Tabelle 7: Genetische Beratung im Umfeld einer kardiogenetischen Diagnostik (entsprechend GenDG)
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- Irmela Maus
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1 Tabelle 7: Genetische Beratung im Umfeld einer kardiogenetischen Diagnostik (entsprechend GenDG) T7.0. Genetische Beratungen können durch - einen Kardiologen/Kinderkardiologen oder an einem Fachzentrum mit Qualifizierung für eine fachgebundene, humangenetische Beratung oder - einen Facharzt für Humangenetik oder weitergebildeten Arzt mit der Zusatzbezeichnung Medizinische Genetik, idealerweise mit hinreichender Erfahrung in kardiovaskulären Erkrankungen, durchgeführt werden. T7.1. Laut gesetzlicher Vorschrift hat eine Beratung zu erfolgen - Vor und nach einer prädiktiv-genetischen Untersuchung (entsprechend GenDG) - Nach einer diagnostisch-genetischen Untersuchung bei einer nach dem allgemein anerkannten Stand der Wissenschaft nicht behandelbaren Erkrankung (entsprechend GenDG). T7.2. Eine genetische Beratung sollte erfolgen - Nach einer diagnostisch-genetischen Untersuchung (entsprechend GenDG) bei einer behandelbaren Erkrankung bzw. gesundheitlichen Störung.
2 Tabelle 8: Genetisch-bedingte, kardiovaskuläre Erkrankungen: Relative Mutationshäufigkeit (Aufklärungswahrscheinlichkeit/ Sensitivität) und wichtige Krankheitsgene Gene mit relativer Gene mit relativer Erkrankung Mutationshäufigkeit Mutationshäufigkeit >10% 1-10% (Sensitivität) (Sensitivität) Arrhythmien Langes QT-Syndrom (LQTS) Aufklärung (A): 70-80% KCNQ1, KCNH2 SCN5A 13 Gene Katecholaminerge, polymorphe Kammertachykardien (CPVT) A: 50-60% RYR2 TRDN #, CASQ2 #, CALM1 # 3 Gene Brugada-Syndrom (BrS, BRGDA) A: 25-30% SCN5A CACNA1c, CACNB2, >8 Gene CACNA2D1 Erregungsleitungsstörung, atrial/ventrikulär (PFHB) A: 25-30% TRPM4, SCN5A LMNA >3 Gene Vorhofflimmern, idiopathisch (ATFB) A: Unbekannt, >10% SCN5A GJA5, KCNA5, NPPA, GATA6 >5 Gene Medikamenten-induziertes LQTS (dilqts) A: Unbekannt, >10-15% Verschiedene Ionenkanalgene >5 Gene Frühe (pathologische) Repolarisationsstörung (ERS) A: Unbekannt, >10% KCNJ8, CACNA1c, CACNB2, 4 Gene CACNA2D1
3 Kammerflimmern, idiopathisch (IVF) A: Unbekannt KCNJ8, KCNQ1, SCN3B, RYR2, >8 Gene TNNT2, CACNA1c, CACNB2, CACNA2D1; Ferner: Autosomal dominant auf Chr. 7q36 (DPP6 Locus) Kurzes QT-Syndrom (SQTS) A: Unbekannt KCNQ2, KCNH2, KCNJ2 >6 Gene Sinusknotenerkrankung (SSS) A: Unbekannt SCN5A, HCN4, RYR2, ANKB >2 Gene Arrhythmien (syndromal) Jervell-Lange Nielsen Syndrom (JLNS) A: >80% KCNQ1 #, KCNE1 # 2 Gene Timothy-Syndrom (TS/LQT8) A: Unbekannt CACNA1c 1 Gen Andersen-Tawil-Syndrom (ATS/LQT7) A: >60% KCNJ2 KCNJ5 1 Gen Kardiomyopathien Hypertrophe Kardiomyopathie (CMH/HCM) A: 50-60% MYPBC3, MYH7 TNNT2, TNNI3, TPM1 >25 Gene Arrhythmogene, rechts-ventrikuläre Kardiomyopathie (ARVD/ARVC) A: 30-40% PKP2 DSC2, DSG2, TTN, DSP, JUP # >10 Gene Linksventrikuläre Noncompaction Kardiomyopathie (LVNC) A: 20-30% MYH7, MYBPC3 TPM1, TNNT2; >10 Gene Ferner: TAZ X, LBD3, LMNA, ACTC1, DTNA, PRDM16 (auch: Chr. 1p36 del)
