Osteoonkologie. Pathophysiologie. Für ein besseres Verständnis der Wirkweise der antiosteolytischen Therapie mit Bisphosphonaten

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1 Orthopäde DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 A.A. Kurth 1 A. Niemeier 2 1 Themistocles Gluck Hospital, Fachklinik für Gelenk- Wirbelsäulen- und Knochenerkrankungen, Ratingen, Deutschland 2 Klinik und Poliklinik für Orthopädie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hamburg, Deutschland Osteoonkologie Die Osteoonkologie untersucht die Wechselwirkung zwischen Tumorerkrankungen, Tumortherapie und dem Knochen und beschäftigt sich mit therapeutischen Möglichkeiten, um die resultierenden metabolischen und metastatischen Skeletterkrankungen zu vermeiden oder zu behandeln. Etwa Menschen erkranken jedes Jahr in Deutschland an malignen Tumoren. Die Zahl der Neuerkrankungen pro Jahr wird bis zum Jahr 2050 um etwa 30 % zunehmen. Aufgrund des medizinischen Fortschritts können mittlerweile immer mehr Betroffene geheilt oder zumindest in einer stationären Phase gehalten werden. Bei vielen Tumorpatienten im fortgeschrittenen Stadium bilden sich sehr häufig Knochenmetastasen, insbesondere bei Prostata-, Bronchial-, Nierenzell-, oder Mammakarzinom als Primärtumoren. Auch die tumortherapieinduzierte Osteoporose ist auf Nebenwirkungen des Tumors, der verwendeten Medikamente und der lokalen Therapie zurückzuführen. Ossäre Metastasierung Epidemiologie und Therapie Das Mammakarzinom metastasiert, ähnlich wie Prostata- und Bronchialkarzinome, ausgesprochen häufig in das Skelett. Etwa 75 % aller Patientinnen, die an dieser Erkrankung versterben, weisen radiologisch oder autoptisch Knochenmetastasen auf. In Deutschland sind bei einer geschätzten Inzidenz des Mammakarzinoms von Fällen und einer Mortalität von Fällen pro Jahr etwa Patientinnen von ossären Metastasen betroffen. Bei einer durchschnittlichen Überlebenszeit von 2 Jahren nach Diagnose der Metastasierung kann man in Deutschland von einer Gesamtzahl von bis Frauen mit ossär metastasierter Erkrankung ausgehen. Hinzu kommen die Knochenmetastasen anderer Primärtumoren [8, 21]. Pathophysiologie Für ein besseres Verständnis der Wirkweise der antiosteolytischen Therapie mit Bisphosphonaten oder dem anti-rankl-antikörper Denosumab ist es hilfreich, sich den pathophysiologischen Vorgang der ossären Metastasierung soweit bekannt vor Augen zu führen. Karzinome metastasieren lymphogen und hämatogen. Über den Plexus venosus vertebralis können Tumorzellen retrograd und unter Umgehung des großen Kreislaufs in das Achsenskelett gelangen. Karzinome der Brustdrüse, der Prostata, der Niere und des Bronchialsystems haben direkte Verbindung zu diesem klappenlosen Venensystem. Was mit den disseminierten Tumorzellen geschieht und warum sie in vielen Fällen im Knochenmark oder an der Knochenoberfläche über Jahre verweilen, ohne manifeste Metastasen zu bilden, ist bisher ungeklärt. Vermutlich ist dieser Zustand der dormancy nicht passiv, sondern immunologisch über T-Zellen kontrolliert. Von Tumorzellen aktivierte Osteoklasten zerstören den Knochen Gut erforscht sind hingegen die Vorgänge während der Proliferation der Tumorzellen und ihrer Kontaktaufnahme zur Knochenmatrix. Um den Knochen zu zerstören, geben die Tumorzellen parakrine Substanzen ab, die die Osteoklasten aktivieren [parathormonähnliches Protein (PTHrP), Prostaglandine u. a.]. Nicht der Tumor selbst, sondern die aktivierten Osteoklasten zerstören den Knochen (Tumorosteolyse). Beim Abbau der Knochenmatrix werden Wachstumsfaktoren (TGF-Beta, IGF, PDGF u. a.) freigesetzt, die wiederum einen proliferativen Effekt auf metastatische Zellen haben. Der Tumor verschafft sich so, einem circulus vitiosus vergleichbar, ideale Wachstumsbedingungen in der Umgebung. Ziel der antiresorptiven Therapie ist es, durch Hemmung der Osteoklastenaktivität diesen Mechanismus zu unterbrechen [6]. Therapie Die Behandlung von Knochenmetastasen setzt ein hohes Maß an Erfahrung voraus, um alle vorhandenen Therapieoptionen zum richtigen Zeitpunkt einsetzen zu können. Zu den lokalen Behandlungsmöglichkeiten zählen Strahlentherapie und operative Methoden, zu den systemischen gehören Chemo- und endokrine Therapie (inklusive zielgerichteter Antikörper und small molecules ), Radioisotope, Analgetika und letztendlich die antiosteolytische Behandlung mit Bisphosphonaten und RANK-Ligand-Antikörpern (Denosumab) [8, 16, 21]. Osteoprotektiva bei metastasiertem Mammakarzinom Therapieziel der antiosteolytischen Behandlung ist die Vermeidung skelettaler Komplikationen. Dazu zählen die Reduktion pathologischer Frakturen und hyperkalzämischer Episoden, die Verringerung der Notwendigkeit operativer und strahlentherapeutischer Interventionen und insbesondere die Unterdrückung des Knochenschmerzes. Antiresorptiva wie Bisphosphonate oder De- 1

