Humangenetik-Vorlesung
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- Moritz Lorentz
- vor 6 Jahren
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1 Humangenetik-Vorlesung Do, Einführung klinische Genetik: genet. Medizin + Beratung,prä-/ postnat. Diagnostik, GenDG Mukoviszidose / CF: Patientenvorstellung, Einleitung Do, Mutationen am Beispiel zystische Fibrose Gene und Krebs, Darm- + Brustkrebs (Rey) Do, Erbl. Muskelerkrankungen: M. Duchenne + Sarkoglykanopathien Erbliche Augenleiden Do, Psychomotor. Retardierung, Syndromologie im Kindesalter, Fragiles X-, Rett-Syndrom (Hoffjan/Miterski) Mitochondrial/maternal vererbte Krankheitsbilder Do, Arzneimittel in der Schwangerschaft; moderne (zyto-)genet. Diagnostik (Klein) Periphere Neuropathien und M. Alzheimer Do, Trinukleotidexpansions-Erkrankungen: Morbus Huntington (Epplen/Saft) Do, Störungen der Sexdetermination und -Entwicklung Selbsthilfegruppe Down-Syndrom
2 Grundlagen Humangenetik Allgemeines Humangenetik ist da `was anders? Erbgänge pränatale Diagnostik
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4 homepage links On-line Mendelian Inheritance in Man
5 OMIM-Statistik autosom. X Y mito. Gene mit bekannter Sequenz Gene mit bekannter Sequenz und Phänotyp Phänotyp-Beschreibungen, molekulare Basis bekannt mendelnde Phänotypen / Loci, molekulare Basis unbekannt Phänotypen mit vermuteter mendelnder Basis
6 Grundlagen Humangenetik Allgemeines Humangenetik ist da `was anders? Erbgänge pränatale Diagnostik
7 Humangenetik Rest der Medizin Erbkrankheiten Familien betroffen chronische Leiden seltene Diagnosen meist keine Heilung Selbsthilfegruppen
8 (Human)Genetik 1859 Darwin: The Origin of Species 1865 Mendel: Versuche über Pflanzen-Hybriden 1903 Chromosomen als Erbeinheiten 1927 Mutationen 1944 DNA als genetisches Material 1953 Watson / Crick: DNA-Doppelhelix 1956 Chromosomenzahl Mensch: genetischer Code in Triplets 1977 DNA-Sequenzanalyse 1983 PCR Human-Gen: CFTR, Mukoviszidose 2001 Humangenom-Projekt: 99% Sequenz menschliche Genome komplett menschliches Genom + Epigenetik 2015 CRISPR Cas Gentransfer
9 human genetics study of genetics as applied to humans is particularly concerned with genetic disease in medicine, i.e. medical genetics
10 Humangenetik Wissenschaft von der genetisch bedingten Variabilität des Menschen Mechanismen / Gesetzmäßigkeiten der Vererbung Genotyp Phänotyp allgemeine Theorie der Entstehung von Erkrankungen Patientenbetreuung Prinzipien: Respekt vor der Würde des einzelnen Menschen informed consent, Schweigepflicht, Freiwilligkeit
11 Humangenetik Beratung Diagnostik Forschung Schwangere Kinder m. Eltern Erwachsene Angehörige Syndrome Chromosomen DNA prä-, postnatal DD, prädiktiv
12 humangenetische Diagnostik Differential-Diagnostik: genaue Zuordnung unklarer Fälle; betrifft seltene chronische Leiden ohne Therapie prädiktive Diagnostik: Untersuchung Gesunder auf Anlageträgerschaft für eine bestimmte Erkrankung
13 Human-Genetik A C Genetik G T
14 Wohin führt moderne Gen-Diagnostik? 2013
15 Wohin führt moderne Gen-Diagnostik? 2014
16 Advertisement Food and Drug Administration - M. Parkinson - Alzheimer-Demenz (LOAD) - Zöliakie - α-1-antitrypsin-mangel - Primäre Dystonie (TOR1A) - M. Gaucher Typ 1 - Glukose-6-Phospat-Dehydrogenase-Mangel - Hereditäre Hämochromatose - Hereditäre Thrombophilie
17 forensiche DNA-Phänotypisierung Haar-/Augenfarbe Sicherheit Haare schwarz 87,5% Augen braun 95% Haare braun 78,5% Augen braun 91% Haare blond 78% Augen blau 99% Haare rot 80% Augen blau 99%
18 Gene Brauen Synophris Ergrauen und Bart Haarfarbe Haare Haarform Glatze