4 Dilatative Kardiomyopathie (CMD/DCM) A: 15-30% TTN Mit Erregungsleitungsstörung: >25 Gene LMNA, SCN5A Ferner: MYH7, TNNT2, MYH6, MYPN, TPM1, DES, BAG3, RBM20, LDB3, PRDM16 (auch: Chr. 1p36 del) Peripartum-Kardiomyopathie (PPCM) A: >10% Verschiedene Unbekannt Kardiomyopathie-Gene (meist DCM-Gene) Restriktive Kardiomyopathie (RCM) A: Unbekannt MYH7, TNNI3, MYPN >2 Gene Kardiomyopathien (syndromal) HCM + WPW A: Unbekannt PRKAG2, LAMP2 X 2 Gene HCM / DCM bei - Speicherkrankungen (z.b. M. Fabry, M. Gaucher), - Mitochondriopathien (z.b. MELAS), - Neuromuskulären Erkrankungen (z.b. Friedreich-Ataxie, Duchenne sche Muskeldystrophie, Emery-Dreifuß, Myotone Dystrophie, etc.), - Infiltrativen Erkrankungen (z.b. Amyloidose, M. Gaucher, etc.) Verschiedene Gene, je nach primärer Erkrankung Herz- und Gefäßfehler Thorakales Aortenaneurysma (TAAD, AAT) A: 10-20% ACTA2 TGFBR2, TGFBR1, MYH11, >5 Gene MYLK,?FBN1 Vorhofseptumdefekt (ASD) (Secundum-Typ) A: Unbekannt NKX2.5, ACTC1, GATA4, >10 Gene MYH6, TBX20, TLL1
5 Nicht-syndromale Herzfehler (insbesondere TOF) durch Copy number variation (CNV; segmentale Aneuploidie durch Mikrodeletionen oder Duplikationen) (Normaler Karyotyp und FISH) A: 5-10% Zytogenetik: 16 chromosomale Loci Molekulare Karyotypisierung; derzeit sind 16 CNV-Regionen mit isolierten Herzfehlern assoziiert; Größe der chromosomalen CNV-Regionen: bp (1 300 involvierte Gene/Region; Patientenanzahl: 2-20/Region). In >50% der CNV-Loci isolierte TOF als Phänotyp; Chr. 22q11-Mikrodeletionen in 15% der isolierten TOFs. Linksventrikuläre Ausflußtrakt-Erkrankungen (LVOTO) z.b. HLHS, ISTA, BAV, Interrupted Aortic arch (IAA), Midaortic syndrome A: Unbekannt NOTCH1 >5 Gene Supravalvuläre Aortenstenose (SVAS; isoliert/ohne WBS) A: Unbekannt ELN1 1 Gen Herz- und Gefäßfehler (syndromal) Entwicklungs- und Fehlbildungssyndrome durch chromosomale (numerische) Aneuploidie und mit kardialer Beteiligung, z.b. bei Trisomien 21, 13 und 18 sowie Turner-Syndrom (XO) Zytogenetik: Chromosomenbänderung, Molekulare Zytogenetik (meist FISH), ggf. Molekulare Karyotypisierung (Array-Analyse: CGH, SNP) Mikrodeletions-Syndrome (CNVs) 22q11.2 Deletions-Syndrome (DiGeorge-Syndrom, Velo-Cardio-Faciales Syndrom, assoziiert mit konotrunkalen Defekten einschl. TOF) (in >70% Herzfehler) Zytogenetik: A: >90% Mikrodeletionsanalyse (Molekulare Zytogenetik oder (Gene: TBX1 et al.) Molekulare Karyotypisierung): Chr. 22q11.2 Williams-Beuren-Syndrom (WBS) (in >70% Herzfehler) Zytogenetik: A: >90% Mikrodeletionsanalyse (Molekulare Zytogenetik oder (Gene: ELN1 et al.) Molekulare Karyotypisierung): Chr. 7q11.23