2 nosumab tragen durch wirksame Reduktion dieser Komplikationen erheblich zur Verbesserung der Lebensqualität und Erhaltung der Leistungsfähigkeit der Patientinnen bei. Die osteoprotektive Wirkung beinhaltet auch einen nachweislichen Effekt auf die Ausprägung einer tumortherapieinduzierten Osteoporose. Clodronat Clodronat (Bonefos, Ostac ) zählt zu den Bisphosphonaten der ersten Generation und kann intravenös (1500 mg über 4 h alle 3 4 Wochen) oder oral verabreicht werden. Die intravenöse Applikation ist zur Normalisierung einer Hyperkalzämie und zur Reduktion skelettaler Komplikationen geeignet, wird aber wegen der langen Infusionszeit und der großen Molekülmenge, trotz exzellenter Verträglichkeit, selten genutzt. Orales Clodronat senkt ebenfalls die Rate der skelettalen Komplikationen, hat aber bei Hyperkalzämie und beim akuten Knochenschmerz keine gute Effektivität. Der Einsatzbereich liegt hauptsächlich in der Verhinderung akuter Komplikationen (asymptomatische Metastasen). Orales Clodronat wird in einer Dosierung von 1600 mg (Bonefos ) bzw mg (Ostac 520) verabreicht. Wichtig bei der Einnahme ist die strikte Vermeidung kalziumhaltiger Speisen und Getränke, da die Resorption bei gleichzeitiger Aufnahme kalziumhaltiger Nahrung durch Komplexbildung verhindert wird. Empfohlen wird die Einnahme morgens mit einer Karenz von min zum Frühstück [8]. Pamidronat Seit vielen Jahren zählt Pamidronat (Aredia ) neben Clodronat zur Standardtherapie des ossär metastasierten Mammakarzinoms. Da sich die orale Therapie als zu toxisch erwiesen hat, wurde es in Deutschland wie in den meisten anderen Ländern nur in intravenöser Form genutzt (90 mg über 2 h alle 3 4 Wochen). Pamidronat senkt alle skelettalen Komplikationen außer der Inzidenz vertebraler Frakturen. Bei der Therapie der Hyperkalzämie und des akuten Knochenschmerzes ist es dem Clodronat überlegen. Ibandronat Ibandronat (Bondronat ) wird zur Bekämpfung der Hyperkalzämie in einer Dosierung von 6 mg über 20 min alle 3 4 Wochen durch Infusion verabreicht. Die Zulassungsstudien haben für diese Dosierung ebenfalls eine signifikante Reduktion der skelettalen Komplikationen (Ausnahme: nichtvertebrale Frakturen) gezeigt. Des Weiteren wurde das zeitliche Intervall bis zum Auftreten der skelettalen Komplikation eindeutig verlängert. Wie kaum eine andere Substanz wurde Ibandronat unter dem Aspekt der Erhaltung der Lebensqualität getestet. In allen evaluierten Bereichen und auch bei der Reduktion des Knochenschmerzes konnte eine ausgezeichnete Effektivität nachgewiesen werden. Intravenöses Ibandronat zeichnet sich durch eine sehr günstige Verträglichkeit aus. In der Zulassungsstudie wurden renale Komplikationen nur sehr selten beobachtet und in den Behandlungsarmen (2 und 6 mg) genauso häufig gezählt wie in der Placebogruppe. Keine Patientin wurde wegen renaler Toxizität aus der Studie ausgeschlossen. Ibandronat wurde in 2 Zulassungsstudien auch in oraler Zubereitung getestet (20 und 50 mg täglich vs. Placebo). Die Ergebnisse dieser Studie zeigen für die 50-mg-Tabletten vergleichbar gute Ergebnisse wie die intravenöse Intervalltherapie mit 6 mg. Die Toxizität für Bondronat oral und Placebo war kaum unterschiedlich [8, 9]. Zoledronat Wie Ibandronat zählt Zoledronat (Zometa ) zu den Bisphosphonaten der dritten Generation, was insbesondere bedeutet, dass sie in kurzer Zeit infundiert werden können. Zoledronat (4 mg für 15 min alle 3 4 Wochen) ist die erste Substanz unter den Bisphosphonaten, die im Rahmen der Zulassungsstudien aus ethischen Gründen nicht mehr gegen Placebo getestet wurde, sondern gegen Pamidronat (90 mg/i. v.). Bei der Therapie der Hyperkalzämie konnte gezeigt werden, dass Zoledronat um 10 % höhere Ansprechraten hatte, und die Zeit bis zum Wiederauftreten der Hyperkalzämie verlängert werden konnte. Bei den Zulassungsstudien zur Tumorosteolyse wurde eine vergleichbare Effektivität zu Pamidronat festgestellt. Die zunächst mitgetestete Dosis von 8 mg wurde