Wann, wie, welchen Thrombozytenfunktionshemmer?

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1 Sekundärprophylaxe der zerebralen Ischämie Wann, wie, welchen Thrombozytenfunktionshemmer? Kompetenznetzes Schlaganfall 3. Internationales Symposium und Fortbildungsakademie November 2009 Robert-Koch-Hörsaal, Institut für Mikrobiologie und Hygiene, Campus Charité Mitte, Gerhard Jan Jungehülsing

2 Leitlinien - Primärprävention Niedrig-dosiertes Aspirin ist für >45jährige Frauen ohne erhöhtes Risiko einer ICB und mit guter GI- Verträglichkeit empfohlen; allerdings ist der Effekt sehr klein (IA) Empfehlung niedrig-dosiertes Aspirin für Männer für die Primärprävention von MI in Erwägung zu ziehen; allerdings wird dadurch das Hirninfarktrisiko nicht verrringert (IA) Andere TFH als Aspirin werden nicht für Primärprävention des Schlaganfalls empfohlen (IV, GCP) Aspirin empfohlen für <65jährige Patienten mit nicht-valvulärem VHF ohne vaskuläre RF (IA) Aspirin oder OAK (INR 2-3) für Patienten mit nicht-valvulärem VHF J. ohne vaskuläre RF (IA) OAK (INR 2-3) empfohlen für Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern >75 J. Jahren, oder für jüngere Patienten mit RF wie arterielle Hypertonie, linksventrikuläre Dysfunktion o. DM (IA). Patienten mit VHF die nicht antikoaguliert werden können, sollten mit Aspirin behandelt werden (IA) Patienten mit mechanischem Herzklappenersatz sollten langfristig antikoaguliert werden mit Ziel-INR in Abhängigkeit vom Klappentyp, aber nicht unter 2,0 3,0 (IIB)

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5 Primärprävention Indikation Diabetes Mellitus nicht Diabetiker versus Typ 2 Diabetiker in Finnland 7 Jahres Inzidenz für Schlaganfall oder kardiovaskulären Tod 7-Jahres Inzidenz (%) ,9 Schlaganfall 7,2 10,3 19,5 Kardiovaskuläre Mortalität p < 0,01 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 nicht Diabetiker Diabetiker nicht Diabetiker Diabetiker 2,1 15,9 15,4 42 keine Atherothrombose in der Vorgeschichte Atherothrombose in der Vorgeschichte Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339: Haffner,

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8 Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA).

9 Meta-Analyse ASS - Endpunkt MI / Schlaganfall / Tod Medikation Studienzahl odds ratio odds reduction ASS mg 30 ASS mg 12 ASS <160 mg 7 Subtotal: ASS % 28 % 26 % 25 % 0 0,5 1 1,5 2 ASS besser ASS schlechter RRR: 18-22% (95% CI 6-19%) für kombiniertem Endpunkt (ARR: 1,3% (NNT 75) keine Dosisunterschiede bzgl. Wirksamkeit/Riskoreduktion GI-NW sind dosisabhängig ab 150mg/Tag erhöhtes Risiko für Blutungen 100mg ASS Algra and van Gijn1996, ATC 2002, Diener 1998

10 Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA). Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA)

11 ESPS 2 Risikoreduktion Schlaganfall/Tod 40,0% 32,0% 37,0% (ARR 3%; NNT 35); p < 0,001 30,0% 25,0% 20,0% 15,0% 10,0% 5,0% 0,0% ASS/DP vs. Placebo n= ,1% (ARR 2,4%; NNT 60); p = 0,006 ASS/DP vs. ASS RRR 18,1% ASS vs. Placebo 16,3% DP vs. Placebo n=1649 n=1649 n=1654 ESPS

12 ESPRIT Ergebnis primärer Endpunkt 25 kumulative Ereignisrate (%) ASS ASS + Dipyridamol 20% * RR *ITT-Analyse (ARR 1%; NNT 104) Beobachtungszeit (Jahre) Kombination ASS+DP wirksamer als ASS allein wirksam auch bei Patienten mit hohem Rezidivrisiko Kombination erhöht nicht Zahl der Blutungskombinationen ESPRIT 2007

13 CAPRIE Kombinierter Endpunkt Schlaganfall, MI und vaskulärer Tod. Patienten nach Schlaganfall (n=6.431) 7,3 Patienten nach Myokardinfarkt (n=6.302) Patienten mit PAVK (n=6.452) - 3,7 *p 0, ,8* Alle Patienten 1 (n=19.185) 8,7* *p 0,043 (ARR: 0,5%; NNT220) Relative Risikoreduktion (%) ASS Clopidogrel CAPRIE 1996

