Block 11 Seminar Pharmakologie Pharmakotherapie Antiarrhythmika

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1 1 Block 11 Seminar Pharmakologie Pharmakotherapie Antiarrhythmika H. Todt, Pharmakologisches Institut; B11-Pharma-Antiarrhythmika-0412

2 2 Therapieprinzipien Warum Rhythmusstörungen behandeln? Beschwerden: Hypotonie, Synkope, Schmerz (begleitende Ischämie!) Schlechte Prognose v.a. ventrikuläre Rhythmusstörungen bei kardialer Grunderkrankung Gefahr des plötzlichen Herztodes. Folgeerkrankungen: Thrombosen in den Vorhöfen bei Vorhofflimmern > systemische Embolien Wie Rhythmusstörungen behandeln: Behandlung der Grunderkrankung (Ischämie, Dilatation, Myokarditis) Bei primär elektrischen Erkrankungen d.h. angeborene oder erworbene pathologische Veränderungen im Reizleitungssystem: Ausschaltung der pathologischen Strukturen mittels Applikation eines Hochfrequenzstroms über einen Herzkatheter (Ablation). Antiarrhythmika. Absetzen von Medikamenten, die für die Rhythmusstörung verantwortlich sein könnten (>Langes QT Syndrom Medikamente mit Hemmwirkung auf Kaliumkanäle; Medikamente mit Hemmwirkung auf Natriumkanäle viele Neuropharmaka; Medikamente mit sympathomimetischer Wirkung Antidepressiva, Schilddrüsenhormone, Asthmatherapie, antihypotensive Pharmaka). Bei lebensbedrohlichen Rhythmusstörungen Implantation eines automatischen Defibrillators, ev. in Kombination mit Antiarrhythmika.

3 3 Pharmaka und Herzrhythmusstörungen antiarrhythmische Wirkung - Antiarrhythmika - Rhythmusstörungen proarrhytmische, arrhythmogene Wirkung - Rhythmusstörungen Beide Wirkqualitäten nicht trennbar! Grundproblem der antiarryhythmischen Pharmakotherapie ist die geringe Selektivität für das pathogene Substrat. D.h. pharmakologisch induzierte elektrophysiologischen Veränderungen in dem arrhythmogenen Areal des Herzens, welche zunächst die Arrhythmie günstig beeinflussen, können in anderen Regionen Arrhythmien hervorrufen. In den letzten Jahren Paradigmenwechsel in der Elektropharmakologie Eingeschränkte Bedeutung der Antiarrhythmika da häufig proarrhytmisch > nicht nur die Verringerung von Arrhythmien ist wichtig sondern auch die Verlängerung der Überlebenszeit der Patienten - Keine EKG-Kosmetik! Gesteigertes Augenmerk auf potentiell proarrhythmische Effekte einer Vielzahl von Pharmaka - z.b. Langes QT - Torsade de pointes

4 4 Das Reizbildungs-/Leitungssystem des Herzens Sinusknoten - Schrittmacher AV-Knoten - bremst Erregung ab - ermöglicht Entleerung der Vorhöfe zur Ventrikelfüllung - wichtiger Angriffspunkt von Pharmaka (ß-Blocker, Calciumantagonisten) Siebwirkung für früh einfallende Vorhofextrasystolen und schnelle Vorhoferregungen (Vorhofflattern, - flimmern) = Kammerschutz His-Purkinjesystem - schnelle Reizleitung - Aktivierung der Ventrikelmuskulatur Modulation kardialer Elektorphysiologie im EKG Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkei im AV-Knoten (ß-Blocker, Calciumantagonisten) > PQ-Strecke Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit im Ventrikel (Natriumkanalblocker) > QRS Dauer Verlängerung der Aktionspotentialdauer im Ventrikel (Klasse III-Antiarrhytmika, viele Phamaka mit K + -Kanalblock als unerwünschte Nebenwirkung) > QT Zeit

5 5 Spannungsabhängige Ionenkanäle Zielstrukturen für Pharmaka mit antiarrhytmischer/proarrhytmischer Wirkung - daher Grundlage antiarrhythmischer und proarrhytmischer Effekte Eigenschaften spannungsabhängiger Ionenkanäle Selektivität für bestimmte Ionenspezies - Selektivitätsfilter - Natriumkanäle - Calciumkanäle - Kaliumkanäle etc. Öffnungs- und Schließverhalten - "Gating" Kanäle besitzen Tore: Öffnungstor; Inaktivierungstor Die Position dieser Tore (offen-geschlossen) ist vom Potentialunterschied zwischen Intra- und Extrazellulärraum abhängig (wird von Spannungssensoren in den Kanälen überprüft)

