine TA-TMA? Bei Erfüllung aller BMT-CTN oder IWG Kriterien: Ausgeprägtes Krankheitsbild Frühe, präemptive Therapie dann nicht mehr möglich. Viele klinisch signifikante TMA werden nicht so eingestuft, da keine 4% Schistozyten, neurologische Manifestationen oder die Höhe des Kreatinins erreicht wird. Laskin LL, et al. Blood 2011;118: Cho et al. Transplantation 2010:

4 O036 It is EASIX to predict death from acute GVHD T Luft et al. Frühe Vorhersage einer TMA 771 konsekutive Pt, allo Tx in Heidelberg zwischen 2001 und 2013 Medianes Alter 53 Jahre 42% AML und MDS, 26% Lymphome, 16% Multiple Myelome 80% RIC und 20% MAC, 94 % PBSC TMA Inzidenz (Kriterien?) bei 5 % EASIX = Endothelial Activation and Stress IndeX EASIX = (Kreatinin * LDH) / Thrombozyten Retrospektiv, EASIX: Werte vor Konditionierung und an d0 herangezogen Univariat: EASIX (log2) hatte Hazard Ratio bei 1,27 für die Vorhersage eine TMA (p=0.03) Multivariat: HR 1,41 (p<0.001) an d0 und HR 1,28 (p=0.02) vor Konditionierung Vortrag: 4

5 O135 Alterations of plasma complement C3b, C5b and VWF, ADAMTS13 in patients with thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem-cell transplantation, Han et al. Verifizierung der Diagnose 11 Patienten mit TMA (Cho-Kriterien) wurden mit einer Kontrollgruppe von 71 Patienten verglichen, vor und nach Transplantation Kontrollgruppe: 11pts mit VOD, 20 Infektionen, 20 agvhd II-IV, 20 ohne Komplikationen ADAMTS13, vwf Antigen / Aktivität waren bei TMA Patienten im Vergleich zum Ausgangswert nicht verändert Plasma C3b war signifikant erhöht bei Patienten mit TMA und GVHD Plasma C5b war signifikant erhöht bei Patienten mit TMA im Vergleich zu vor der Transplantation und zu anderen Gruppen Komplementweg involviert in die TMA-Entstehung plc5b könnte ein spezifischer Biomarker für TMA sein

6 Komplementdysregulation bei TA-TMA Klassischer Weg C3 Alternativer Weg C3-Convertase (C4b2a) Eculizumab + + C3b - - C3-Convertase (C3bBb) - Factor H MCP Factor I Mutationen Polymorphismen Antikörperbildung MAC C5-C9 C5 Aktivierung C3b C5 Convertase Zellmembran Nach Campistol et al, Nefrologia 2013 Jan 18;33(1):27-45

7 O136 Identification and prognosis impact of intestinal thrombotic microangiopathy after allogeneic stem cell Transplant, Labrador et al. Krankheitspräsentation 332 konsekutive Patienten Transplantiert zwischen 2004 und 2012, retrospektiv 30 Koloskopien Indikation: V.a. akute GVHD, Blutung oder Virusinfekt 23 koloskopisch gewonnene Biopsien in 17 Patienten Beurteilung nach Endoskopischen und histologischen Kriterien i-tma bei 6 Patienten, alle wurden initial als GVHD diagnostiziert 3/6 Pts erfüllten die Cho-Kriterien Keiner erfüllte die IWG Kriterien Alle Patienten mit der der Diagnose itam starben Inamoto et al, Bone Marrow Transplantation (2009) 44, 43-49

8 i-tam / TMA Vergleich mit Inamoto et al. 886 konsekutive Patienten Transplantiert zwischen 1997 und 2006 Bei 87 Patienten koloskopisch gewonnene Biopsien Indikation: Diarrhoe i-tam bei 80 Patienten: Leitkriterium: Geschwollene und denudierte Endothelzellen Nicht zwingend Nachweis von Thromben Mischbild bei weniger als der Hälfte der Patienten Weniger als 15% erfüllten die IWG Kriterien CNI Verhalten beeinflusst Outcome der TAM-Kohorte Inamoto et al, Bone Marrow Transplantation (2009) 44, 43-49

9 4 Poster zum Thema TMA / 2 x Therapie P237 + P518 Prognose P564 und P568 DFT bei TMA