19 3D Gesicht-Modellierung aus DNA Lid-Abstand Schädelbasis-Breite Nasenprotrusion obere Gesichts-Tiefe Nasenbreite Chromosom Shaffer et al. 2016
20 Genom-Sequenzanalyse
21 Genom-Sequenzanalyse methodische Probleme lange repetitive DNA-Sequenzen Sequenz-Lücken G/C reiche-sequenzen DNA-Veränderungen (Modifikation/Degradation)
22 moderne Gen-Diagnostik
23 Wohin führt moderne DNA/Gen-Diagnostik? Tatsachen + Thesen GenD klärt schwierigste DD, auch prädiktiv/pränatal GenD absolut präzise + effizient für s ganze Genom mitunter schwierige Interpretation + nur Wahrscheinlichkeitsaussagen möglich GenD ethisch unbedenklich bei suffizienter Beratung ethische Problemfelder: Menschen nach Maß merkantile Aspekte Glaube an genetische Determination
24 Schärfen der Begrifflichkeiten Krankheit Patient gesunder Mutationsträger
25 Wohin führt moderne DNA/Gen-Diagnostik? erste direkte DNA-Tests DNA-Tests für 5000/7500 monogenen Erbleiden; Pharmaka- Verträglichkeit DNA-Tests für (alle) monogenen + einige Volks- Krankheiten personalisierte Medizin Gentherapie auf breiter Basis
26 Gentherapie chem. modifizierte ssrna unmodifizierte ssrna duplex RNA RNA-induced silencing complex passenger strand removal selektive Suppression des mutierten HTT erhaltene Expression des normalen HTT
27 Epigenetik: DNA-Methylierung Ei Zygote DNA-Methylierung + Spermien-Entwicklung DNA demethyliert Embryonalentwicklung DNA Proteinverpackt DNA-Methylierung + Keimzellen DNA-Methylierung +
28 genetische Beratung...ist ein ärztliches Angebot an alle, die Risiken für sich oder andere im Zusammenhang mit genetischen Erkrankungen befürchten (Deutsche Gesellschaft f. Humangenetik)
29 genetische Beratung Kommunikationsprozess, der sich mit den menschlichen Problemen beschäftigt, die in Verbindung mit dem Wiederholungsrisiko einer genetischen Erkrankung auftreten (WHO) - medizinische Fakten, Diagnose, Therapie - genetische Beteiligung, Wiederholungsrisiko - Verständnis der Wahlmöglichkeiten - Entscheidungsfindung - angemessene Einstellung zur Krankheit /Behinderung bzw. Wiederholungsrisiko
30 Grundlagen Humangenetik Allgemeines Humangenetik ist da `was anders? Erbgänge pränatale Diagnostik
31 Erbgänge, Stammbaumanalyse gesunder / betroffener gesunde / betroffene Indexperson / Ratsuchende(r) Conduktorin Abort Zwillinge
32 Die gegebene Stammbauminformation (A) (B) (C) (D) (E) ist irrelevant für eine ggf. bekannte multifaktoriell bedingte Volkskrankheit in dieser Familie schließt X-chromosomal rezessive Vererbung (z.b. Morbus Duchenne) nicht aus muss molekulargenetisch abgesichert werden (cave: falsche Vaterschaften) ist mit rezessiver Vererbung des Leidens nicht vereinbar spricht für ein dominant vererbtes Leiden mit reduzierter Penetranz (z.b. erblicher Dickdarmkrebs)
33 I II III ? Das Paar (III/2; III/3) zeugt ein Kind und will in der genetischen Beratung über das allgemeinen Basisrisiko für Cousin/Cousinen-Ehen informiert werden, vor allem aber auch zum Risiko des Kindes für ein extrem seltenes Stoffwechselleiden, an welchem der Bruder (III/4) des Partners erkrankt war. Anhand der Stammbauminformation lässt sich das Risiko für jedes Kind des Paares speziell für das seltene Stoffwechselleiden angeben mit A 2/3 B 1/2 C 1/4 D 1/12 E 1/24
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35 Grundlagen Humangenetik Allgemeines Humangenetik ist da `was anders? Erbgänge pränatale Diagnostik
36 Prävalenz pro Geburten altersabhängige Prävalenz für Trisomie 21-Lebendgeburt mütterliches Alter (Jahre) USA
37 Prävalenz pro Geburten (log) altersabhängige Prävalenz für Trisomie-Geburt Trisomie 21 Trisomie 18 Trisomie 13 mütterliches Alter (Jahre)
38 durchschn. mütterl. Alter bei Geburt des 1. Kinds (EU: 28,7 J.)