6 Marfan-Syndrom und Systemische Bindegewebserkrankungen Marfan-Syndrom (MFS) und Varianten (MASS, MVPS) A: >95% FBN1, TGFBR2 >5 Gene Loeys-Dietz-Syndrom (LDS) A: >95% TGFBR2, TGFBR1 TGFB2, SMAD3 4 Gene Arterial Tortuosity-Syndrom (ArTS) A: Unbekannt SLC2A10 # 1 Gen RASopathien (Erkrankungen des RAS/MAPK-Pathways) Costello-Syndrom (in >60% Herzfehler) A: >85% HRAS KRAS 2 Gene Noonan-Syndrom (NS) (in >80% Herzfehler) A: >60% PTPN11 SOS1, RAF1 >10 Gene Kardiofaciocutanes Syndrom (CFC)(in >70% Herzfehler) A: >50% BRAF MAP2K1, MAP2K2, KRAS 4 Gene Leopard-Syndrom A: Unbekannt PTPN11 RAF1, BRAF1 3 Gene Andere Erkrankungen Holt-Oram-Syndrom (HOS) (in >80% Herzfehler) A: >70% TBX5 1 Gen Heterotaxie-Syndrome (HTXS) A: >70% (fam.), 5% (spor.) ZIC3 # NODAL >10 Gene
7 CHARGE-Syndrome (in 70-80% Herzfehler) A: >70-90% CHD7 >1 Gen (Mutationen oder segmentale Aneuploidie des Genlocus, Chr. 8q12) Mitralklappenprolaps (MVPS/myxomatöses MVPS) Syndromal: MFS, LDS, WBS, Ehlers-Danlos-Syndrom, Stickler-Syndrom, Osteogenesis imperfecta, Pseudoxanthoma elasticum, etc. Nicht-syndromal: Autosomal dominant (segmenatale Aneuploidien, z.b. Chr. 16p12.1-p11, 11p15.4, 13.q31.2), ferner X-chromosomal (myxomatös; FLNA # ). Bikuspide Aortenklappenerkrankung (BAV) Weitere, kardiovaskuläre Erkrankungen Syndromal: MFS, WBS, Turner-Syndrom (45, X0), TAAD, etc. Nicht-syndromal: Autosomal dominant (Loci auf Chr. 5q, 13q, 18q), ferner Genmutationen in NOTCH1 und GATA5. Familiäre Hypercholesterinämie (FH) A: 50-60% LDLR APOB, PCSK9 7 Gene Plötzlicher, ungeklärter Herztod im Kindes- und jungen Erwachsenenalter (SUDS, <40. Lebensjahr; ggf. auch noch später; SIDS) A: 10-15% (bei spezifischen Triggern u.u. höher) Verschiedene Gene, u.a. Ionenkanalgene
8 Legende: Empfehlungsgrad I: Eine Genotypisierung wird Krankheits-bezogen empfohlen ( recommended ) und sollte durchgeführt werden. Für Gene mit relativer Mutationsfrequenz <10% kann der Empfehlungsgrad im Einzelnen abweichen. Empfehlungsgrad IIa: Eine Genotypisierung ist Krankheits-bezogen sinnvoll bzw. nützlich ( useful ) und kann durchgeführt werden. Für Gene mit relativer Mutationsfrequenz <10% kann der Empfehlungsgrad im Einzelnen abweichen. Empfehlungsgrad IIb: Eine Genotypisierung kann Krankheits-bezogen im Einzelfall erwogen werden ( considerable ). Genabkürzung entsprechend internationaler Nomenklatur. Bei genetisch heterogenen Erkrankungen wurde nur eine Auswahl an relevanten Genen angegeben, die von der Anzahl bekannter Gene abweichen kann. #: Überwiegend rezessiver Erbgang X: X-chromosomaler Erbgang?[Gen]: Relative Mutationsfrequenzen unbekannt
