Kognitionsinduzierte Modulation der Neurotransmission: Ergebnisse zum Arbeitsgedächtnis

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1 35. Jahrestagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Nuklearmedizin Dortmund, Kognitionsinduzierte Modulation der Neurotransmission: Ergebnisse zum Arbeitsgedächtnis H. Hautzel Nuklearmedizinische Klinik (a.d. Gelände des Forschungszentrums Jülich) Universitätsklinikum Düsseldorf

2 Gedächtnis Gliederung SHORT TERM MEMORY WORKING MEMORY Squire and Kandel, 1999

3 Arbeitsgedächtnis Definition Speicher von Informationen für kurze Zeit aufmerksamkeitsabhängig ohne gerichtete Aufmerksamkeit Vergessen der Information nach 15 bis 30 Sekunden Kapazitäts-limitiertes System Leistung: 7 ± 2 Informationseinheiten

4 Arbeitsgedächtnis Modell Visuell-räumlicher Speicher Zentrale Exekutive Phonologische Schleife Nach Baddeley & Hitch, 1974

5 Arbeitsgedächtnis Modell Episodischer Speicher Baddeley,Trends Cogn Sci; 2000 Temporärer Informationsspeicher Informationen aus verschiedenen Quellen (multi-dimensionaler Code) bewußter Zugriff durch Zentrale Exekutive

6 Arbeitsgedächtnis Paradigmen N-zurück Paradigma Vorteil:Große Anzahl von Stimuli pro Zeit starke Aktivierung des ges. Arbeitsgedächtnis hohe fmrt-signalintensität

7 Arbeitsgedächtnis Paradigmen Delayed response task / delayed match to sample task G W C Zeit K T P V R S Zeit B R Niedriger Memory-Load Hoher Memory-Load Vorteil: Differenzierung zwischen Enkodierung, Speichern / Bearbeiten und Wiedererinnern

8 Arbeitsgedächtnis PET rcbf-messung verbal, 2-zurück fmrt BOLD-Signal verbal, 2-zurück k= 20 (korr. für multiple Vergleiche, p<0,05) k= 20 (korr. für multiple Vergleiche, p<0,05) Mottaghy & Hautzel,2003

9 Kognition Neurobiologische Basis Neuronale Aktivität: local field potentials Induktion von rcbf Erhöhungen Änderungen im BOLD Signal (Logothetis, Nature, 2008) Modulation von Neurotransmittern zur Exzitation oder Inhibition

10 Neurotransmitter & Kognition mod. nach Healy and McMonagle 1997

11 Arbeitsgedächtnis & Dopamin PET Studie bei 12 Probanden mit Dopamin D2-Rezeptor Liganden [ 11 C]FLB 457 Aalto et al., J Neurosci; Bedingungen: Baseline, 0-zurück, 2-zurück ROI basierte Auswertung der Binding Potentials Binding potential 2-zurück < Baseline Binding potential 2-zurück < 0-zurück Dopamin Ausschüttungs-bedingte Verdrängung Dopamin- Ausschüttungs- bedingte Verdrängung

12 Serotonin Ort der Produktion und Projektionen

13 Serotonin Serotonin-Rezeptor Typen Rezeptor 5HT1 5HT2 5HT3 5HT4 5HT5 5HT6 5HT7 Subtyp 5HT1A 5HT1B 5HT1D 5HT1E 5HT1F 5HT2A 5HT2B 5HT2C 5HT3A 5HT3B 5HT1A 5HT1B Haupt- Signalweg camp IP3 ion channel camp camp? camp camp

14 Serotonin Verteilung der 5-HT2 Rezeptoren Eur J Pharmacol 1981, 76: ; Neuroscience; 1999, 92:

15 Serotonin Wirkung der 5-HT2 Rezeptoren

16 Gedächtnis & 5HT2a-Rezeptor Einfluss von 5HT2a-Rezeptor Agonisten + Antagonisten auf Arbeitsgedächtnisleistung beim Makaken Dorsolateral präfrontal Williams, Rao & Goldman-Rakic, J Neurosci; 2002 unbeeinflusst Gabe eines 5HT2a Rez.- Antagonisten Delayed response task Gabe eines 5HT2a Rez.- Agonisten

17 Gedächtnis & 5HT2a-Rezeptor 5HT2a-Rezeptor Gen Polymorphismus mit Einfluss auf die Gedächtnisleistung De Quervain, Henke et al., Nature Neurosci; HT2a Rezeptor Gen His/His Variante schnelles & starkes Ansprechen auf Serotonin 5HT2a Rezeptor Gen His/Tyr Variante langsames & schwaches Ansprechen auf Serotonin Freies Erinnern von semantisch unverbundenen Wortpaaren

18 5HT2a Ligand F-18-Altanserin Reversible Anlagerung an den 5-HT2a Rezeptor Neocortex, ohne Clomipramin Neocortex, mit Clomipramin Cerebellum, mit/ohne Clomipramin Larisch et al., Behav Brain Res; 2003

19 5HT2a Ligand F-18-Altanserin Verdrängung von Altanserin durch Serotonin K L(Altanserin) = M L (Altanserin, free) M I Ki RL= I (Serotonin) M K I(Serotonin) = M R T(5HT2a) = M = = x 1 10 K L R t L I KI L Serotonin Fallzahlabschätzung bei Verdrängung Altanserin durch Serotonin um 20% in Arealen hoher Rezeptordichte mit intraindividueller Test-Retest Varianz 6% n=27 Altanserin Haugbol, Pinborg et al., Eur J Med Mol Imaging; 2007

