1. Übung zur Vorlesung OC III

Transkript

1 1. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Zerlegen Sie folgendes Molekül retrosynthetisch in sinnvolle Synthone und die entsprechenden Syntheseäquivalente. Et 2 2 Aufgabe 2 a) Im folgendem Beispiel konnte das omid 1 mit ilfe regioselektiver Deprotonierung selektiv in die Ketone 2 und 3 überführt werden. t BuK, Rückfluss ( t Bu/Pentan) LDA, 78 C (TF) 86% 84% Ergänzen Sie die fehlenden Zwischenstufen und erklären Sie den Reaktionsverlauf. b) Durch Vergleich mit bekannten Verbindungen konnte die Stereochemie des Ketons 2 bestimmt werden. Erklären Sie die erhaltene Konfiguration anhand des Reaktionsmechanismus. 1

2 Aufgabe 3 icht nur die Regiokontrolle, sondern auch die Stereokontrolle ist für die erstellung von Enolaten entscheidend. Welche Faktoren sind hierfür von Bedeutung und warum? Formulieren Sie den Übergangszustand der Deprotonierung? Welche Enolate erwarten Sie daher für folgende Umsetzungen? LDA, 78 C (TF) LDA, 78 C (TF) Aufgabe 4 eben der Stereokontrolle, die durch E/Z-Konfiguration des intermediär erzeugten Enolats bestimmt wird, spielt häufig die substratinduzierte Diastereoselektiviät eine wichtige Rolle bei stereoselektiven Reaktionen. Geben Sie die Intermediate und Produkte der folgenden Reaktionen an und achten Sie dabei auch auf die Stereo- bzw. Regiokontrolle. Zusatzfragen zur Teilaufgabe c: Warum werden zwei Äquivalente LDA benötigt? Was würde bei Verwendung nur eines Äquivalents passieren? Formulieren Sie das daraus resultierende Produkt. a) LDA, MPT 78 C (TF) b) LDA, 78 C (TF) MeI Et c) PMB t Bu 2 Äq. LDA 78 C (TF) MPA MeI PMB = para-methoxybenzyl 2

3 2. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe Bei der Synthese von Alkohol 1 wurde das Evans-Auxiliar benutzt. a) Vervollständigen Sie das folgende Retrosynthese-Schema (zuerst ohne Berücksichtigung der Stereochemie): Bn 1 b) Welche Konfiguration muss das Evans-Auxiliar haben, damit Alkohol 1 in der richtigen Absolutkonfiguration erhalten wird? c) Zeichnen Sie den Übergangszustand der Alkylierung, der zum richtigen Produkt führt. 2. Aufgabe Im Gegensatz zu Ketonen oder Estern lassen sich Aldehyde nicht so einfach über Enolate alkylieren. a) Warum? Stattdessen kann man das so genannte RAMP/SAMP-Verfahren zur stereoselektiven Alkylierung von Aldehyden benutzen. b) Wie wird 2 hergestellt? c) Welches Produkt wird bei unten gezeigter Umsetzung erhalten? 1. 1 eq. LDA, -78 C 2. I, -78 C 12 87% 2 3 d) Wie kann aus Produkt 3 der ja eigentlich gewünschte Aldehyd freigesetzt werden? 3

4 3. Aufgabe Laulimalid (3) ist ein starker Inhibitor des Zellwachstums und damit ein interessantes Synthesetarget. TBS TBS 23 TBS = t-butyldimethylsilyl 3 a) Das Stereozentrum an C-23 wird durch eine Enolat-Alkylierung nach Evans aufgebaut. Vervollständigen Sie das unten gezeigte Syntheseschema. Cl i-pr LMDS (TF) LMDS = Li(SiMe 3 ) 2 4 I 1. ab 4 (TF) 2. (CCl) 2, DMS, Et 3 (TF) b) Welches Diastereomer des Enolats 4 wird gebildet und warum? Welche Parameter sind für die Stereokontrolle der Alkylierung wichtig? 4

