Function of the adhesion molecule on glia (AMOG), the β2- subunit of the Na,K-ATPase, during neuronal development
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1 Research Collection Doctoral Thesis Function of the adhesion molecule on glia (AMOG), the β2- subunit of the Na,K-ATPase, during neuronal development Author(s): Molthagen, Martin Publication Date: 1996 Permanent Link: Rights / License: In Copyright - Non-Commercial Use Permitted This page was generated automatically upon download from the ETH Zurich Research Collection. For more information please consult the Terms of use. ETH Library
2 DISS. ETHNr.: Function of the Adhesion Molecule on Glia (AMOG), the ß2-subunit of the Na+,K+-ATPase, during neuronal development ABHANDLUNG Zur Erlangung des Titels DOKTOR DER NATURWISSENSCHAFTEN der EIDGENÖSSISCHEN TECHNISCHEN HOCHSCHULE ZÜRICH vorgelegt von Martin Molthagen Dipl. Biol. Universität Bielefeld geboren am in Hamburg, Deutschland Angenommen auf Antrag von: Prof. Dr. M. Schachner, Referent Prof. Dr. U. Suter, Korreferent 1996
3 1 I.ZUSAMMENFASSUNG Das Adhäsionsmolekül auf Glia" (adhesion molecule on glia, AMOG) wurde ursprünglich als ein Zeilerkennungsmolekül beschrieben, das von Astrozyten exprimiert wird. Neben der Adhäsion zwischen Neuronen und Astrozyten fördert AMOG das Neuritenwachstum von Kleinhirnneuronen auf AMOG-transfizierten Fibroblasten. Weiterhin konnte gezeigt werden, daß Antikörper gegen AMOG die Wanderung von Körnerzellen in Kleinhirnexplantaten reduzieren können. Die weitere Charakterisierung ergab, daß AMOG eine ß-Untereinheit der Na,K- ATPase ist. Die Na.K-ATPase ist eine transmembrane lonenpumpe, deren Aktivität einen elektrochemischen Gradienten über die Zellmembran erzeugt. Aufgrund der multiplen Funktionalität von AMOG (einerseits Zeilerkennungs molekül, andererseits Bestandteil einer lonenpumpe) wurde AMOG zu AMOG/ß2 umbenannt. Um die Funktion dieses Moleküls in vivo untersuchen zu können, wurde das Gen für AMOG/ß2 (im weiteren ß2 genannt) durch homologe Rekombination in embryonalen Stammzellen inaktiviert. Die Mutanten entwickeln sich in den ersten zwei Wochen nach der Geburt anscheinend normal, zeigen dann aber in der dritten Lebenswoche motorische Störungen und sterben Tage nach der Geburt. Besondere anatomische Merkmale der Mutanten sind vergrößerte Ventrikel, aufgequollene Astrozyten-Endfüsse entlang von Blutgefäßen im Hirnstamm und Rückenmark, sowie degenerierende Photorezeptorzellen in der Retina. Diese Defekte sind vermutlich als das Ergebnis einer nicht funktionierenden Na.K-ATPase zu interpretieren, da keine detektierbare Expression der ß1-Untereinheit in diesen Zellen zu finden ist. Ferner gibt es aber auch Zelltypen in der Mutante, die zum Zeitpunkt des Todes der Mutante keine detektierbare ß1-Expression zeigen, morphologisch aber als normal anzusehen sind. Die hier vorliegende Arbeit soll daher die beiden folgenden Punkte klären: (1) Auflösung der Diskrepanz zwischen einer zunächst normalen Entwicklung der
