Evidenz in der Ernährungsforschung: Was ist möglich?

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1 Evidenz in der Ernährungsforschung: Was ist möglich? Mag. a Isolde Sommer, PhD, MPH Department für Evidenzbasierte Medizin und Klinische Epidemiologie Donau-Universität Krems Trusted evidence. Informed decisions. Better health.

2 Ist die Ernährungwissenschaft eine seriöse Wissenschaft? Was soll man noch glauben?

3 Übersicht Konzept der Evidenzbasierten Medizin Was ist Cochrane? Was ist eine Systematische Übersichtsarbeit? Qualität von Systematischen Übersichtsarbeiten Qualität von Kohortenstudien Qualität von RCTs Unterschiede evidenzbasierter Vorgehensweise in Medizin und Ernährung Was ist möglich?

4 Evidenzbasierte Medizin (EbM) EbM ist die Einbeziehung des besten verfügbaren Wissens bei klinischen und systemischen Entscheidungen im Gesundheitssystem Sackett et al. 1996

5 EbM Evidenzbasierte Medizin hilft Entscheidungen in der Praxis zu optimieren Evidenzbasierte Medizin basiert auf der Integration der besten wissenschaftlichen Erkenntnisse mit eigener Erfahrung und Patientenwerten Systematische Reviews sind das effizienteste Instrument, um das beste verfügbare Wissen einzubeziehen

6 EbM Wissenschaftliche Evidenz EBM Klinische Erfahrung Patienten- Werte und Erwartungen

7 Hierarchie der Evidenz Systematische Reviews, Meta-Analysen Randomisierte, kontrollierte Studie Kohortenstudien Fall-Kontroll-Studien Fallserien, Fallberichte Expertenmeinungen Oxford levels of evidence 2011

8 Cochrane Multinationale Non-Profit Organisation Gegründet 1993 in Oxford, UK Produziert Systematische Reviews zu therapeutischen Fragestellungen Internationales Netzwerk an ÄrztInnen, EpidemiologInnen, WissenschafterInnen

9 Archie Cochranes Forderung I It is surely a great criticism of our profession that we have not organised a critical summary, by specialty or subspecialty, adapted periodically, of all relevant randomised controlled trials.

10 30, people Cochrane Centers und Branches Review Groups Methods Groups Fields Consumer Network

11 Cochrane Public Health Europe Partnerinstitutionen: Cochrane Austria, Health Sciences Bremen, Ludwig-Maximilians Universität München, Cochrane Schweiz (seit 2015) Unterstützung von Cochrane Public Health Autoren in Europa und Förderung neuer Autoren Assistant managing editor für Europa Methodischer Peer Review von Cochrane Public Health reviews Aufbau von Kooperationen mit Europäischen Public Health Institutionen, insbesondere WHO und ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) Verbreitung von aktueller Evidenz im Bereich Public Health

12 Systematische Reviews Ein systematischer Review ist eine umfassende, systematische Literaturrecherche und eine rigorose, kritische Evaluierung der wissenschaftlichen Evidenz in Bezug auf eine fokussierte Fragestellung (PIKO).

13 Was sind die Vorteile von systematischen Reviews? Systematische, objektive Beurteilung ALLER Studien Kondensiert große Mengen an Information Starker Fokus auf solide wissenschaftliche Methoden Zeigen auf, wo Lücken in der wissenschaftlichen Evidenz bestehen

14 Beispiel eines SR in der Ernährungsepidemiologie Gibt es einen Zusammenhang zwischen Verzehr von rotem Fleisch und Darmkrebsrisiko?

15 Meta-Analysen (Pooling) Statistische Methode um Daten aus 2 oder mehreren Studien zu kombinieren und die Größe eines Behandlungseffekts präziser bestimmen zu können Vorteile: Erhöhen Power und Präzision Verringern Zufallsergebnisse Erhöhen Generalisierbarkeit

16 Bessere Power und Präzision Alexander et al. Forrest plots Cochrane Training Material by Miranda Cumpston

17 Gefahren für systematische Reviews und Meta-Analysen Heterogenität Isoliertem frischen roten Fleisch (von verarbeitetem Fleisch); Berücksichtigung von mehr relevanten Störfaktoren Geschlecht Länder außerhalb der USA Publikationsjahr Publikations-Bias Funnelplot leichte Publikationsbias, Egger-regression test n.s.