9 Tabelle 9: Übersicht zu Richtlinien, Leitlinien und anderen Positionspapieren für genetisch-bedingte, kardiovaskuläre Erkrankungen Organisation Titel Quelle (Land/Publikationsjahr) O. Nationale Richtlinien und Leitlinien O1: GfH/BVHG Stellungnahme zur GfH online (2001) Genetischen Diagnostik bei Kindern und Jugendlichen O2: BÄK Richtlinie zur BÄK online, DÄB online (2003) prädiktiven genetischen Diagnostik O3: BÄK Richtlinie der Bundes- BÄK online, DÄB online (2011) ärztekammer (BÄK) zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinis cher Untersuchungen O4: GfH/BVHG S2k-Leitlinie: Human- AWMF online (2011) genetische Diagnostik und genetische Beratung O5: BMG/RKI Richtlinie der Gendia- RKI online (2011) gnostik-kommission (GEKO) über die Anforderungen an die Qualifikation zur und Inhalte der genetischen Beratung O6: BMG/RKI Richtlinie der RKI online (2012) Gendiagnostik- Kommission (GEKO) für die Beurteilung genetischer Eigenschaften hinsichtlich ihrer Bedeutung für Erkrankungen oder gesundheitliche Störungen
10 sowie für die Möglichkeiten, sie zu vermeiden, ihnen vorzubeugen oder sie zu behandeln O7: BMG/RKI Richtlinie der RKI online (2012) Gendiagnostik- Kommission (GEKO) für die Anforderungen an die Qualitätssicherung genetischer Analysen zu medizinischen Zwecken O8: BMG/RKI Richtlinie der RKI online (2012) Gendiagnostik- Kommission (GEKO) zu genetischen Untersuchungen bei nicht-einwilligungsfähigen Personen O9: Deutscher Ethikrat Die Zukunft der (2013) genetischen Diagnostik von der Forschung in die klinische Anwendung O. Internationale Empfehlungen (allgemein) O9: AHA Recommendations for PUBMED ID (PMID): (USA/2004) physical activity and recreational sports participation for young patients with genetic cardiovascular diseases O10: ACC/AHA/ESC Guidelines for manage- PMID: (International/2006) ment of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death O11: Heart Rhythm UK Clinical indications for PMID: Familial Sudden Death genetic testing in Syndromes Statement familial sudden cardiac Development Group death syndromes: an (England/2008) HRUK position statement
11 O12: Canadian Recommendations for PMID: Cardiovascular the use of genetic testing Society/Canadian Heart in the clinical evaluation Rhythm Society of inherited cardiac (Kanada/2011) arrhythmias associated with sudden cardiac death O13: ACCF/AHA 2011 ACCF/AHA PMID: (USA/2011) guideline for the diagnosis and treatment of hypertrophic cardiomyopathy: Executive summary O14: CSANZ Guidelines for genetic PMID: Cardiovascular Genetics testing of inherited Working Group cardiac disorders (Australien/2011) O15: ESC ESC Guidelines on the PMID: (Europa/2011) management of cardiovascular diseases during pregnancy O16: HRS/EHRA HRS/EHRA Expert PMID: (International/2011) Consensus Statement on the State of Genetic Testing for the Channelopathies and Cardiomyopathies O17: ESC Classification of the PMID: (Europa/2008) cardiomyopathies: a position statement from the European Society of Cardiology working group on myocardial and pericardial diseases O18: ESC Diagnostic work-up in PMID: (Europa/2013) cardiomyopathies: bridging the gap between clinical phenotypes and final diagnosis. A position statement from the ESC Working Group on Myocardial and Pericardial Diseases.