6 6 Spannungsabhängige Zustände von Ionenkanälen Ruhezustand (bei sehr negativen Membranpotential) - Öffnungstor geschlossen, Inaktivierungstor offen - Öffnungstor bereit zur Öffnung bei Potentialveränderung Kanal nicht-leitend Offenzustand (bei positiven Membranpotential - "Depolarisation") - Öffnungstor offen/inaktivierungstor offen - Kanal leitend Inaktivierungszustand (bei positiven Membranpotential "Depolarisation" - entsteht innerhalb von wenigen Millisekunden "automatisch" nach Offenzustand) - Inaktivierungstor geschlossen - Kanal nicht-leitend - im Unterschied zum Ruhezustand kann der Kanal nicht geöffnet werden - Basis für Refraktärität Der Übergang vom Inaktivierungszustand (=Kanal kann nicht geöffnet werden) zum Ruhezustand (=Kanal kann wieder geöffnet werden) erfolgt wenn das Zellinnere von einem wenig negativen (oder positiven) zu einem stark negativen Potential zurückgekehrt ist ("Repolarisation"). Dieser Vorgang wird als ERHOLUNG VON DER INAKTIVIERUNG bezeichnet und ist Grundlage der Beseitigung der Refraktärität (Unerregbarkeit) von reizbarem Gewebe! Im Vorhof- und Ventrikelmyokard bestimmt der Zustand der Na + Kanäle die Reizbarkeit. Sind alle Na + Kanäle inaktiviert (während der Systole) dann besteht absolute Refraktärität. Im Sinusknoten und AV Knoten wird die Refraktärität vom Zustand der Ca 2+ Kanäle bestimmt. > unterschiedliche Wirkungen der Na + -Kanalblocker und Ca 2+ -Kanalblocker!

7 7 Spannungsabhängige Ionenkanäle unterscheiden sich also in Bezug auf Selektivität (Natriumkanäle/Calciumkanäle) Gatingverhalten - Geschwindigkeit des Öffnungs und Schließverhaltens (Natriumkanäle öffnen schnell/ Calciumkanäle langsam > Unterschiedliche Leitungsgeschwindigkeit in differenten Anteilen des spezifischen Reizleitungssystems - Spannungsabhängigkeit des Öffungs und Schließverhaltens (bei welchem Potential öffnen/inaktivieren Kanäle) DIE MODULATION DES GATINGVERHALTENS IST GRUNDLAGE DER ANTIARRHYTMISCHEN UND PROARRHYTMISCHEN WIRKUNG VON PHARMAKA z.b. Natriumkanalblocker/Calciumkanalblocker verzögern die Erholung von der Inaktivierung in Natriumkanälen/Calciumkanälen > Verringerung des Natriumeinstroms/Calciumeinstroms

8 8 Ruhemembranpotential - Aktionspotential Ruhemembranpotential Na/K + ATPase > hohe Kaliumkonzentration intrazellulär, hohe Natriumkonzentration extrazellulär; energieabhängig Ausstrom von K + über Kaliumkanäle > Zelle wird innen negativ ~ -80 mv Bei Energiemangel (Myokardischämie) wird Ruhemembranpotential positiver > spannungsabhängige Kanäle (Natrium/Calciumk.) gehen in inaktiven Zustand über > Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit > Gewebe wird refraktär Aktionspotential Phase 0 - Natrium/Calciumeinstrom - Depolarisation - Steilheit der Phase 0 bestimmt Erregungsleitungsgeschwindigkeit Phase 1 - kurzer Kaliumausstrom Phase 2 - Calciumeinstrom - Aktivierung kontraktiler Elemente - Kontraktion Phase 3 - Kaliumausstrom über Kaliumkanäle - Repolarisation - Natrium/Calciumkanäle erholen sich von der Inaktivierung > Ende der Refraktärzeit Phase 4 - langsame Depolarisation in Schrittmachergewebe (nur: Sinus/AV-Knoten/His- Purkinjesystem) - "diastolische Depolarisation" - je steiler desto schneller der Schrittmacherrhythmus

9 9 Einfluß der Modulation von Ionenkanälen auf die elektrischen Eigenschaften des Gewebes Block von Ionenkanälen, die für die rasche Aufstrichphase des Aktionspotentials (Phase 0) verantwortlich sind (Natriumkanäle im Myokard, Calciumkanäle im Sinus/AV-Knoten) > Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit Block von Ionenkanälen, die für die Repolarisation (Phase 3) verantwortlich sind > Verlängerung der absoluten Refraktärzeit Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit sowie Verlängerung der Refraktärzeit sind die Basis antiarrhythmischer (aber auch proarrhytmischer) Substanzwirkungen.