wegen nephrotoxischer Begleiterscheinungen auf 4 mg verringert und die Infusionszeit von 5 min auf 15 min verlängert. Darüber hinaus konnte die Notwendigkeit zur Strahlentherapie über 24 Monate unter Zolendronat stärker reduziert werden als unter Pamidronat Behandlung. Dieses Resultat spricht für die exzellente Schmerzreduktion unter Zoledronat. Interessanterweise wurde auch für das Prostatakarzinom eine hohe Wirksamkeit nachgewiesen, wodurch die Frage nach einer Wirksamkeit von Bisphosphonaten bei osteoblastischen Metastasen positiv beantwortet wurde [8, 15]. Denosumab Wirkmechanismus bei Knochenmetastasen Bisphosphonate und RANK-Ligand-Antikörper (Denosumab) unterbrechen die tumorbedingte Zerstörung des Knochens auf etwas unterschiedliche Art und Weise. Bei dem Circulus Vitiosus der Knochenzerstörung durch den Tumor unterstützen sich Tumorzellen und Osteoklasten und stehen in einem ständigen malignen Dialog miteinander. In ihrer Proliferation nicht mehr eingeschränkte metastatische Zellen sezernieren osteoklastenaktivierende Substanzen, hierunter das parathormonähnliche Peptid (PTHrP). PTHrP bindet an den PTH-Rezeptor des Osteoblasten. Dieser wiederum gibt in Reaktion auf die PTHrP-Bindung RANK-Ligand ab, der an seinen Rezeptor RANK auf der Osteoklastenoberfläche bindet und eine Kaskade initiiert, die die Fusion und Aktivität der knochenabbauenden Zellen steigert. Das extrazelluläre Verhältnis von RANK-Ligand und seinem funktionellen Gegenspieler Osteoprotegerin (OPG), wird zugunsten RANK-Ligand verschoben und somit der regulierende osteoklastenhemmende Einfluss von OPG herabgesetzt. Denosumab unterbricht die Signalübertragung zu RANK am Osteoklasten Beim Abbau der Knochenmatrix werden zuvor in die Matrix eingelagerte Wachstumsfaktoren wie der transformierende 2

3 Zusammenfassung Abstract Orthopäde DOI /s Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 A.A. Kurth A. Niemeier Osteoonkologie Zusammenfassung Definition Osteoonkologie. Die Osteoonkologie untersucht die Wechselwirkung zwischen Tumorerkrankungen, Tumortherapie und dem Knochen und beschäftigt sich mit therapeutischen Möglichkeiten, um metabolische und metastatische Skeletterkrankungen zu vermeiden oder zu behandeln. Pathophysiologie. Infolge solider Tumoren und deren Therapie können Knochenmetastasen und Osteoporose als zwei distinkte knochendestruierende Prozesse auftreten. Knochenmetastasen verursachen eine gesteigerte Osteoklastenaktivierung oder Osteoblastenaktivität und münden in Osteolysen oder sklerotischen Veränderungen des Knochens. Osteolytische Zerstörungen des Knochens aufgrund von Metastasen lösen bei den betroffenen Patienten signifikante Morbidität durch Schmerzen und Frakturen aus. Die Tumorerkrankung selbst sowie die Tumortherapie können zu einer sekundären Osteoporose führen. Therapieoptionen. Mit den inzwischen deutlich verbesserten Überlebensraten durch moderne onkologische Therapieoptionen werden die negativen Nebenwirkungen auf den Knochen bei diesen Patienten in Zukunft vermehrt klinisch ins Gewicht fallen. Antiosteolytische Substanzen hemmen die Neubildung und/oder Aktivierung von Osteoklasten, reduzieren das Ausmaß der skelettalen Zerstörung und vermindern somit Komplikationen wie Frakturen. Zur Therapie stehen eine Reihe von Antiresorptiva aus der Gruppe der Bisphosphonate sowie der Antikörper Denosumab zur Verfügung. Zur Behandlung und Prophylaxe der der tumortherapieinduzierten Osteoporose stehen ebenfalls antiresorptive Substanzen zur Verfügung; hier zeigen Studiendaten insbesondere für die Bisphosphonate gute Resultate zur Effektivität. Zumindest gleich gute Ergebnisse wie mit Bisphosphonaten erzielt man mit der Anwendung von Denosumab bei Mammakarzinompatientinnen mit Aromatasehemmer-induzierter Osteoporose und bei Prostatakarzinompatienten unter hormonablativer Therapie. Schlüsselwörter Knochenkrebs Osteoporose Antiresorptiva Bisphosphonate Denosumab Osteo-Oncology Abstract Definition of orthopedic oncology. Orthopedic oncology designates a field of study of the interaction of tumor biology, cancer therapy, and bone. It is focused on therapeutic ways of preventing and treating metabolic and metastatic skeletal events. Pathophysiology. As a consequence of solid tumors and their treatment, bone metastases and osteoporosis can occur as two distinct bone-destructive processes. Bone metastases cause an increase in osteoclast activity and osteoblast