5 3. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Cuprate stellen wichtige Alkyldonoren dar, die sich häufig durch hohe Chemo- und Regioselektiviät auszeichnen. Vervollständigen Sie die Umsetzungen, achten Sie dabei auf die Regioselektivität und überlegen Sie sich wie die dafür notwendigen Cuprate dargestellt werden. a) Me 2 C Me 2 CuLi RT (Et 2 ) Bn 85% b) TP Li c) Me Me Cu Me 78 C 20 C (TF) I 92% d) Me 2 CuLi (TF) Ac 5

6 Aufgabe 2 Ergänzt Sie die fehlenden Reagenzien, Zwischenstufen und Produkte und benennen Sie die erstellungsmethode der Alkyldonoren. a) TBDMS TBDMS b) Et 2 secbuli, TMEDA 78 C, 1 h (TF) Cl Et 2 c) Me nbuli 70 C (Et 2 ) Me 2 (DMF) d) Cl Cl nbuli 65 C (exan) Me 2 TIPS TIPS = Triisopropylsilyl 6

7 Aufgabe 3 Zwei weitere Möglichkeiten der auxilliarkontrollierten diastereoselektiven Alkylierung sind die von Seebach et al. bzw. Schöllkopf et al. entwickelten Methoden. Geben Sie die Produkte unter Berücksichtigung der Stereochemie an und zeichnen Sie die Reaktivkonformation der Enolate. 1. LDA, 78 C (TF) 2. Et Me 1. LDA, 78 C (TF) 2. Si t Bu Me 3. Cl Aufgabe 4 Durch die Umpolung von Aldehyden entstehen präparativ sehr nützliche Synthone. Die zwei wichtigsten Verfahren hierzu sind die von Seebach entwickelte Dithian-Methodik sowie die Verwendung von TMSC. BF 3 Et 2, RT (C 2 Cl 2 ) 1. S S 2. g, BF 3 Et 2 2, (TF) 1. BuLi, -78 C, (TF) 2. 2 Welche Möglichkeiten bestehen, die Dithiangruppen zu entfernen oder in andere funktionelle Gruppen umzuwandeln? Geben Sie mindestens zwei Beispiele an. 7

8 4. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 a) Formulieren Sie, welches Produkt bei der Stille-Reaktion von Ethinyl(tributyl)stannan und Phenyltriflat in Gegenwart von Pd(PPh 3 ) 4 und einem Überschuß an LiCl entsteht. b) Beschreiben Sie an and dieser Reaktion den Katalysecyclus. Vergessen Sie nicht die drei wichtigen Schritte und die jeweiligen xidationszahlen von Palladium anzugeben. Aufgabe 2 Ergänzen Sie folgende Reaktionsschemata. Welche amen haben diese Kreuzkupplungen? a) Me Me Mg [icl 2 (dppe)] RT (Et 2 ) dppe = Bis-(Diphenylphosphino)ethan b) SnBu 3 Tf [Pd(PPh 3 ) 4 ], LiCl 75% 8

9 c) Zn I Pd(PPh 3 ) 4 (TF) d) Sonogashira 2 Cl 2 TBDMS TBDMS = tbume 2 Si Aufgabe 3 Beschreiben Sie den Mechanismus der folgenden Reaktion und geben Sie das erwartete Produkt an! Si [Pd 2 (dba) 3 ] dba = Dibenzylidenaceton 9

10 5. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Welche Produkte erwarten Sie für folgende Reaktionen? Benennen Sie Reagenzien, Zwischenprodukte und Produkte. a) t Bu b) TMS TMS C 3 CCl, AlCl 3 (C 2 Cl 2 ) c)? TMS C 3 CCl, AlCl 3 (C 2 Cl 2 ) Bu d) TMS TiCl 4 (C 2 Cl 2 ) Aufgabe 2 Bei der Synthese folgendes Steroidfragments wurde die Seitenkette ausgehend von dem Thiol 1 verlängert. Überlegen Sie sich sinnvolle Syntheseschritte und dafür notwendige Reagenzien. S Me 1 2 Me 10