14 CAPRIE Subanalysen bei Atherothrombosepatienten CAPRIE-gesamt 0,5 % NNT=220 Schlaganfall o. MI 1,4% NNT=71 lipidsenkende Behandlung 2,7% NNT=37 Diabetes mellitus 2,1% NNT=47 koronarer Bypass 6,4% NNT= absolute Risikoreduktion (ARR) in % CAPRIE 1996, Bhatt 2000, Ringleb 2004

15 Studienvergleich ESPS-2 + ESPRIT vs. CAPRIE 21-8 = 14 Kent and Thaler 2008

16 PRoFESS Primary Outcome: Stroke Recurrence Sacco 2008

17 PRoFESS Characterization of first recurrent stroke Sacco 2008

18 Studienvergleich ESPS-2, ESPRIT, CAPRIE plus PRoFESS 21-8 = 14-2 Kent and Thaler 2008

19 PRoFESS Einschluss und TOAST-Klassifikation Number of Randomized Patients ASA+ER-DP Clopidogrel Time from Stroke Median <=10 days 39.6% 40.0% Large-artery Atherosclerosis 28.8% 28.3% Cardioembolism 1.8% 1.8% TOAST Small-artery Occlusion (lacune) 52.0% 52.1% Classification Acute Stroke of other determined etiology 2.0% 2.1% Stroke of undetermined etiology 15.4% 15.6% Sacco 2008

20 Rezidivrisiko EXPRESS-Studie 10.1% (32/310) 2.1% (6/281) Rezidiv 90d Mediane Verzögerung bis Sekundärprophylaxe Phase 1: 20d (8-53) Phase 2: 1d (0-3) Rothwell 2007

21 PRoFESS Einschluss und TOAST-Klassifikation Number of Randomized Patients ASA+ER-DP Clopidogrel Time from Stroke Median <=10 days 39.6% 40.0% Large-artery Atherosclerosis 28.8% 28.3% Cardioembolism 1.8% 1.8% TOAST Small-artery Occlusion (lacune) 52.0% 52.1% Classification Acute Stroke of other determined etiology 2.0% 2.1% Stroke of undetermined etiology 15.4% 15.6% Sacco 2008

22 REACH 1-Jahres-Risiko nach Manifestationen Bath 2006, Steg 2007

23 Essener Stroke Risk Score - Berechnung Rezidivrisiko Risikofaktor <65a 65-75a >75a Arterielle Hypertonie Diabetes mellitus Myokardinfarkt Andere kardiovaskuläre Ereignisse (außer MI u. VHF) pavk Nikotin Zusätzliche TIA oder Ischämie Punkte Risiko niedrig <3 <4%/Jahr hoch >3 >4%/Jahr sehr hoch >7 sehr hoch Leitlinien DGN und DSG

24 REACH und ESRS Prädiktion Stroke und CVE Weimar 2009

25 Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA). Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA) Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.b. instabile Angina, non-q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA)

26 MATCH: Schlaganfall - Clopidogrel + ASS vs. Clopidogrel 0.20 Cumulative event rate Clopidogrel Clopidogrel + ASS RRR: 6.4% (p=0.244) Months of follow-up 1.9% vs. 3,5% Blutungen >3Mo Einschluss v.a. >4 Wochen

27 Auftreten schwerer Blutungen TFH und OAK Usman 2009

28 CHARISMA: instabile AP - Clopidogrel + ASS vs. ASS Endpunkt ASS+Placebo (%) Clopidogrel+ASS (%) Risk Ratio p-wert Kardiovaskulärer Tod, MI, Schlaganfall 11,47 9,28 0,80 0, Kardiovaskulärer Tod 5,49 5,06 0,92 n.a. - Myokardinfarkt 6,68 5,19 0,77 0,001 - Schlaganfall 1,40 1,20 0,85 n.a. Nichtkardiovaskulärer Tod 0,70 0,67 0,96 n.a.