39 Pränataldiagnostik Möglichkeiten / Techniken Nicht invasiv - Ultraschall
40 1. Screening: SSW Vitalität? Mehrlinge? zeitgerechte Entwicklung? grobe Auffällligkeiten?
41 2. Screening: SSW Fehlbildungsausschluss Hydrocephalus
42 Pränataldiagnostik Möglichkeiten / Techniken Nicht invasiv - Ultraschall - Triple-Suchtest - Ersttrimester screening
43 Ersttrimester screening PAPP-A + ß-HCG + Ultraschall ( SSW) Nackenfalte
44 Pränataldiagnostik Möglichkeiten / Techniken nicht invasiv - Ultraschall - Ersttrimester screening invasiv CVS - Chromosomen, DNA
45 Chorionzotten-Biopsie Bauchdecke Uterus trans-vaginal Amnionhöhle Decidua Nabelschnur Placenta Fet
46 Chorionzottenbiopsie ab SSW technisch schwieriger oft schmerzhafter Abortrate 1-2% Chromosomenzahl 24 h Karyotyp 10 Tage 1% plazentare Mosaike bei Risiko für - Chromosomenstörungen - monogene Erkrankungen
47 Pränataldiagnostik Möglichkeiten / Techniken nicht invasiv - Ultraschall - Ersttrimester screening invasiv CVS - Chromosomen, DNA Amniocentese - Chromosomen, DNA, -FP
48 Amniocentese Zentrifug. Placenta Amnionhöhle Uterus Zellen Sex; Biochemie; in-situ Interphase Zellkultur Chromosomen Biochemie; in-situ Hybridis.
49 Amniozentese >13+0 SSW unter Ultraschall ml Fruchtwasser Abortrate 0,5-1 % Chromosomen, AFP Ergebnis 2 Wochen Schnelltest FISH/PCR nach h (13, 18, 21, X, Y)
50 FISH
51 Nabelschnurpunktion selten Chromosomendiagnostik in fortgeschrittenem Schwangerschaftsalter bei V.a. fetale Blutarmut Abortrisiko >1-2%
52 invasive Diagnostik + genetische Beratung Ziele: humangenetische Beratung vor jeder invasiven Diagnostik Gendiagnostikgesetz - Information über Aussagekraft der Untersuchung, schwer interpretierbare Ergebnisse möglich - Besprechen der Konsequenzen des pathologischen Befundes - Familienanamnese, Hinweise auf Erbleiden?
53 pränatale Diagnostik - Konsequenzen meist Beruhigung der Schwangeren durch Normal-Befund Beispiel Röteln-Infektion: durch Ausschluß der fetalen Infektion (PCR aus Chorionzotten / Fruchtwasser) sind Schwangerschaftsabbrüche heute seltener
54 pränatale Diagnostik - Konsequenzen intrauterine Therapie Blutgruppenunverträglichkeit Wahl des Entbindungsortes Herzfehler, Spina bifida Vorbereitung Eltern LKG-Spalte
55 Schwangerschaftsabbruch - 218a Abs2 StGB (seit ) Medizinische Indikation Der mit Einwilligung der Schwangeren von einem Arzt vorgenommene Schwangerschaftsabbruch ist nicht rechtswidrig, wenn der Abbruch der Schwangerschaft unter Berücksichtigung der gegenwärtigen und zukünftigen Lebensverhältnisse der Schwangeren nach ärztlicher Erkenntnis angezeigt ist, um eine Gefahr für das Leben oder die Gefahr einer schwerwiegenden Beeinträchtigung des körperlichen oder seelischen Gesundheitszustandes der Schwangeren abzuwenden und die Gefahr nicht auf eine andere für sie zumutbare Weise abgewendet werden kann.
