Leitfaden. Klinische Prüfungen. Planung Organisation Durchführung Dokumentation und Überwachung. Joachim A. Schwarz EDITIO CANTOR VERLAG AULENDORF

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1 2731- Leitfaden Klinische Prüfungen Planung Organisation Durchführung Dokumentation und Überwachung Joachim A. Schwarz E»V EDITIO CANTOR VERLAG AULENDORF

2 Inhalt Geleitwort 10 Vorwort 11 Regelung der klinischen Prüfungen durch Gesetze, Richtlinien und Empfehlungen Voraussetzungen zur Durchführung klinischer Prüfungen in Deutschland 14 Voraussetzungen zur Durchführung klinischer Prüfungen in Mitgliedstaaten der EU Belgien 19 Dänemark 21 Finnland 23 Frankreich : Griechenland 28 Großbritannien 30 Holland 32 Irland 34 Italien 36 Luxemburg 38 Österreich 39 Portugal. 43 Schweden 45 Schweiz 47 Spanien 49 Die Phasen der klinischen Prüfung eines Arzneimittels 51 Aufgaben und Verantwortlichkeiten von Prüfärzten bei klinischen Prüfungen 53 Aufgaben und Verantwortlichkeiten des Auftraggebers/Sponsors klinischer Prüfungen. 56 Toxizitätsstudien 57 Interne Freigabe einer Prüfsubstanz zur Anwendung beim Menschen 58 Personelle Voraussetzungen und Zuordnung von Verantwortlichkeiten * beim pharmazeutischen Unternehmer 58 Projektmanagement 60 Zeitplanung für klinische Prüfungen 61 Budgetierung klinischer Prüfungen 61 Planungstabelle für eine klinische Prüfung 62 Prüfplan zur klinischen Prüfung eines Arzneimittels 67 Änderungen des Prüfplans (Amendments) 70 Vorzeitige Beendigung einer klinischen Prüfung 70 Nachbeobachtung(en) 70 5

3 Prüfbögen 71 Vorschläge für das Design von Prüfbögen 72 Vorschläge für die Inhalte von Prüfbögen 73 Vorschläge für Anweisungen, Erklärungen und Definitionen in Prüfbögen 74 Überprüfung von Prüfbögen 75 Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen 76 Qualitätsanforderungen an Laboratorien 76 Akkreditierung von Laboratorien 77 Logistische Voraussetzungen für die Durchführung von Laboruntersuchungen in klinischen Prüfungen 77 Spezielle Laborparameter 79 Neuentwickelte Labormethoden 79 Wirkstoff- und Metaboriten-Analytik 80 Auswahl eines Laboratoriums ;. 80 Laborkosten 82 Standardisierungen der Probenentnahmebedingungen 83 Labordatenübermittlung 85 Referenzbereiche 86 Sicherstellung der Abläufe der Laboraktivitäten 86 Labormanual 87 Labordatendokumentation 87 Qualitätssicherung 87 Studienmedikation(en) 88 Präsentation der.studienmedikation 89 Patientenaufklärung und Einverständniserklärungen 91 Aufklärung des Probanden/Patienten und Einholen des Einverständnisses zur Teilnahme an einer klinischen Prüfung 91 EG GCP Elements of Informed Consent 94 FDA GCP Elements of Informed Consent \.. 94 Datenschutz in klinischen Prüfungen. 96 Ethik-Kommissionen 98 Ethik-Kommissionen - Verfahrensgrundsätze 99 Internationale Anforderungen an die Zusammensetzung von Ethik- Kommissionen, 100 Anschriften der Ethik-Kommissionen der Landesärztekammern 101 Beratungs-Kommissionen - Steering Committees 104 Prüfarztinformation (Investigator's Brochure) Aufbau und Inhalt einer Prüfarztinformation 107 Prüfarztordner 109 Studienhandbuch für Prüfärzte (Study Reference Manual) 111 Informationen zur klinischen Prüfung im Studienhandbuch 111 Formblätter zur Ablauforganisation und -dokumentation einer klinischen Prüfung 112 6

4 Patienteninformationen 112 Repräsentativität der Patientenauswahl 112 Patientenkarten 112 Studieneinlageblätter 113 Klebeetiketten..._. 113 Tabellen für Klassifikationen und Berechnungen 113 Hinweise zur Verblindung und Entblindung der Studienmedikation 113 Prüfarztvertrag und Honorarvereinbarung 114 Anzeige einer klinischen Prüfung 117 Anzeige von Untersuchungen mit zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln 119 Anschriften der Überwachungsbehörden/Regierungspräsidien 119 Behördliche Überwachung klinischer Prüfungen 122 Datenverarbeitung und Kodierungen 124 Consistency Checks 124 Biometrische Auswertung. 126 Intent(ion)-to-treat-Population 126 Per-protocol-Population 126 Berichterstellung - klinisch-biometrischer/integrierter Abschlußbericht einer klinischen Prüfung 127 Synopsis 133 Dokumentation einer klinischen Prüfung im Trial Master File 141 Inhalt vor Studienbeginn 141 Einzufügende Dokumente während der klinischen Prüfung 143 Dokumentation nach Studienabschluß 145 Archivierung der Studiendokumentation 146 Kosten-Nutzen-Analyse in klinischen Prüfungen 147 Behandlungs- und Folgekosten 149 Lebensqualitätsparameter (Quality of Life (QoL)-Parameter) 149 Auswertung und Konsequenzen pharmako-ökonomischer Daten aus klinischen Prüfungen 150 Klinische Prüfungen mit Medizinprodukten 151 EG-Regelungen für den Bereich Medizinprodukte einschließlich Labordiagnostika 151 Einteilung der Medizinprodukte in Klassen 152 Benannte Stellen 152 CE-Zeichen 153 Klinische Prüfung von Medizinprodukten 154 Voraussetzung zur Durchführung klinischer Prüfungen nach 17 MPG 155 Besonderheiten der klinischen Prüfung von Medizinprodukten 155 Zielkriterien zur Wirksamkeit, medizinischen Zweckbestimmung und zum ökonomischen Nutzen 157 Erfassung der Sicherheit und Verträglichkeit eines Medizinproduktes 158 Fallzahlschätzung und biometrische Auswertung 158 7