12 A. Spezifische Empfehlungen: Arrhythmien und Kardiomyopathien A1: Expert Position Paper Recommendations for PMID: (2006) participation in competitive sport and leisuretime physical activity in individuals with cardiomyopathies, myocarditis and pericarditis A2: CSANZ Guidelines for the PMID: Cardiovascular Genetics Diagnosis and Working Group Management of Familial (Australien/2007) Long QT syndrome A3: CSANZ Guidelines for the PMID: Cardiovascular Genetics Diagnosis and Manage- Working Group ment of Hypertrophic (Australien/2007, 2011) Cardiomyopathy A4: CSANZ Guidelines for the PMID: Cardiovascular Genetics Diagnosis and Working Group Management of Dilated (Australien/2007, 2011) Cardiomyopathy A5: Heart Failure Society Genetic Evaluation of PMID: of America Cardiomyopathy: A Heart (USA/2009) Failure Society of America Practice Guideline. A6: European Society of Genetic counselling and PMID: Cardiology Working testing in cardiomyo- Group on Myocardial and pathies: A position Pericardial Diseases statement (Europa/2010) A7: ICIN Working Group Genetic diagnostics and PMID: on Hereditary Heart genetic counselling in Disease Hypertrophic (Niederlande/2010) Cardiomyopathy (HCM) A8: DGPK Leitlinie Pädiatrische (Deutschland/2012) Kardiologie: Primäre logie.org/leitlinien Kardiomyopathien A9: CSANZ Guidelines for the PMID: Cardiovascular Genetics Diagnosis and Working Group Management of (Australien/2011) Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy
13 A10: HRS/EHRA/APHRS Expert Consensus (International/2013) Statement on the ctice-guidance/clinical- Diagnosis and Guidelines-Documents Management of Patients with Inherited Primary Arrhythmia Syndromes B. Spezifische Empfehlungen: Herz- und Gefäßfehler B1: American Heart Genetic Basis for PMID: Association Congenital Congenital Heart Cardiac Defects Defects: Current Committee, Council on Knowledge: A Scientific Cardiovascular Disease in Statement the Young. (USA/2007) B2: CSANZ Guidelines for the PMID: Cardiovascular Genetics Diagnosis and Working Group Management of Marfan (Australien/2007) syndrome B3: Canadian Consensus Conference PMID: Cardiovascular Society on the management of (Kanada/2010) adults with congenital heart disease: Outflow tract obstruction, coarctation of the aorta, tetralogy of Fallot, Ebstein anomaly and Marfan s syndrome B4: Guidelines for the PMID: ACCF/AHA/AATS/ACR/ Diagnosis and ASA/SCA/SCAI/SIR/STS/ Management of Patients SVM with Thoracic Aortic (USA/2010) disease C. Spezifische Empfehlungen: Familiäre Hypercholesterinämie C1: National Lipid Asso- Familial PMID: ciation Expert Panel on hypercholesterolemia: Familial screening, diagnosis and Hypercholesterolemia management of (USA/2011) pediatric and adult patients: clinical guidance
14 C2: CSANZ INTERIM Guidelines for PMID: Cardiovascular Genetics the Diagnosis and Working Group Management of Familial (Australien/2007,2011) Hypercholesterolemia C3: Joint Task Force of European Guidelines on PMID: the ESC and other cardiovascular disease societies on prevention in clinical cardiovascular disease practice (version 2012) prevention (Europa/2012) C4: Identification and National Institute for management of familial Health and Clinical hypercholesterolaemia: Excellence (NICE). NICE clinical guideline 71. (UK/2008)
E1.1. Kardiologische Untersuchung und Beratung von Verwandten 1. Grades eines Indexpatienten (Propositus)
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