56 Geburten / Interruptiones in D Beratungsregelung medizin. Indikation
57 Pränatal-Diagnostik Bluttest Mutter (kindliche Zellen/zellfreie DNA mütterliche Blutbahn) Präimplantationsdiagnostik (spezielle Ethik- Kommissionen; besonders aufwändig)
58 fetales Material im Schwangeren-Blut fetale Zellen im maternalen Blut Erythroblasten Trophoblast-Zellen Leukozyten Isolierung schwierig, persistieren noch Jahre nach Geburt zellfreie fetale DNA (cfdna) im maternalen Blut - nachweisbar >6. SSW - ½ Stunde postpartal abgebaut - 3 6% der zirkul. zellfreien DNA - aus Trophoblast fetale DNA maternale DNA
59 cfdna im maternalen Blut direct to consumer
60 Trisomie 21, 13, 18, Gonosomen-Aneuploidien Mikrodeletionen (z.b. Di George Syndrom etc.) prädiktiver Wert?
61 Pränataldiagnostik im Interesse... des Kindes? der Familie? des nächsten Kindes Wert des Lebens? der Gesellschaft? Güterabwägung
62 Gesetz über genetische Untersuchungen bei Menschen Gendiagnostikgesetz GenDG
63 1 Zweck des Gesetzes Zweck dieses Gesetzes ist es, die Voraussetzungen für genetische Untersuchungen zu bestimmen und eine Benachteiligung auf Grund genetischer Eigenschaften zu verhindern, um insbesondere die staatliche Verpflichtung zum Schutz der Würde des Menschen und des Rechts auf informationelle Selbstbestimmung zu wahren.
64 Recht auf informationelle Selbstbestimmung? genetische Daten Interpretieren Deuten Einordnen medizinische Bedeutung Relevanz im Lebenskontext genetische Beratung
65 7 Arztvorbehalt (1) Eine diagnostische genetische Untersuchung darf nur durch Ärztinnen oder Ärzte und eine prädiktive genetische Untersuchung nur durch Fachärztinnen oder Fachärzte für Humangenetik oder andere Ärztinnen oder Ärzte, die sich beim Erwerb einer Facharzt-, Schwerpunkt- oder Zusatzbezeichnung für genetische Untersuchungen im Rahmen ihres Fachgebietes qualifiziert haben, vorgenommen werden.
66 8 Einwilligung (1) Eine genetische Untersuchung darf nur vorgenommen werden, wenn ausdrücklich und schriftlich gegenüber der verantwortlichen ärztlichen Person eingewilligt ist. (2) Die betroffene Person kann ihre Einwilligung jederzeit widerrufen. Dokumentationspflicht
67 11 Mitteilung der Ergebnisse genetischer Untersuchungen Das Ergebnis einer genetischen Untersuchung darf nur der betroffenen Person und nur durch die verantwortliche ärztliche Person mitgeteilt werden.
68 10 Genetische Beratung (1) Bei einer diagnostischen genetischen Untersuchung soll die verantwortliche ärztliche Person nach Vorliegen des Untersuchungsergebnisses der betroffenen Person eine genetische Beratung anbieten. (2) Bei einer prädiktiven genetischen Untersuchung ist die betroffene Person vor der genetischen Untersuchung und nach Vorliegen des Untersuchungsergebnisses genetisch zu beraten
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70 Präimplantations- Diagnostik PID Ei + Spermium ICS I Embryo 8 Zellen Biopsie PID Embryo- Transfer
71 Zielgruppe PID kinderlose Paare mit hohem genetischen Risiko fam. Chrom.-Translokationen M. Duchenne Cystische Fibrose
72 ethische Aspekte der Pränataldiagnostik (PD) initiale Begründung für PD: - verbesserte genetische Beratung - Prävention [- ökonomische Aspekte; nicht in D] contra Menschenwürde (moral. Status des Embryo) Verwerfen des Embryos / Fetus Was machbar ist wird gefordert (Haftungsabwehr) unübersehbare Entwicklungsmöglichkeiten höchstrichterl. Rechtsprechung: PD kann keiner Frau vorenthalten werden, bei noch so geringem Risiko Veränderung der Wertentscheidungen; slippery slope Kosten pro Linderung von individuellem Leiden (psychologisache Entlastung > 98%) im Ausland verfügbar Selbstbestimmung der Frau befruchtete Eizelle: artspezifisches, menschliches Leben; Ausrichtung der Entwicklung auf menschliche Subjektivität
Grundlagen Humangenetik
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