10 10 Wichtige Arrhythmiemechanismen Verringerte Automatie Vagus > Acetylcholin > M 2 -Rezeptor Aktivierung > G i -Protein > Akivierung eines K + -Kanals (GIRK) > Hyperpolarisation > Frequenzabnahme - Bradykardie therapeutischer Ansatz: M-Rezeptor Antagonisten (Parasympathikolytika, Atropin) Erhöhte Automatie - erhöhter Sympathikotonus Aktivierung von ß 1 -Rezeptoren > camp > 1. camp aktiviert Einwärtsströme über sog. HCN Kanäle > Anstiegssteilheit der diastolischen Depolarisation Frequenzerhöhung (Sinustachykardie) 2. Aktivierung einer Kinase > Phosphorylierung von L-Typ Calciumkanälen > Erniedrigung der Reizschwelle für die Kanalöffnung therapeutischer Ansatz: ß-Blocker, Calciumkanalblocker Adenosin > Aktivierung von A 1 Adenosin-Rezeptoren > G i > GIRK- Aktivierung > Hyperpolarisation > Verringerung der Erregbarkeit

11 11 Wichtige Arrhythmiemechanismen Frühe Nachdepolarisationen Verlängerung der Aktiospotentialdauer (z. B. durch Block von K + Kanälen) > Aktivierung von Einwärtsströmen während der Repolarisation (über Natrium- oder Calciumkanäle) > Frühe Nachdepolarisationen > Torsade de pointes Arrhythmien therapeutischer Ansatz: Verkürzung der Aktionspotentialdauer - Lidocain Block von Calciumkanälen (Magnesium) Späte Nachdepolarisationen bei intrazellulärer Calciumüberladung > Ausstrom von Calcium aus sarkoplasmatischen Retikulum während Diastole > Natrium - Calcium - Austausch > Einwärtsstrom während Diastole = "späte Nachdepolarisation" (durch positiv inotrope Pharmaka, Reperfusionsarrhythmien) therapeutischer Ansatz: Verhinderung der Aktivierung von Calciumkanälen (ß-Blocker)

12 12 Kreisende Erregungen ("Reentry") Pathomechanismus häufiger Rhythmusstörungen: Vorhoftachykardien,Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien! Voraussetzung: Zone langsamer Leitung + unidirektionaler Block (Ischämie, Narben, akzessorische Leitungsbahnen) häufig ausgelöst durch früh einfallende Extrasystolen (R-auf-T Phänomen) therapeutischer Ansatz Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit durch Block von Natriumkanälen (Klasse I Antiarrhythmika) Überführung unidirektionaler Blöcke in bidirektionale Blöcke Verringerung der "Umdrehungsgeschwindigkeit" der Kreiserregungen > Frequenz > Verbesserung der Hämodynamik Verlängerung der Refraktärzeit durch Block von Kaliumkanälen (Klasse III Antiarrhythmika) Verhinderung des Einfalls früher Extrasystolen (kein Auslöser - protektive Wirkung) Verlängerung der Refraktärstrecke (=Leitungsgeschwindigkeit x Refraktärzeit) > kreisende Erregung sistiert ( erregbare Lücke wird geschlossen)

13 13 Alle elektropharmakologischen Interventionen können sowohl antiarrhythmisch als auch proarrhythmisch wirken: Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit (Klasse I) proarrhythmisch durch Verkürzung der Refraktärstrecke Verlängerung der Aktionspotentialdauer (Klasse III) erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftetens früher Nachdepolarisationen > Torsade de pointes Arrhythmien

14 14 Rhythmusmodulierende Pharmaka klassische Antiarrhythmika (Klassen I IV) Adenosin Hemmstoffe des I f Stroms (Ivabradin) Hemmstoffe vorhofspezifischer Ströme (Vernakalant) Herzglykoside (Digoxin, Digitoxin etc) Mg 2+ (Torsade de pointes), K + (Hypokaliämie) Ranolazin

15 15 Klassische Antiarrhythmika Klasse Wirkmechanismus Pharmaka I II Na-Kanalblocker; Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit ß-Adrenozeptor-Antagonisten, (ß-Rezeptorenblocker); Hemmung der arrhythmogenen Wirkung von Katecholaminen; Leitungsverzögerung und Refraktärzeitverlängerung im Sinusknoten und im AV- Knoten > Siebwirkung des AV Knotens III Kaliumkanalblocker; Verzögerung der Repolarisation > Verlängerung der Refraktärzeit Ajmalin, Lidocain, Propafenon, Flecainid Propranolol, Metoprolol, Pindolol Sotalol, Amiodaron, Ibutilid IV Calciumkanalblocker; Leitungsverzögerung und Refraktärzeitverlängerung im Sinusknoten und im AV- Knoten > Siebwirkung des AV Knotens Verapamil, Diltiazem Diese Klasseneinteilung wird vielfach wegen der unzureichenden Systematik kritisiert. Außerdem fallen einige antiarrhythmische Substanzen wie Digitalisglykoside oder Adenosin nicht in die Klasseneinteilung. Dennoch wird die Einteilung praktisch Lehrbüchern der Inneren Medizin derzeit beibehalten.