activity and lead to osteolytic or sclerotic changes of the bone. Osteolytic destruction of bone causes pain, fractures, and significant morbidity. In addition, both tumor therapies and the tumor itself can cause osteoporosis. Treatment options. Significant improvement in survival rates owing to modern oncological therapy will yield greater clinical impact to these negative skeletally related side effects. Antiresorptive compounds inhibit the formation and/or activation of osteoclasts and thus reduce skeletal complications such as fractures. For antiresorptive treatment, a number of different bisphosphonates and the antibody denosumab are available. For the treatment and prophylaxis of tumor therapy-induced osteoporosis, the same antiresorptive agents are used. The effectiveness of bisphosphonates has been demonstrated in various large-scale clinical studies and denosumab has been shown to be at least as effective in breast cancer patients with aromatase inhibitor-induced osteoporosis and in men with prostate cancer under hormone ablation therapy. Keywords Bone cancer Osteoporosis Antiresorptives Bisphosphonates Denosumab Wachstumfaktor TGF-β, der thrombozytäre Wachstumsfaktor PDGF u. v. a. freigesetzt, die einen proliferationsfördernden Einfluss auf die metastatischen Zellen haben. Auf diese Art und Weise verschafft sich die Metastase den Raum, in den sie sekundär infiltrieren kann. Der humane RANK-Ligand Antikörper Denosumab wirkt wie OPG; d. h. er unterbricht die Signalübertragung zu RANK am Osteoklasten und zu den monozytären Vorläuferzellen. Dadurch wird die Fusion von Osteoklasten gehemmt und die Aktivität der ausgereiften mehrkernigen Riesenzellen gehemmt. Durch diesen Wirkmechanismus wird der Circulus Vitiosus der metastaseninduzierten Knochenzerstörung unterbrochen [14]. Klinische Studien An über Patientinnen und Patienten ist die Wirksamkeit von Denosumab in der Onkologie zur Reduktion negativer skelettaler Ereignisse in klinischen Studien untersucht worden, davon an über 5700 Individuen in prospektiv randomisierten doppelverblindeten Studien im direkten Vergleich zur Wirksamkeit von Zoledronat. Ossär metastasiertes Mammakarzinom. Beim ossär metastasierten Mammakarzinom wurde Denosumab in einer Phase-III-Studie in einer Dosierung von 120 mg subkutan alle 4 Wochen (n = 1026) gegen Zoledronat 4 mg intravenös alle 4 Wochen (n = 1020) getestet. Zielkriterium war die Reduktion der skelettalen Komplikationen in den jeweiligen Behandlungsarmen (primärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten skeletal related event (SRE)/Kriterium der Nichtunterlegenheit; sekundärer Endpunkt: Zeit bis zum ersten SRE/Kriterium der Überlegenheit und Zeit bis zum ersten und den nachfolgenden SREs). Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 17 Monaten erfolgte die erste Analyse der Resultate [24]. Mit 3

4 Denosumab behandelte Patientinnen hatten im Vergleich zu den mit Zoledronat behandelten Frauen signifikant seltener eine skelettale Komplikation (p = 0,001) und ein verlängertes Zeitintervall bis zum Auftreten des ersten Ereignisses (p = 0,01). Besonders deutlich zeigte sich die Überlegenheit des Antikörpers in einer Multipleevent-Analyse, bei der nicht nur die erste Komplikation, sondern auch alle weiteren bewertet wurden. In der mit Denosumab behandelten Gruppe traten 474 Ereignisse, in der mit Zoledronat behandelten Gruppe wurden 608 Komplikationen gezählt. Auf die Gesamtüberlebenszeit im Untersuchungszeitraum ergaben sich hingegen keine signifikanten Unterschiede (p = 0,49). Die Bewertung der unerwünschten Wirkungen zeigte eine Verminderung der Zahl an Akute-Phase-Reaktionen bei Patientinnen unter Denosumab (10,4 %), gegenüber den mit Zoledronsäure behandelten Patientinnen (27,3%). Auch renale Komplikationen traten unter der Antikörpertherapie (4,9 %) gegenüber der Bisphosphonattherapie (8,5 %) seltener auf. Kieferosteonekrosen kamen im Denosumabkollektiv (2%) und Bisphosphonat-Kollektiv (1,4%; Unterschied nicht signifikant) in vergleichbarer Häufigkeit auf. Diese Beobachtung war bemerkenswert, weil die bis dahin aufgestellten Theorien zur Entstehung von Osteonekrosen stark auf den spezifischen Wirkmechanismus der Bisphosphonate ausgerichtet waren. Außerdem dokumentierte diese Studie zum ersten Mal die Inzidenz von Kieferosteonekrosen in prospektiver Form (1 2% in 17 Monaten; [14]). Knochenmetastasen bei soliden Tumoren und Multiplem Myelom (ohne Mammaund Prostatakarzinom). Das Studiendesign und die Studienziele waren identisch mit der Untersuchung beim Mammakarzinom. 