29 ACI-Stenose Mikroembolie und kardiovaskuläres Risiko Asympt. Karotisstenose >60%; n = 349; 2 Jahre follow up Keine Mikroemboliesignale Mikroemboliesignale 2x TCCS für 1h (baseline) TIA 1.4 % 12.5 % * Schlaganfall 1.0 % 15.6 % * Herzinfarkt 3.5 % 9.4 % Tod 2.4 % 12.5 % * % pro Jahr * p < % 10 % Ereignisrate Spence 2005

30 ASS+Clopidogrel frühe kombinierte Sekundärprophylaxe? CHARISMA (Clopidogrel+ASS vs ASS) Post-hoc-Analyse signifikante ARR 7,3 vs. 8,8% zugunsten Kombination keine erhöhte Blutungsrate höchster Effekt unmittelbar nach Ereignis FASTER: ASS+Clopidogrel oder Simvastatin <24h wegen ungenügender Rekrutrierung abgebrochen Erneute Schlaganfälle Clopidogrel+ASS 14/198 vs. 21/194 ASS-Mono EARLY AGGRENOX Vergleich ASS+DP vs. ASS Mono in der Frühphase Kombinationstherapie gleich sicher und wirksam wie ASS 100

31 Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA). Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA) Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.b. instabile Angina, non-q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA) Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfall unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP)

32 ASS-Resistenz Kardiovaskuläres Risiko Krasopoulos 2009

33 ASS-Resistenz Kardiovaskuläres Risiko Hankey 2009

34 ASS-Resistenz Therapie- (Antwort-) Versagen Hankey 2009

35 Thrombozytenfunktion Testverfahren zur Messung Chrono-log Impendanz Aggregometrie Flow Zytometrie PFA-100 Plättchen Funktions Analyzer Accumetrics Plateletworks (Single platelet counting) Optische Aggregometrie nach Born Multiplate Analyzer

36 Clopidogrel und Protonenpumpenhemmer Risiko ACS-Rezidiv

37 Leitlinien ESO - Sekundärprophylaxe Patienten sollen eine antithrombotische Therapie erhalten (Klasse I, Stärke A) Patienten die keine Antikoagulation benötigen, sollten eine plättchenhemmende Therapie erhalten (IA). Wo möglich, sollte die Kombination von Aspirin und Dipyridamol oder Clopidogrel alleine gegeben werden. Alternativ sollte Aspirin oder Triflusal gegeben werden (IA) Kombination von Aspirin und Clopidogrel wird für Patienten mit kürzlichem Schlaganfall nicht empfohlen, außer bei spezieller Indikation (z.b. instabile Angina, non-q-wave MI, o. kürzl. Stenting) (IA) Es wird empfohlen, Patienten, die einen Schlaganfall unter Plättchenhemmung erleiden, bezüglich Pathophysiologie und Risikofaktoren zu reevaluieren (Klasse IV, GCP) Patienten mit nicht-kardio-embolischem Hirninfarkt sollten nicht antikoaguliert werden, außer unter speziellen Umständen wie Aortenatheromen, fusiformen Basilarisaneurysmen, Halsgefäßdissektionen oder PFOs mit gleichzeitiger Venenthrombose oder Vorhofseptumaneurysma (IV)

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39 WATCH Warfarin and Antiplatelet Therapy in Chronic Heart Failure

40 Sekundärprävention Zusammenfassung Thrombozytenfunktionshemmer 1. jeder, der nicht antikoaguliert wird 2. TIA ist ein Schlaganfall 3. orientiert an Risiko und Komorbiditäten 4. früh (hohes Rezidivrisiko, kombiniert?) 5. konsequent (lebenslang!)

41 Sekundärprävention - Therapieempfehlung Geringes (<3 ESRS) Rezidivrisiko (<4%/Jahr) ASS Hohes (>3 ESRS) Rezidivrisiko (>4%/Jahr) ASS+DP Hohes Rezidivrisiko (>4%/Jahr) und pavk Clopidogrel TIA/Schlaganfall und akutes Koronarsyndrom ASS-Unverträglichkeit/NW Clopidogrel + ASS für 3-6 Monate ASS + Protonenpumpenhemmer

42 Sekundärprävention - Therapieempfehlung (modifiziert) Geringes (<3 ESRS) Rezidivrisiko (<4%/Jahr) Hohes (>3 ESRS) Rezidivrisiko (>4%/Jahr) ASS ASS+DP ASS+DP Hohes Rezidivrisiko (>4%/Jahr) und pavk, MI oder schwere KHK TIA/Schlaganfall und akutes Koronarsyndrom ASS-Unverträglichkeit/NW Rezidiv / Therapieversagen kürzl. Schlaganfall/sehr hohes Rezidivrisiko? IAS, entzündlicher Plaques, Spontan-HITS? Clopidogrel Clopidogrel + ASS für 3-6 Monate ASS + Protonenpumpenhemmer Clopidogrel ASS+DP Clopidogrel ASS+DP Clopidogrel+ASS für 1-3 Monate (früh und zeitlich begrenzt)

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