5 Therapieversuche mit nichtzugelassenen Prüfsubstanzen 159 Empfehlungen zur Durchführung von Therapieversuchen 160 Präklinische und pharmazeutische Voraussetzungen 161 Klinische Voraussetzungen i 161 Ethische und berufsrechtliche Voraussetzungen '.v "161 Probandenversicherung 162 Organisation und Ablaufeines Therapieversuches 162 Anforderungen an klinische Prüfungen nach der Zulassung in der EG 164 Kohortenstudien (Longitudinalstudien, Observational Cohort Studies) 165 Fall-Kontroll-Studien (Case Control and Case Surveillance Studies) 166 Anwendungsbeobachtungen (Post Marketing Surveillance - PMS) 166 Mindestanforderungen an einen PASS-Prüfplan 168 Mindestanforderungen an einen PASS-Prüfbogen 168 Mögliche Erkenntnisse und Konsequenzen von PAS-Studien 168 Anforderungen an klinische Prüfungen der Phase IV 168 Anforderungen an die Durchführung von PAS-Studien 171 Monitoring klinischer Prüfungen 173 Qualifikationen der Monitore und Clinical Research Associates 174 Identifizierung potentieller Prüfärzte 174 Anfrage an potentielle Prüfärzte 175 Prüfarztselektionsbesuch 179 Patientenmotivation zur Studienteilnahme 182 Prüfärztetreffen 183 Studieninitiierungsbesuch 185 Periodischer Monitoringbesuch 187 In-house-Monitoring 190 Studienabschlußbesuch 190 Erfassung der Arzneimittelsicherheit - Pharmakovigilanz 192 Definitionen ~; 193 Unerwünschte Ereignisse (UEs) 194 Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs)/NebenWirkungen. 194 Meldeverpflichtungen über UEs und UAWs aus klinischen Prüfungen in Deutschland 195 Entblindung 197 Kausalitätsbeurteilung unerwünschter Ereignisse - Begründeter Verdacht Berichtsform der Behördenmeldung. 200 Tabellen nach CIOMS II 200 Meldeverpflichtungen über unerwünschte Ereignisse aus klinischen Prüfungen für pharmazeutische Unternehmen und Ärzte in der Europäischen Gemeinschaft 201 Schnellinformations-Systeme für Arzneimittelrisiken in der Europäischen Gemeinschaft 203 Qualitätssicherungsmaßnahmen durch den Sponsor - Audits 205 In-Prozeß-Qualitätskontrolle 205 In- und Post-Prozeß-Auditing 206

6 Aufgaben der Qualitätssicherungseinheit Qualifikationen der Auditoren, 208 Aufgaben und Verantwortlichkeiten der Qualitätssicherungseinheit (QAU) 208 Qualitätssicherungsplan 209 Audit-Checklisten _ 210 Audit-Planung für eine Gesamtprojektentwicklung 210 Audit-Planung für eine multizentrische Prüfung 211 Audit-Typen 211 System-Audit 212 Projekt-Audit 213 Studien-Audits 213 Studienberichts-Audit 216 Sachverständigengutachten-Audit 217 Audit-Bericht 217 Audit-Zertifikat 218 Fehlverhalten und Betrug in klinischen Prüfungen Erkennung, Verhinderung, Maßnahmen und rechtliche Verantwortlichkeiten Maßnahmen zur Verhinderung von Fehlverhalten und Betrug 223 Gesetzliche Bestimmungen 229 Strafgesetzbuch 229 Bürgerliches Gesetzbuch 231 Berufsrecht, Bundesärzteordnung - II. Die Approbation 231 Muster-Berufsordnung 232 Heilberufsgesetz 232 Produkthaftungsgesetz 233 Berufsordnung 234 Literaturhinweise z u gesetzlichen Bestimmungen, Richtlinien und Empfehlungen Anhang 1. Vorschlag für einen Standardprüfplan Vorschlag für eine Patienteneinverständniserklärung Vorschlag für eine Patienteneinverständniserklärung unter besonderen Voraussetzungen Vorschlag zur Erfassung der Repräsentativität der Patientenauswahl Patientenkarte zur Studienteilnahme.' Patientenidentifikationsliste Deklaration von Helsinki Statement of Investigator - FDA Toxizitätsgrade gemäß WHO CIOMS I Fragetechnik Abkürzungen in der Arzneimittelforschung 285 Sachwortverzeichnis 291 9