20 Ziel der Pilotstudie Verdrängung des 5HT2a Liganden durch Gedächtnis-induzierte endogene Modulation der Serotonin Ausschüttung ROI basierte Analyse auf Basis der BOLD fmrt Aktivierungen Hautzel, Mottaghy et al., Neurosci Let; 2002

21 Methodik Pilotstudie: 10 männl. Gesunde junge Probanden Bedingungen: Gedächtnisaufgabe vs. Kontrolle Kinetische Analyse (pmod) in den definierten Hirnarealen mit Bestimmung des Binding potentials (BP) gemäß (A) Simplified Reference (Cerebellum) Tissue Model (B) Ichise's Non- Invasive Plot voxelweiser Gruppenvergleich von Arbeitsgedächtnis vs. Kontrolle mit SPM2 basierend auf den prädefinierten Arbeitsgedächtnis-ROIs 2 Kontraste: BP Memory > Kontrolle BP Kontrolle > Memory

22 Methodik Kontrollierter, intraindividueller Vergleich im Cross-over Design Dynamische PET-Akquisition über 90 min Gruppe A Periode 1 Kontrolle Periode 2 Gedächtnis Gruppe B Gedächtnis Kontrolle Paradigma Zeitlicher Abstand zwischen Messung I und II Gruppe A: 2,4 Tage (1-7 Tage) Gruppe B: 2,3 Tage (1-5 Tage) Zur Koregistrierung / Normalisierung zusätzlich anat. MRT

23 Methodik Delayed match to sample task 1 s 1 s 1 s + 9 s Randomisiert: Match= eines der vorhergehenden Bilder; no Match= beliebiges Bild 3 s Memory Frage Match? Ja/Nein Control Frage Rahmen lila? Ja/Nein Randomisiert: mit Rahmen / ohne Rahmen

24 Ergebnisse Behavioral: Korrekt richtig (1 Proband nicht auszuwerten): Arbeitsgedächtnis: 89,0 +- 3,1% Kontrollbedingung: 98,4 +- 1,8% (p<0,001) Korrekt richtig über die letzten 50 trails Arbeitsgedächtnis: 89,1 +- 5,3% Kontrollbedingung: 98,6 +- 2,0% (p<0,001)

25 Ergebnisse Pmod Modelle: Binding potentials delta BP (Control - Memory) 95%-Confidence interval 0-0,05 act links median Frontal Med Orb Links act links median Frontal Med Orb Links Frontal Sup Medial Links Amygdala Links Hippocampus Links -0,1-0,15-0,2-0,25 Simpl. Ref.Tis. Mod. Ichise's Non- Invasive Plot

26 Ergebnisse SPM2 Analyse: voxelweise Binding potentials ROI basierte Auswertung Kontrast: BP Memory > BP Kontrolle ACC p<0,05, SVC korrigiert für multiple Vergleiche

27 Ergebnisse SPM2 Analyse: voxelweise Binding potentials Whole volume Analysis Kontrast: BP Memory > BP Kontrolle p<0,05, unkorrigiert, cluster Größe 100 voxel

28 Ergebnisse SPM2 Analyse: voxelweise Binding potentials ROI basierte & whole volume Analysis Kontrast: BP Kontrolle > BP Memory p<0,05, unkorrigiert, cluster Größe 10 voxel

29 Interpretation Interaktion von medialem präfrontalen Kortex und Raphe Kern: Tierexperimentell (Ratte): Reduktion der Serotonin Ausschüttung aus den Raphe Neuronen durch medialen präfrontalen Kortex bei beherrschbarem Stress Steigerung der Serotonin Ausschüttung aus den Raphe Neuronen durch medialen präfrontalen Kortex bei nicht-beherrschbarem Stress Amat et al., Nature Neurosci; 2005

30 Interpretation Interaktion von medialem präfrontalen Kortex und Raphe Kern: Zelluläre Ebene: Projektion der Raphe Neurone zum Kortex X Sharp et al., Trends Pharmacol Sci; 2007

31 Interpretation Mögliche funktionelle Relevanz (cave: kleines n): Bei erfolgreichem Lösen Arbeitsgedächtnisaufgabe trägt eine verminderte Serotonin-Ausschüttung mit negativem Feedback von kortikal Raphe Kern zu einer Optimierung der kognitiven Abläufe bei.

32 Rüdiger Grandt Hans-Wilhelm Müller Klinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Düsseldorf Nuklearmedizinische Klinik (KME), Forschungszentrum Jülich Hans Herzog Lutz Tellmann und die gesamte PET Gruppe Institut für Neurowissenschaften und Biophyk (INB3), Forschungszentrum Jülich

33 35. Jahrestagung der Rheinisch-Westfälischen Gesellschaft für Nuklearmedizin Dortmund, Kognitionsinduzierte Modulation der Neurotransmission: Ergebnisse zum Arbeitsgedächtnis H. Hautzel Nuklearmedizinische Klinik (a.d. Gelände des Forschungszentrums Jülich) Universitätsklinikum Düsseldorf