11 Aufgabe 3 Um welche Umlagerungen handelt es sich in den folgenden Beispielen? Zeichnen Sie die gesuchten Produkte. a) Ts CaC 3, LiCl 4 (TF) Ts = S b) Bu 4 I, K (Benzol) t BuLi, 78 C (TF) 6 c) aet (Et) d) C CEt TIPS 1) (CCl) 2 (Et 2 ) 2) C 2 2 (Et 2 ) 3) PhCAg, Et 3 (Me) e) K 2 C 3 (Aceton) 11

12 6. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe Bei der Synthese von (R)-Zearalan wurde als Schlüsselschritt eine Mitsunobu-Reaktion verwendet, um aus dem Alkohol 1 den Zyklus 2 aufzubauen. a) Ergänzen Sie die dafür notwendigen Reaktionsbedingungen und geben Sie die Verbindung 2 an. Bn C 2, Pd/C (Ethylacetat) (R)-Zearalan Bn b) Wie könnte man theoretisch das (S)-Zearalan erhalten und welche Reaktionsbedingungen würde man hierfür verwenden? 2. Aufgabe Geben Sie bei folgenden Aldol-Reaktionen die erwarteten Produkte an. Erwarten Sie jeweils eine hohe Diastereoselektivität? Ph 1. Bu 2 BS 2 CF 3 (i-pr) 2 Et, -78 C 2. PhC 1. LDA (TF) -78 C 2. i-prc 12

13 3. Aufgabe Bei der aturstoffsynthese von ()-Discodermolide wurden mehrere Aldolreaktionen eingesetzt. Zerlegen Sie Verbindung 3 in die beiden Fragmente für eine diastereoselektive Aldolreaktion, die zum gewünschten Produkt führt. Geben Sie an, ob der Rest X groß oder klein sein muss und geben Sie dafür ein konkretes Beispiel. Begründen Sie Ihre Entscheidung mittels einer Zeichnung des Übergangszustandes. X PMB PMB TBDMS PMB = p-me-benzyl TBDMS = tert-butyldimethylsilyl 3 4. Aufgabe Geben Sie bei folgender auxiliarkontrollierten Aldolreaktion das erwartete Produkt an. Zeichnen Sie dafür die auftretenden Zwischenprodukte und Übergangszustände. Achten Sie hierbei auch auf die Absolutkonfiguration! Ph C 3 1. Bu 2 BS 2 CF 3 2. Et 3 C 13

14 7. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe Geben Sie für die folgenden Macrocyclisierungen die erwarteten Produkte an C C C (C 2 ) n (Me) C 2 2 C C 2 (C 2 ) n C 2 2 (Me) 14

15 2. Aufgabe Der abgebildete Übergangszustand dieser omoaldol-reaktion ist falsch! Korrigieren Sie den Übergangszustand und ergänzen Sie Edukt sowie Produkt. Ti( i Pr) 3 Cb Cb = 1) Cb-Cl [DMAP] 2) BuLi, (-)-Spartein 3) TiCl( i Pr) 3 4) p-c 6 4 C 3. Aufgabe Ergänzen Sie die fehlenden Produkte. Wie heißen dazugehörigen amensreaktionen? Me 2 AlCl 0 C (C 2 Cl 2 ) 63% Bicyclus I CrCl 2, icl 2 (TF) 76% C C TiCl 4, Zn, Rückfluss (TF) 85% 15