886 Patienten erhielten Denosumab zur Reduktion skelettaler Ereignisse, 890 erhielten Zoledronsäure alle 4 Wochen. Circa 700 Patienten litten an einem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom, 180 an einem Multiplen Myelom, die restlichen 900 Patienten waren an zahlreichen anderen Tumorentitäten erkrankt. Die Ergebnisse waren im Hinblick auf das primäre Studienziel vergleichbar mit denen beim Mammakarzinom [13]. Das heißt, die Zeit bis zur ersten Komplikation konnte durch Denosumab signifikant verlängert werden (p = 0,0007; Kriterium der Nicht-Unterlegenheit). Dies war aber nicht der Fall für das sekundäre Ziel der Überlegenheit (p = 0,06). Die Unterschiede zu der Untersuchung beim Mammakarzinom erklären sich vermutlich aus der großen Heterogenität der Studienpopulation im Hinblick auf den Ursprungstumor, die kleineren Fallzahl pro Beobachtungsgruppe und der relativ kurzen Überlebenszeit der Patienten mit Bronchialkarzinom (NSCLC: n = 688; SCLC: n = 109). Auch in dieser Untersuchung gab es keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben. Auch die Auflistung der unerwünschten Wirkungen und Komplikationen zeigte ein ähnliches Bild wie bei den Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom. Von den mit Zoledronat behandelten Patienten erlitten 11 eine Kieferosteonekrose (1,3 %), von den mit Denosumab behandelten Patienten waren es 10 (1,1 %, Unterschied nicht signifikant). Integrierte Analyse von Zulassungsstudien. Der therapeutische Wert des RANK-Ligand-Inhibitors bei Patienten mit Knochenmetastasen aufgrund solider Tumore zeigt sich auch anhand einer integrierten Analyse der drei großen, identisch aufgebauten, randomisierten, doppelblinden Zulassungsstudien zu Denosumab und Zoledronsäure. Es wurden die Daten von 5723 Patienten ausgewertet; darunter 2046 mit Mammakarzinom, 1901 mit Prostatakarzinom und 1776 mit anderen soliden Tumoren oder multiplem Myelom. Primäres Ziel war die Zeit bis zum ersten SRE; sekundäre Ziele waren die Zeit bis zum ersten SRE sowie die Zeit bis zum ersten und folgenden SRE. Explorativ wurden auch Aspekte wie Gesamtüberleben, Tumorprogression, skelettale Morbiditätsrate, Schmerzprävention und Analgetikaverbrauch analysiert. Im Rahmen der integrierten Analyse zeigte sich, dass Denosumab die mediane Dauer bis zum Auftreten des ersten SRE signifikant um 8,2 Monate (Median) auf 27,6 Monate gegenüber 19,4 Monaten bei Zoledronat verlängerte. Der RANK-Ligand-Inhibitor reduzierte das Risiko für das erste SRE um 17 % (p < 0,0001). Auch die Zeit bis zum ersten und folgenden SRE erwies sich mit einer Risikoreduktion um 18 % als signifikant länger [5, 11]. Im Rahmen der Akademie Knochen und Krebs kamen die Experten zu der gemeinsamen Schlussfolgerung, dass Denosumab einen neuen Meilenstein in der Prävention und Therapie von Knochenmetastasen solider Tumoren darstellt. Der vollhumane Antikörper senkt das Risiko für Skelettkomplikationen und reduziert zudem den Bedarf an starken Schmerzmitteln. Im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard verlängert er die Zeit bis zum ersten skelettbezogenen Ereignis und verbessert darüber hinaus die Schmerzprävention signifikant [19]. Wirksamkeit von Denosumab im Vergleich zu Zoldedronat: 55Reduziertes SRE Risiko und verzögerte Schmerzprogression können die Lebensqualität von Krebs- Patienten erheblich verbessern. 55Zusätzliche 8,2 Monate Prävention skelettbezogener Komplikationen sowie 55 Tage verzögerte Schmerzprogression im Vergleich zum bisherigen Therapiestandard. Therapie von Knochenmetastasen. Um Patienten trotz Knochenmetastasen eine möglichst gute Lebensqualität zu ermöglichen, ist eine rechtzeitige, optimierte Therapie notwendig. Für eine optimale Betreuung von Betroffenen mit fortgeschrittenem Malignom sind das adäquate Wissen über die Konsequenzen von Knochenmetastasen, der gezielte interdisziplinäre Austausch zwischen Onkologen, Gynäkologen, Chirurgen, Urologen, Orthopäden und Strahlentherapeuten sowie eine entsprechend effektive medikamentöse antiresorptive Therapie mit einem Bisphosphonat oder Denosumab entscheidend. Die Hemmung des RANK-Liganden durch Denosumab unterdrückt die Knochenresorption und bremst so den Teufelskreis der Knochenzerstörung bei Knochenmetastasen. Dies bedeutet einen essentiellen medizinischen Fortschritt, der zu einer weiteren Verbesserung der Lebensqualität schwerkranker Patienten führt. Der Antikörper wird alle 4 Wochen in einer Dosis von 120 mg durch die subkutane Anwendung verabreicht. Denosumab 4