4 2 ß2-defizienten Tiere und dem raschen Tod der Tiere in der dritten Lebenswoche, 2 bis 3 Tage nach Einsetzen der ersten Symptome; und (2) weshalb sind in der ß2-defizienten Mutante einige Zelltypen ohne detektierbare ß1-Untereinheit der Na.K-ATPase morphologisch normal, sofern die Annahme gilt, daß jede Zelle eine funktionelle Na.K-ATPase zum Überleben benötigt. Die im weiteren skizzierten Experimente wurden zur Beantwortung der oben aufgeführten Fragen durchgeführt: Die postnatale Entwicklung des Phänotypes von ß2-defizienten Tiere wurde an Photorezeptorzellen in der Retina und Gliazellen im optischen Nerven detailliert untersucht, da diese Zelltypen zum Zeitpunkt des Todes der Mutanten keine detektierbare Expression der ß1-Untereinheit aufweisen. Starker apoptotischer Zelltod der Photorezeptorzellen war ab der zweiten Lebenswoche der ß2- defizienten Maus zu detektieren, was die Vermutung stützt, daß diese Zellen zu diesem Zeitpunkt keine funktionelle Na.K-ATPase exprimieren. In diesem Zusammenhang ist interessant, daß ein verstärkter apoptotischer Zelltod von Gliazellen im optischen Nerven von ß2-Mutanten nicht festzustellen ist, obwohl diese Zellen ebenfalls keine detektierbare Expression der ß1-Untereinheit zum Zeitpunkt des Todes der Mutante aufweisen. Die zunächst normale Entwicklung der Photorezeptorzellen ist durch eine Expression der ß1-Untereinheit während der frühen Entwicklungsphase zu erklären, denn nach der Herunterregulation der ß1-Untereinheit tritt massiver apoptotischer Zelltod auf. Gliazellen im optischen Nerven zeigen ebenfalls eine transiente ß1-Expression, allerdings ist bei diesen Zellen nach Herunterregulation der ß1-Untereinheit bis zum Tod der Mutante kein morphologischer Unterschied zu Wildtypen zu detektieren. Um zu untersuchen, ob Gliazellen von ß2-defizienten Tieren bei einem verlängertem Überleben morphologische Defekte aufweisen würden, wurden embryonale Vorderhirn-Anlagen von ß2-defizienten Tieren in das Gehirn von Wildtyp-Tieren transplantiert. ß2-defiziente Transplantate zeigten nach über 400
5 3 Tagen nach der Transplantation keine morphologischen Unterschiede gegenüber Wildtyp-Transplantaten, und enthielten zahlreiche Astrozyten, in denen weder die ß2-, noch die ß1-Untereinheit nachzuweisen waren. Eine mögliche Erklärung hierfür ist die Expression der ß1-Untereinheit unterhalb der Nachweisgrenze, die jedoch ausreichend ist, um mit den vorhandenen oc- Untereinheiten eine funktionelle Na.K-ATPase bilden zu können. Alternativ könnte die Existenz einer noch unbekannten ß-Untereinheit als Erklärung herangezogen werden. Um diese Hypothese untersuchen zu können, wurde die Expression der ß1- und a-untereinheiten im Kleinhirn und im optischen Nerven analysiert. Zelltypen, die im Wildtyp einen oc2/ß2-komplex exprimieren, zeigen in der Mutante eine deutliche Reduktion der oc2-untereinheit auf dem Protein-Niveau, nicht aber auf dem mrna-niveau. Dieses Ergebnis deutet auf eine Degradation der cc2-untereinheiten als Folge der fehlenden ß-Untereinheit hin. Interessanterweise zeigten die verbleibenden Untereinheiten der Na.K-ATPase (speziell ß1) keine erhöhte Expression in ß2-defizienten Zellen. Daher wurden Astrozyten der ß2-defizienten Mäuse in Zellkultur dahingehend untersucht, ob diese Zellen die ß1 -Untereinheit möglicherweise auf einem niedrigen Niveau exprimieren. Tatsächlich konnte gezeigt werden, daß Astrozyten der ß2- defizienten Tiere eine schwache Expressionsrate der ß1-Untereinheit aufweisen. Zusammenfassend ist die wahrscheinlichste Erklärung für das Überleben von Gliazellen in der ß2-defizienten Mutante eine schwache Resf'-Expression der ß1-Untereinheit, die vermutlich die Bildung von genügend funktionellen Na,K- Pumpen ermöglicht, um die ß2-defizienten Zellen am Leben zu erhalten.