16 Aufgabe 4 In folgenden Reaktionen sollen Alkyldonoren mit Carbonylverbindungen umgesetzt werden. Wählen Sie das in Frage kommende Reagenz aus den gegebenen Möglichkeiten aus und begründen Sie Ihre Wahl. Me 2 TiCl 2 MeLi MeZnI SiMe 3 Me 3 SiC 2 CeCl 2 (Me 3 SiC 2 ) 2 CuLi Me 3 SiC 2 Li C 2 Et ZnC 2 C 2 Et Et 2 CC 2 Li (Et 2 CC 2 ) 2 CuLi Me 2 C C Me 2 C MeTi(iPr) 3 MeMg Me 2 TiCl 2 Ph Bu Ph BuLi Bu 2 CuLi BuCeCl 2 16

17 8. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe Prostaglandin F 2α (PGF 2α ) wurde 1969 von Corey synthetisiert, wobei als Schlüsselschritte Carbonylolefinierungen verwendet wurden. Vervollständigen Sie die Synthese. Ac Me 1. B 3 (C 2 Cl 2 ) 2. Dess-Martin (C 2 Cl 2 ) Corey-Lacton 1. Zn(B 4 ) 2, (DME) 2. TBDMSCl, Imidazol (C 2 Cl 2 ) Ac TBDMS Dibal-, (PhC 3 ) Ac, 2 C PGF α2 17

18 2. Aufgabe Geben Sie die Produkte für folgende Reaktionen an und beschreiben Sie kurz den Reaktionsmechanismus: Mg Ph TBDMS (Et 2 ) 0 C Mg (C 2 Cl 2 ) 0 C Ultraschall Ti( i Pr) 3 (PhMe) 0 C Ultraschall Wie stellt man die beiden Phenolat-Metallreagentien her? 18

19 9. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Carbonylolefinierungen sind häufig wichtige synthetische Schritte in aturstoffsynthesen. Ergänzen Sie fehlende Reaktionsbedingungen, Reagentien sowie Produkte. Geben Sie jeweils den dazugehörigen amen der Reaktion an. a) C 2 Me b) S 2 Ph Li c) d) e) Me TBDMS TBDMS Me TBDMS TBDMS I f) TP C (Me) 2 PC 2 t BuK 19

20 Aufgabe 2: Wo liegen die mechanistischen Unterschiede für beide gezeigten Umsetzungen? Wie kann man α-ydroxysilane herstellen? TBDPS K, 30 C (TF) TBDPS BF 3 Et 2, 0 C (C 2 Cl 2 ) Aufgabe 3 Prostaglandin F 2α (PGF 2α ) wurde 1969 von Corey synthetisiert, wobei als Schlüsselschritte Carbonylolefinierungen verwendet wurden. Versuchen Sie, PGF 2α hinsichtlich Carbonylolefinierungsreaktionen retrosynthetisch zu zerlegen. Welche lefinierungsreagenzien können verwendet werden? Begründen Sie die (E)- oder (Z)-Präferenz der eingesetzten Reagentien anhand der Mechanismen und diskutieren Sie die Anwendungsprofile der verschiedenen Methoden. Denken Sie auch an geeignete Schutzgruppen für Funktionalitäten, die in den jeweiligen Reaktionen sonst zu ebenreaktionen führen würden. C PGF α2 20

21 10. Übung zur Vorlesung C III Ergänzen Sie Produkte, Zwischenprodukte und Reagentien bei den unten gezeigten, wild gemischten Reaktionen! a) Me Bu 1. MeCu/BF 3 (TF) 2. 2 K (Me) b) C c) Ph Bn Ph Bu 2 BTf Et 3, (C 2 Cl 2 ) d) Et 2 (TF) 21

22 e) 2 Ts2 DABC ( i Pr) f) TiCl 4 (C 2 Cl 2 ) TMS g) Cl Et 3 (DMF) h) KC (Et) Cl Cl 22

23 i) 1. Me 2 CuLi (Ph) 2. MPTA MPTA = examethylphosphortriamid (Erhöht die ucleophilie von rganolithiumverbindungen) j) C Ph DABC (CCl 3 ) 2 Überlegen Sie sich den Mechanismus schrittweise! k) 1. LDA ( 78 C) 2. TMSCl Cl 23