10 P564 Use of Defibrotide to treat Transplant-Associated Thrombotic Microangiopathy a Retrospective Study of the Paediatric Diseases and Inborn Errors Working Parties of EBMT. L. Yeates et al. Behandlung 2 Kohorten 24 pädiatrische Patienten (medianes Alter 8 Jahre) und 18 erwachsene Patienten (medianes Alter 41 Jahre), TMA nach Cho-Kriterien Mediane Zeit post-sct bis zur Diagnose: 32 Tage bei Erwachsenen und 52 Tage Kinder, mediane Zeit von Diagnose bis zur Therapie E: 1 Tag, K: 0 Tage Defibrotide als Primärtherapie, Keine Angabe von Begleittherapien Mediane Dosis Defibrotide:Kinder 30 mg / kg, mediane Dosis Erwachsene 1,2 g/d Mediane Behandlungsdauer: 53 Tage (2-184) bei Kindern und 18,5 Tage (2-63) bei Erwachsenen Kontrolle der TMA war erstaunlich hoch 75% in der pädiatrischen Kohorte und 78 % in der adulten Kohorte

11 P568 Defibrotide as a potential treatment for thrombotic microangiopathy (TMA) after haematopoitic stem cell transplantation (HSCT) Poon et al. Behandlung 7 Patienten mit TMA nach IWG-EBMT Kriterien (Single Center Singapore) Medianes Alter 43 Jahre Mediane Zeit post SCT bis zur Diagnose einer TMA 68 Tage Mediane Zeit Dx bis DFT: 16d (1-56 d) Defibrotide-Dosis: mg/kg/d, Mittlere DFT Behandlungsdauer 27 Tage CNI in 6/7 gestoppt Primärtherapie, kein PE 3/7 Pt sprachen an

12 Eculizumab Keine Daten auf Blockt die Spaltung von C5 und die Formation des MAC und verhindert damit ein Fortschreiten des Endothelschadens Prospektiv: Proteinurie und sc5b-9 als potentielle Indikatoren für schlechte Prognose im pädiatrischem Kollektiv. Daten zur Wirksamkeit bei TA-TMA (18 pt). Ansprechrate von 61%. Monitoring der CH50 aus Serum täglich, CH50 sollte nach der Erfahrung in Cincinnati weniger als 10% des unteren Normwertes sein, Individuelle Dosierung nötig nach Ausgangswert von sc5b-9, Algorithmus im Februar in BBMT publiziert Abfall von von sc5b-9 korreliert mit klinischem Ansprechen Absetzen wahrscheinlich möglich Jodele et. al. Blood 124: (2014) Jodele et. al. Blood Reviews 29 (2015) Jodele et al. Biol Blood Marrow Transplant :

13 Eculizumab: Individuelle Dosierung (off label) Jodele et al. Biol Blood Marrow Transplant :

14 TMA Therapieoptionen 2016 CNI / (mtor-i) reduzieren, absetzen Defibrotide, Zugelassen zur Behandlung der VOD. 539 Patienten, Inzidenz TA-TMA n=64 (14%), Defibrotide in 53/64 der Patienten. Signifikante Reduktion des Mortalitätsrisikos (p=0.02) 3,4,5 Neue Daten auf EBMT 2016 Eculizumab: Unterbricht die Komplement-Kaskade und die finale Aktivierung des MAC. Rituximab: Vermindert die Produktion von Ak gegen Faktor H oder von RSA. 12 von 15 Patienten sprachen auf die Behandlung an. Fallserien hatten unterschiedliche Begleitmedikation, z.t. TPE +/- Defibrotide 2 Plasmapherese: Früher Beginn, längeres Intervall bis zum Ansprechen (2-3w) 1 Plasmapherese und Rituximab: Keine Kombinationstherapie mit Eculizumab 1 Jodele et al. 2013, Transfusion 53: , 2 Au et al. 2007, Br. J. Hematol. 137: Uderzo et al BMT, 26: Corti et al : Uderzo et al Transplantation, 82:638

15 Zusammenfassung (EBMT 2016 TMA) EASIX: einfacher Score vor Transplantation zur TMA Prädikation Unspezifische Parameter, Korrelation mit genetischer Prädisposition? Komplement in die Entstehung einer TA-TMA involviert, plasma C5b korreliert am klarsten mit der Entwicklung einer TMA. ADAMTS13 und vwf sind nicht signifikant alteriert. Vergleiche die Arbeiten von Sonata Jodele Intestinale TMA als Differenzialdiagnose zur Darm-GVHD wichtig Einheitliche Histologische Kriterien, Absprache mit dem Pathologen Defibrotide in 2 Abstracts wirksam als Primärtherapie der TMA (retrospektiv) Vergleiche Multicenter-Analyse von Uderzo (2006) 15

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