18 Kritische Bewertung von SR Kriterien zur Beurteilung von Systematischen Reviews und Metaanalysen Ja Nein Unklar Basiert der Review auf einer klar definierten (PICO) Forschungsfrage? Wurden Selektionskriterien für Studien klar definiert? Wurde eine umfangreiche systematische Literatursuche durchgeführt? Wurde der Ein- oder Ausschluss von Studien von zumindest zwei Personen beurteilt? Wurde die methodische Qualität der eingeschlossenen Studien von zumindest zwei Personen beurteilt? Wurde die methodische Qualität der Studien bei der Evidenzsynthese berücksichtigt? META-ANALYSEN Wurde Publikationsbias beurteilt? Wurde Heterogenität statistisch beurteilt? Wurden die Ursachen für vorhandene Heterogenität adäquat analysiert? War die Auswahl des statistischen Modells adäquat? Beurteilung des Bias Risikos Gering Unklar Hoch

19 Kritische Bewertung Alexander et al. Unklar ob Literatursuche umfassend Unklar ob Ausschluss von zwei Personen beurteilt Die methodische Qualität von Studien wurde nicht beurteilt daher keine Berücksichtigung in der Evidenzsynthese Hohes Biasrisiko Subgruppenanalysen nicht vorab festgelegt Reporting bias Heterogenität und Publikationsbias wurden beurteilt Der Sponsor (Meat & Livestock Australia) könnte einen Einfluss auf die Einschlusskriterien gehabt haben

20 Generell gilt Systematische Reviews und Meta-Analysen sind nur so gut wie ihr Rohmaterial garbage in garbage out

21 3 Gründe warum Studienresultate falsch sein können Zufall (Random Error) Confounding (Störfaktoren) Bias (Verzerrungen) Messfehler Multikollinearität Verlagerungs- bzw. Substitutionseffekt Bias gesunder bzw. ungesunder Studienteilnehmer/innen Maki et al. 2014

22 Studiendesigns Wurde eine Intervention gesetzt? Ja Experimentelle Studie Nein Beobachtungsstudie Randomisierung? Kontrollgruppe? Ja Nein Ja Nein randomisierte kontrolllierte Studie nicht -randomisierte kontrollierte Studie Analytische Studie Untersuchungsrichtung? Beschreibende Studie Fallbericht und Fallserie Ökologische Studie Kohortenstudie Fall-Kontroll Studie Querschnittsstudie Exposition Outcome Exposition Outcome Exposition und Outcome zur gleichen Zeit Grimes and Schulz. Lancet 2002; 359: 57 61

23 Kohortenstudien Klinische Epidemiologie; Fletcher und Fletcher 2012

24 Beispiel Kohortenstudie in der Ernährungsforschung Führt die Aufnahme von rotem und verarbeiteten Fleisch bei Personen mit unterschiedlichen Aufnahmemengen zu Darmkrebs? Colorectal cancer risk was positively associated with intake of red and processed meat (highest [>160 g/day] versus lowest [<20 g/day] intake, HR = 1.35, 95% CI = 0.96 to 1.88

25 Prospektive Kohortenstudien Wenn Randomisierung nicht möglich Inzidenz Mehrere Expositionen können gleichzeitig erhoben werden Zeitliche Folge ist klar Dosis-Wirkungsbeziehung Bildet Realbedingungen ab Lange Beobachtungszeiten Hohe Kosten Keine seltenen Outcomes Selektionsbias Hohe Drop-out Quote ( loss to follow-up ) Expositionen ändern sich über die Zeit Unbekannte Confounder ( residual confounding )

26 Kritische Bewertung von Kohortenstudien Kriterien zur Beurteilung von Kohortenstudien Ja Nein Unklar SELEKTION Wurden die Studiengruppen aus derselben Population und während derselben Zeitperiode rekrutiert? Wurde durch die Autoren ausgeschlossen, dass ein definierter Endpunkt bereits zu Studienbeginn vorhanden war? Wurden Interventionen in allen Gruppen auf gleiche Art und Weise beurteilt? VERGLEICHBARKEIT Ist die Verteilung der prognostischen Faktoren zwischen den Gruppen ausreichend beschrieben? Ist die Verteilung der prognostischen Faktoren zwischen den Gruppen ähnlich? ENDPUNKTE Wurden Endpunkte auf dieselbe Art und verblindet beurteilt? Wurden potenzielle Confounder in der statistischen Auswertung berücksichtigt? War die Studienlaufzeit adäquat und für alle Gruppen identisch? Gab es eine hohe Drop-out-Rate? (> 20%) Gab es eine hohe differenzielle Drop-out-Rate? (>15%) Beurteilung des Bias Risikos Gering Unklar Hoch

27 Kritische Bewertung Norat et al. Studiengruppe aus selben Periode und Population rekrutiert KrebspatientInnen zu Beginn ausgeschlossen Unterschiedliche Ernährungserhebungsmethoden in Unklares den verschiedenen Ländern verwendet Personen, die Darmkrebs entwickelten, waren älter und weniger körperlich aktiv als die Vergleichsgruppe Endpunkte wurden nicht auf dieselbe Art beurteilt Kontrolle für Confounding, residuelles Confounding kann nicht ausgeschlossen werden Niedrige Drop-out Rate (1,9%) Biasrisiko

28 RCTs Klinische Epidemiologie; Fletcher und Fletcher 2012

29 Beispiel RCT in der Ernährungsforschung Wie wirksam ist die Mediterrane Ernährung im Vergleich zu einer Empfehlung für fettreduzierte Kost in Risikopatient/innen für Herz-Kreislauferkrankungen in Bezug auf kardiovaskuläre Erkrankungen The multivariable-adjusted hazard ratios were 0.70 (95% confidence interval [CI], 0.54 to 0.92) and 0.72 (95% CI, 0.54 to 0.96) for the group assigned to a Mediterranean diet with extra-virgin olive oil and the group assigned to a Mediterranean diet with nuts.