5 wird nicht über die Niere ausgeschieden, daher kann auf eine Dosisanpassung bei verminderter Nierenfunktion verzichtet werden. Denosumab zeigte in drei großen randomisierten Vergleichsstudien eine signifikant verbesserte Effektivität in der Reduktion skelettaler Ereignisse im Vergleich zu Zoledronat bei Patientinnen mit ossär metastasiertem Mammakarzinom, Prostatakarzionom und mit soliden Tumoren/Multiplem Myelom. Denosumab unterscheidet sich von den Bisphosphonaten durch einen schnelleren Wirkungseintritt und eine rasche Reversibilität des Effekts. Außerdem kann in der monatlichen subkutanen Injektion ein Vorteil gegenüber der intravenösen Infusionsbehandlung von BPs gesehen werden. Tumortherapieinduzierte Osteoporose Ursachen Die Osteoporose im Rahmen eines malignen Tumors ist keineswegs nur durch die Tumortherapie bedingt, sondern kann auch durch die Grunderkrankung selbst verursacht werden. Sowohl Mangelernährung als auch direkte Effekte des Tumors können zu einer Reduktion der Knochenmasse führen. Die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch ohne dass es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt, schädigen [3]. Am besten untersucht ist der Pathomechanismus für Methotrexat. Die Substanz hemmt die Mineralisation, stört das coupling zwischen Knochenzellen und vermindert die Rekrutierung von Osteoblasten. Ähnliche Mechanismen sind beschrieben für Doxorubicin, Cyclophosphamid, Ifosphamid und Docetaxel. Da eine Chemotherapie meistens über verhältnismäßig kurze Zeiträume verabreicht wird, hält sich die direkte Schädigung allerdings in Grenzen. Eine hormonablative Therapie beeinträchtigt die Knochen Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren unter hormonablativer Therapie erklärtes und erwünschtes Therapieziel ist. Beim Mammakarzinom werden zur endokrinen Therapie 55die Hormonrezeptoren blockiert, 55die Gonaden durch Ovariektomie oder Gonadotropin-releasing- Hormon(GnRH)-Analoga ausgeschaltet oder 55der komplette Östrogenentzug bei der postmenopausalen Patientin durch Aromatasehemmer bzw. in der prämenopausalen Situation durch die Kombination von Kastration und Aromatasehemmern erreicht [20]. Auch bei Patienten mit Prostatakarzinom führt der Einsatz von Antiandrogenen, Kastration und GnRH-Analoga langfristig zu einer Reduktion der Knochenmasse und Steigerung der Frakturhäufigkeit. Wie sehr das Frakturrisiko vom Hormonspiegel abhängig ist, haben Cummings et al. [7] eindrucksvoll in ihrer Untersuchung bei postmenopausalen Frauen nachgewiesen. Ein Östradiolspiegel unter 5 pg/ml ging, verglichen mit Werten über 5 pg/ml, mit einem um 33 % gesteigerten Risiko für eine Hüft- und Wirbelfraktur einher. Es besteht eine direkte Abhängigkeit zwischen sinkenden Knochendichtewerten an der Hüfte und am Kalzaneus und abfallendem Östrogenspiegel im Serum. Bei Patientinnen mit nichtmetastasiertem Mammakarzinom wurde ein 5-fach erhöhtes Risiko für vertebrale Frakturen im Vergleich zur Normalbevölkerung berechnet und Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung ohne Knochenmetastasen hatten sogar ein 20-fach erhöhtes Risiko. Zahlreiche Arbeiten unterstreichen den Einfluss von Chemotherapie und endokriner Therapie auf die Frakturrate bei postmenopausalen Patientinnen und auf die Knochendichte bei prämenopausalen Frauen. Prophylaxe und Therapie Allgemeine Maßnahmen In den Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der primären Osteoporose sind auch die sekundären Formen der Osteoporose dargestellt. Im Rahmen der allgemeinen Frakturprophylaxe bleibt die Empfehlung zur Förderung von Muskelkraft und Koordination zur Sturzvermeidung, jetzt mit dem Hinweis auf Risikobewusstsein und einer dem funktionellen Zustand angepassten körperlichen Aktivität. Kalzium und Vitamin D spielen eine wichtige Rolle im Knochenstoffwechsel und in der Therapie der tumortherapieinduzierten Osteoporose. Kalzium- und Vitamin-D-Mangel sind wichtige, reversible Risikofaktoren für niedrige Knochendichtewerte und erhöhtes Frakturrisiko. Die Gewährleistung einer ausreichenden Kalzium- und Vitamin-D-Zufuhr stellt daher auch die Basis jeder Osteoporosetherapie und -primärprophylaxe dar. Die