24 11. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe 1 Radikalreaktionen können häufig für wichtige intra- und intermolekulare Schlüsselreaktionen genutzt werden. a) Bei folgender Umsetzung wurde vergessen ein wichtiges Reagenz anzugeben. Welche Reagenzien bzw. Reaktionsbedingungen fallen Ihnen dazu ein und welche Aufgabe haben diese Verbindungen? b) Formulieren Sie zuerst allgemein den Mechanismus einer Radikaladdition. c) Wenden Sie die getroffenen Überlegungen auf die Umsetzung von Acrylnitril an und ergänzen Sie das zugehörige Produkt. Ph C Ph 3 Sn [?] reflux, 10 h (Benzol) 56% Aufgabe 2 Ausgehend von Substrat 1 kommt man in nur einem Schritt zum tricyclischen aturstoff irsuten. Wie sieht irsuten aus und was sind die Zwischenstufen der Reaktion? Macht Sie sich außerdem Gedanken über den stereochemischen Verlauf der Reaktion. I Bu 3 Sn [AIB] reflux, 1 h (Benzol) 64% irsuten 1 24

25 Aufgabe 3 Was sind die Produkte der folgenden eck-reaktionen? Diskutieren Sie die auftretende Regio- und Stereochemie. a) I CEt [Pd(Ac) 2 ] K 2 C 3, n-bu 4 Cl RT (DMF) b) t-bu Ac [Pd(Ac) 2, (o-tol) 3 P] Et 3, 80 C (C 3 C) RT (Cl, 2 ) c) I [Pd(Ac) 2 ] K 2 C 3, n-bu 4 Cl 90 C (DMF) Me (drei Produkte) d) DBS [Pd(CCF 3 ) 2 (Ph 3 P) 2 ] i-pr 2 Et, 110 C (Xylol) 25

26 Aufgabe 4 Die Vorteile der Carbometallierung liegen zum einen in ihrer Stereo- und Regioselektivität und zum anderen in der vielfältigen Folgechemie der entstehenden rganometallverbindungen. Welche Verbindungen erhält man bei folgenden Umsetzungen und wie kann man die dabei auftretende Stereochemie erklären. a) C, Cp 2 ZrCl 2, Mg b) I Et nbuli, 100 C (TF) c) Bn Bn Mg (Et 2 ) d) Mg Cu SMe 2 (SMe 2 /Et 2 ) 1) 2) Li nbu PMB 26

27 12. Übung zur Vorlesung C III Aufgabe Ergänzen Sie die folgenden Produkte der thermischen Cycloadditionen und achten Sie insbesondere auf die Regio- und Stereochemie. Et C 2 R C SiMe 3 Et Et 2 Ph C Ar C 2 Me C 2 Me 2. Aufgabe Geben Sie die Produkte und amen folgender Umlagerungen an: 3 C Ph C 3 T Bn Bn 60 C, 3h 80% Me 27

28 3. Aufgabe Die Umsetzung von Ethylvinylether mit itroethan in Gegenwart von Phenylisocyanat und Triethylamin führt zu einem eterocyclus. Et 2 Ph-C Et 3 Zeigen Sie, wie aus der itroverbindung ein itriloxid entsteht. Die tabellierten Energien und Koeffizienten für Ms und LUMs beider Komponenten sind im Folgenden aufgeführt. Entscheiden Sie durch Rechnung, welche M-LUM Wechselwirkung den entscheidenden Beitrag liefert. LUM Et 3.0 ev R C 0.5 ev M Et 9.0 ev R C 11.0 ev Bestimmen Sie nun durch Betrachtung der Koeffizienten (des richtigen M-LUM- Paares), welches Regioisomer bei der Reaktion entsteht. 28