30 RCTs Kausaler Zusammenhang zw. Risikofaktor (Exposition) und Endpunkt (Outcome) klar - Randomisierung Untersuchung mehrerer Endpunkte (Outcomes) möglich Erfassung der Inzidenz Aufwändig Teuer Seltene Ereignisse werden oft nicht erfasst (Outcomes) Ethisch manchmal nicht möglich Kurze Beobachtungszeiten Bildet oft nicht Realbedingungen ab Prävention: Hohe Drop-Out Raten, niedrige Compliance, Selektionsbias

31 Unterschied RCT und Kohortenstudie Beide vergleichen 2 Gruppen mit oder ohne Exposition/Intervention bzw. 2 Gruppen mit verschiedenen Expositionen/Interventionen Randomisierung entscheidend bei der Interpretation der Ergebnisse! Confounder RCTs sind das beste Studiendesign, um Bias und Confounding (bekannte und unbekannte Störfaktoren) zu minimieren

32 Kritische Bewertung von RCTs Kriterien zur Beurteilung von RCTs Ja Nein Unklar SELEKTION Wurde eine adäquate Methode der Randomisierung verwendet, um StudienteilnehmerInnen unterschiedlichen Behandlungsgruppen zuzuteilen? War die Geheimhaltung der Randomisierungssequenz gewährleistet? (allocation concealment) VERGLEICHBARKEIT Waren die Behandlungsgruppen nach der Randomisierung ähnlich in Bezug auf wesentliche prognostischen Merkmale oder Confounder? Waren StudienteilnehmerInnen verblindet? Erhielten alle Studiengruppen, außer der zu untersuchenden Intervention, identische Behandlungen? ENDPUNKTE Wurden Endpunkte auf dieselbe Art und verblindet beurteilt? Wurden die Endpunkte in allen Behandlungsgruppen zum selben Zeitpunkt erhoben? War die allgemeine Drop-out Rate geringer als 20 %? War die differenzielle Drop-out Rate zwischen den Studiengruppen geringer als 15 Prozentpunkte? Wurde eine Intention- to- treat-(itt-)analyse durchgeführt und war diese korrekt? Kann angenommen werden, dass alle erhobenen Endpunkte auch berichtet wurden? Beurteilung des Bias Risikos Gering Unklar Hoch

33 Kritische Bewertung Estruch et al. Computer-generiertes Randomisierungsverfahren Randomisierungssequenz nicht gewährleistet Kein Unterschied in Bezug auf prognostischer Faktoren Unklar ob Studiengruppen außer Intervention identisch behandelt Endpunkte nicht auf dieselbe Art beurteilt Geringe Drop-out Rate: 7% Unklares Biasrisiko Intention-to-treat Analyse durchgeführt Registrierter Trial, alle berichteten Endpunkte im Studienprotokoll Trial vorzeitig gestoppt Bessere Compliance in den Interventionsgruppen

34 Wann ist ein RCT in der Ernährungsforschung möglich? Surrogatendpunkte Supplemente Verhaltensinterventionen Wann ist ein RCT nicht möglich? z.b. Stillen RCTs werden als unethisch betrachtet, da man einem Kind nicht die Vorteile des Stillens entziehen will Krebsstudien gibt meistens keine geeigneten Surrogatparameter, Latenzzeit bis Morbidität sehr lange

35 EBM Heilen von Krankheiten Große Effekte, eingeschränkter Wirkungsbereich Proportionale Dosis- Wirkungsbeziehung Mögliche Testung gegen Placebo Gruppe Wirkung innerhalb kurzer Zeit Niedrige Drop-Out Raten und Compliance (Therapie) EBN Verhindern von Funktionsstörungen Kleine Effekte, vielseitiger Wirkungsbereich Sigmoider Charakter Nullaufnahmegruppe nicht möglich/unethisch Risikoreduktion dauert Jahrzehnte Hohe Drop-Out Raten und Compliance (Prävention), hohes Risiko für Selektionsbias Mann 2002, Blumfeld 2011

36 Evidenz aus Kombination RCT und Kohortenstudien - Beispiel Mediterrane Ernährung

37 Zwei Sichtweisen der Ernährungsforschung Strenge Vorgehensweise und keinen gewissen Grad an Unsicherheit akzeptieren Nutzen vs. Schaden Wenn RCTs nicht möglich: einen niedrigen Grad an Unsicherheit akzeptieren

38 Evidence-based nutrition evidence-based nutrition (EBN), has seemingly swallowed EBM [evidence-based medicine] whole without either asking how well it might fit, or adapting it to the unique features of the nutrition context Heaney et al. 2011

39 Was ist möglich? Verbesserung des Reporting von Einzelstudien Publikation von Studienprotokollen bei prospektiven Beobachtungsstudien Bessere Systematische Reviews in der Ernährungsforschung Zusammenfassung der Evidenz durch vermehrten Einsatz von registrierten Systematischen Reviews Die höchste Evidenzklasse (SR von RCTs) ist nicht immer möglich