Kalziumaufnahme sollte über die Nahrung erfolgen Zur Gewährleistung einer ausreichenden Kalziumversorgung ist die Aufnahme von 1000 mg Kalzium (gesamt) täglich empfohlen. Dies kann gegebenenfalls auch unterstützend durch Nahrungssupplemente erfolgen. Im Allgemeinen sollte die Kalziumaufnahme jedoch über die Nahrung erfolgen. Die empfohlene Vitamin-D-Dosis liegt zwischen 800 und 1000 IE täglich, die bei Patientinnen mit erhöhtem Fraktur-/ Sturzrisiko deswegen auch supplementiert werden sollte. Eine Einnahme des Vitamin D zu den Hauptmahlzeiten optimiert wahrscheinlich dessen Aufnahme. Kurzgefasst wird folgendes von den Leitlinien 2014 des Dachverband Osteologie e. V. (DVO) empfohlen [10]: 1. Regelmäßige körperliche Aktivität. Spezielles Training zur Steigerung der Muskelkraft, Balance, Koordination, Ausdauer und Leistung 2. Vermeidung von Immobilisation 3. Sturzanamnese und Vermeidung von Sturzrisiken 4. Ausreichende Ernährung, Vermeidung eines Body-Mass-Index < Kalziumreiche Ernährung 1000 mg pro Tag, eventuell Supplementierung 6. Supplementierung von Vitamin D ( IE) bei zu seltener und geringer Sonnenexposition 5

6 7. Kein Nikotin und Vermeidung eines übermäßigen Alkoholkonsums Bisphosphonate Zwar gibt es zahlreiche medikamentöse Möglichkeiten zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose, aber für keine andere Substanzklasse liegen die Therapie der tumortherapieinduzierten Osteoporose so gute Resultate vor wie für die Bisphosphonate. Mammakarzinompatientinnen, die entweder mit endokriner Therapie oder mit Chemotherapie behandelt wurden, erhielten 1600 mg Clodronat oral täglich oder ein Placebo. In allen untersuchten Knochenabschnitten wurde durch Clodronat die Knochendichte erhalten oder gebessert. Ähnlich gute Ergebnisse zeigte die Versorgung von Patientinnen unter Chemotherapie mit Risedronat, einem Aminobisphosphonat, das im Gegensatz zu Clodronat eine Zulassung zur Therapie der Osteoporose hat. Risedronat verbesserte die Knochendichte im Vergleich zur placebobehandelten Gruppe dramatisch. Interessant ist, dass 2 Jahre nach Therapieende die Knochendichte sehr schnell abfällt. Die wichtigsten Arbeiten zur Vermeidung von Knochenmasseverlust durch Aromatasehemmer sind die von Gnant et al., beispielsweise [12]. Ziel dieser 4-armigen Studie (n = 401) war die Untersuchung der Schutzfunktion des Bisphosphonats Zoledronat. Es wurde ein Kollektiv mit Anastrozol und eines mit Tamoxifen jeweils mit 4 mg Zoledronat i. v. alle 6 Monate behandelt. Die Knochendichte für Lendenwirbelsäule und Schenkelhals konnte durch die Hinzunahme des Bisphosphonats über 36 Monate fast komplett bewahrt werden. Da Zoledronat im Gegensatz zur Hochdosisbehandlung bei Knochenmetastasen nur in geringer Menge verabreicht wurde, wurden in der Untersuchung keine Fälle von Nephrotoxizität und Kieferosteonekrose beobachtet. Eine weitere Studie mit postmenopausalen Patientinnen, die mit Letrozol behandelt wurden, untersuchte ebenfalls die Schutzwirkung von Zoledronat (4 mg i. v. alle 6 Monate). Die Patientinnen wurden entweder von Beginn an mit Zoledronat behandelt oder erst, wenn bei der Knochendichtemessung die T-Werte unter 2,0 abfielen oder eine Fraktur auftrat [1]. Nach einem Jahr Nachbeobachtungszeit war die Knochendichte bei den von Anfang an mit Zoledronat behandelten Patientinnen deutlich besser im Vergleich zur Gruppe der mit Verzögerung behandelten Patientinnen. Auch in dieser Arbeit wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet [1, 2, 4]. Sehr gute Ergebnisse liegen auch aus einer Studie mit oralem Ibandronat bei Patientinnen bei Anastrozol-induzierter Osteopenie vor [17, 18]. Jeweils 25 Frauen erhielten 150 mg Ibandronat oral monatlich für 2 Jahre. Nach diesem Zeitraum war die Knochendichte in der Verumgruppe um bis zu 3 % angestiegen, wohingegen in der Placebogruppe im gleichen Zeitraum eine Verminderung um 3 4 % konstatiert wurde; parallel dazu verhielten sich Knochenanbau- und -abbaumarker. Die Auswertung nach 5 Jahren bestätigten diese Ergebnisse noch einmal [18]. Die Bisphosphonatbehandlung wirkt dem Knochenabbau entgegen Diese kurze, nicht vollständige Übersicht, zeigt, dass eine Bisphosphonatbehandlung, unabhängig von der Gabe oral oder i. v., von älteren oder neueren Präparaten, von amino- oder unsubstituierten Bisphosphonaten, wirksam ist und dem durch Hormonentzug verursachten Knochenabbau entgegenwirkt [3]. Die Resultate zur Osteoprotektion