6 4 2. SUMMARY The adhesion molecule on glia (AMOG) has originally been identified as a cell recognition molecule expressed by astrocytes. AMOG mediates neuronastrocyte adhesion, and neurite elongation from small cerebellar neurons on AMOG-transfected fibroblasts. Moreover, anti-amog antibodies interfere with migration of cerebellar granule cells in cerebellar explant cultures. Subsequently, AMOG has been characterized as the ß2-subunit of the Na,K- ATPase, a transmembrane ion-pump which generates an electrochemical gradient over the cell membrane. Therefore, AMOG has been renamed to AMOG/ß2, indicating the bifunctionality of this molecule as a cell recognition molecule and a subunit of the Na.K-ATPase. Mice deficient for AMOG/ß2 (in the following termed ß2) were generated by homologous recombination in embryonic stem cells to analyze the functional role of this molecule in vivo. Mutant mice develop normally during the first two postnatal weeks, but then showed tremor, deficits in motor co-ordination and finally die around postnatal day 17 or 18. Histological analysis of the brain revealed enlarged ventricles, swollen astrocytic endfeet in the brain stem in contact with blood vessels, and degenerating photoreceptor cells in the retina. These defects have been interpreted as a consequence of a non-functional Na.K-ATPase since these cell types also lacked detectable levels of the ß1- subunit. However, at the time of the animal's death various other cell types lacking detectable expression levels of the ß1 -subunit appeared to be morphologically unaffected in the ß2-deficient mutant. The present study was initiated to address the following questions: (1) why is the early development of ß2-deficient mice apparently normal, despite the severe phenotype and death of the mutant at the end of the third postnatal week?; and (2) since every cell requires a functional Na.K-ATPase for its survival, why are some cell types in the ß2-deficient mice morphologically
7 5 unaffected despite they lack detectable levels of ß1-subunit expression? The following experiments were performed to answer these questions: The development of the phenotype of ß2-deficient mice was studied in detail on photoreceptor cells in the retina and glial cells of the optic nerve, since these cell types do not express detectable levels of the ß1-subunit of the Na,K- ATPase at the time of the mutant's death. Increased apoptotic cell death of photoreceptor cells became detectable during the second postnatal week in ß2- deficient mice when compared with wild-type animals, supporting the view that these cells lack a functional sodium pump. Optic nerve glial cells, however, appeared morphologically unaffected although these cells also lacked detectable levels of ß1-subunit expression at the time of the mutant's death. The initial normal development of photoreceptor cells is probably related to the early postnatal expression of the ß1-subunit by these cells. This notion is supported by the Observation that subsequent down-regulation of the ß1-subunit by photoreceptor cells coincided with the onset of increased degeneration of this cell type. Glial cells in the optic nerve showed a similar developmental regulation of ß1-subunit expression, but were morphologically unaffected at the time of the mutant's death. Embryonic forebrain-anlagen from ß2-deficient mice were transplanted into the brain of wild-type mice to analyze whether glial cells from ß2-deficient animals would show morphological abnormalities after a prolonged life span. Grafts from ß2-deficient mice survived for time periods of more than 400 days, and contained numerous astrocytes without detectable levels of ß1 expression. Therefore, we conclude that glial cells of the ß2-deficient mouse express functional Na,K-ATPases either formed by a-subunit(s) and a ß1-subunit expressed below detection level, or by a-subunit(s) and a yet unknown ß- subunit.
8 6 To distinguish between both possibilities, the expression of all known a- and the ß1-subunit was analyzed in the cerebellum and optic nerve. In cells, which normally express an oc2/ß2-heterodimeric Na.K-ATPase, significantly decreased levels of the cc2-subunit at the protein level, but not at the mrna level, were detectable. This Observation suggest that the lack of ß2 results in increased degeneration of cc2 protein. Up-regulation of other subunits of the Na,K-pump (the oc1-, a3-, and ß1-subunit) was not detectable in ß2-deficient cells. Therefore, astrocytes from ß2-deficient mice were investigated in vitro to analyze whether the existence of a functional Na.K-ATPase in glial cells from the ß2-deficient mice is related to a low level expression of the ß1-subunit. Immunoblot analysis revealed that ß2-deficient astrocytes express low levels of the ß1-subunit. We conclude that some apparently ß-negative glial cells of the ß2-deficient mouse are morphologically unaffected, because they express the ß1-subunit at low levels which are sufficient for the formation of functional sodium pumps.
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