bei Patienten mit Prostatakarzinom und Hormonablation sind vergleichbar zu denen von Mammakarzinompatientinnen. Denosumab Abfallende Östrogen- und Androgenspiegel führen zu einem Anstieg von RAN- KL, bei einem gleichzeitigen Abfall von OPG. Aus diesem Grund ist der Einsatz des RANKL-Antikörpers Denosumab in dieser Situation sinnvoll. Entsprechend den Ergebnissen von Phase-II- und -III-Studien in der Therapie der postmenopausalen Osteoporose wurde die Dosierung bei der tumortherapieinduzierten Osteoporose ebenfalls auf 60 mg alle 6 Monate festgelegt. Ellis et al. [11] publizierten im Jahr 2008 die ersten Ergebnisse bei Mammakarzinompatientinnen mit aromatasehemmerinduzierter Osteopenie. Frauen mit einem T-Score von 1,0 bis 2,5 in der Lendenwirbelsäule oder im Schenkelhals wurden entweder mit Denosumab über 2 Jahre behandelt (n = 127) oder mit Placeboinjektionen (n = 125). Knochendichtemessungen (DEXA) wurden zu Studienbeginn und nach einem, 3, 6, 12 und 24 Monaten durchgeführt. Nach einem Jahr betrug der Unterschied bereits 5,5 % zugunsten der Frauen, die Denosumab erhielten; der Zugewinn nach 24 Monaten stieg auf 7,6 % an. Fast alle Frauen, die den Antikörper erhielten, zeigten eine Verbesserung der Knochendichte. Bei der kleinen Anzahl der Studienpatientinnen waren allerdings keine Unterschiede in der Frakturhäufigkeit nachweisbar. Denosumabtherapie reduziert die vertebrale Frakturhäufigkeit Das Studienkonzept bei Männern mit nichtmetastasiertem Prostatakarzinom war ähnlich dem der Frauen unter Aromatasehemmern [22, 23]; 1468 Patienten unter Androgenentzugstherapie erhielten 60 mg Denosumab alle 6 Monate oder Placeboinjektionen (n = 734 pro Behandlungsarm). Die Knochendichte in der Lendenwirbelsäule und in der Hüfte nahm, vergleichbar mit der Mammakarzinomstudie, nach 2 Jahren um 5 7 % zu. Zusätzlich führte die Antikörpertherapie bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Reduktion der kumulativen Inzidenz der vertebralen Frakturhäufigkeit (1,9 vs. 0,3 %; p = 0,004), die auch nach 2 Jahren (3,3 vs. 1,0 %) und 3 Jahren (3,9 vs. 1,5 %) nachgewiesen werden konnte. Sicherlich ist dieses gute Ergebnis auch der großen Zahl von Patienten zu verdanken. Die Nebenwirkungen in beiden Studien waren im Hinblick auf die Therapie mit Denosumab vernachlässigbar. Insbesondere traten im Vergleich zu den Untersuchungen bei ossär metastasierten Patienten keine Fälle von Kieferosteonekrosen auf. Diese Beobachtungen stimmen mit denen zur Behandlung mit Bisphosphonaten überein. Auch dort waren mit der Osteoporosedosis, die nur ein Sechstel der Tumordosis betrug 6

7 (bei Denosumab ein Zwölftel), keine Osteonekrosen aufgetreten. Fazit für die Praxis Tumortherapie induzierte Osteoporose 55Antiresorptiva sind heute ein wesentlicher und unverzichtbarer Bestandteil einer effektiven multimodalen Therapie der Tumor(therapie) induzierten Osteoporose und konsekutiver skelettaler Komplikationen. 55Denosumab ist diesbezüglich ähnlich effektiv wie i.v. Bisphosphonate. 55Denosumab hat wegen der geringen Anzahl unerwünschter Wirkungen und der leichten subkutanen Applikationsweise das Potential die Therapie mit Bisphosphonaten zu ergänzen oder bei pharmako-ökonomisch gleichwertiger Anwendung, sogar zu ersetzen. Korrespondenzadresse Prof. Dr. A.A. Kurth Themistocles Gluck Hospital Fachklinik für Gelenk- Wirbelsäulen- und Knochenerkrankungen Rosenstraße 2, Ratingen Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A.A. Kurth und A. Niemeier haben Honorare für Beratung der Firmen Amgen und MSD erhalten. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren. Literatur 1. Brufsky A, Bundred N, Coleman R et al (2008) Integrated analysis of zoledronic acid for prevention of araomatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole. Oncologist 13: Brufsky AM, Bosserman LD, Caradonna RR et al (2009) Zoledronic acid effectively prevents aromatase inhibitor-associated bone loss in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: Z-FAST study 36-month followup results. Clin Breast Cancer 9: Bundred N (2009) Aromatase inhibitors and bone health. Curr Opin Obstet Gynecol 21: Bundred NJ, Campbell ID, Davidson N et al (2008) Effective inhibition of aromatase inhibitor-associated bone loss by zoledronic acid in postmenopausal women with early breast cancer receiving adjuvant letrozole: ZO-FAST Study results. 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