16 16 Klasse I-Antiarrhythmika - Subklassifikation Einteilungskriterien: 1. Ausmaß der Frequenzabhängigkeit der leitungsverzögernden Wirkung ( QRS) 2. Wirkung auf das QT-Intervall (Gleichzeitige Kaliumkanalblockade) Klasse Ia mittelgradige Frequenzabhängigkeit Block von Kaliumkanälen > Verlängerung der Aktionspotentialdauer > QT > Torsade de pointes Arrhythmien! Klasse Ib starke Frequenzabhängigkeit kein Block von Kaliumkanälen Block von spätem Natriumeinstrom während der Plateauphase: Verkürzung des Aktionspotentials ( QT) > gegen Torsade de pointes Arrhythmien wirksam Klasse Ic keine frequenzabhängige Wirkung kein Effekt auf Aktionspotentialdauer

17 17 Weitere wichtige "Klasseneigenschaften" alle Klasse I Antiarrhythmika sind negative inotrop - cave Herzinsuffizienz! Erhöhung der Reiz- und Defibrillationsschwelle (wichtig bei Patienten mit implantierten Schrittmachern bzw. Defibrillatoren) können bei Vorhof- und ventrikulären Rhytmusstörungen angewandt werden - wichtige Ausnahme: Klasse 1b - nur bei ventrikulären Rhythmusstörungen wirksam Verschlechtern die Prognose bei prophylaktischer Gabe in der Postinfarktperiode

18 18 CHINIDIN (in Österreich nicht am Markt) Klasse Ia 1. anticholinerge (vagolytische) Wirkung paradoxe Chinidinwirkung > bei Therapie von Vorhofflimmern vor Verabreichung von Chinidin Kammerschutz! (Digitalisieren aber Vorsicht: pharmakokinetische Interaktion Chinidin Digoxin) Mundtrockenheit, Glaukom, Harnverhaltung. 2. α-adrenoceptor Blockade: Vasodilatation und Hypotonie NW: Cinchonismus (Kopfschmerz, Verwirrtheit, Seh- u. Hörstörungen, Tinnitus), gastrointest Störungen, insb. Diarrhoen, allergisch Reaktionen, Verabreichung ausschließich oral (i.v.: Hypotonie!)

19 19 DISOPYRAMID (in Österreich nicht am Markt): ähnlich Chinidin - ausgeprägte anticholinerge Wirkung AJMALIN Leitungsdepression bevorzugt in den schnell leitenden Anteilen des Reizleitungs-Systems: His-Purkinjesystem Therapie von Präexzitationssyndromen (Wolff-Parkinson-White Syndrom; Kent Bündel) Demaskierung eines Brugada Syndroms (= Rechtsschenkelblock+ST Hebung) nur i.v. PRAJMALIUMBITARTRAT Ankopplung eines Propylrestes an Ajmalin: Steigerung der Löslichkeit und verbesserte enterale Resorption. Verabreichung: p.o. möglich

20 20 LIDOCAIN Klasse 1b Leitungsverzögerung besonders ausgeprägt bei Verringerung des Ruhemembranpotentials in ischämischen Gewebe. Orale Gabe wegen ausgeprägtem First-pass Effekt und gastrointest. Unverträglichkeit nicht möglich. NW: ZNS!- Parästhesien, Schwindel, Agitation, Konvulsionen. Intraventrikuläre Leitungsstörungen, Bradykardie Indikation: Akuttherapie von ventrikulären Arrhythmien Verabreichung: nur i.v. MEXILETIN (in Österreich nicht im Handel) strukturelle Ähnlichkeit zu Lidocain - äquivalente lokalanästhetische Wirkung. orale + i.v. Verabreichung möglich NW: wie Lidocain Ventrikuläre Arrhythmien

21 21 PHENYTOIN: Klasse 1b Antiepileptikum (zentral dämpfende Wirkung) zusätzlich zur Na + -Kanal Blockade soll ein kompetitiver Antagonismus mit Digitalis an der Na + /K + ATP-ase bestehen > Hauptindikation: Digitalis induzierte Arrhythmien

22 22 Klasse 1c PROPAFENON geringfügige ß-blockierende Wirkung + Ca 2+ antagonistische Wirkung Pharmakokinetik: genetischer Polymorphismus 10% der Bevölkerung Poor metabolizer - ß-Blockade, proarrhythmische Wirkung Verabreichung: p.o, i.v. FLECAINID CAST Studie: Verabreichung in der Postinfarktperiode: Erhöhte Sterblichkeit gegenüber Placebogruppe. Seither starke Einschränkung der Verabreichung von Klasse I Antiarrhythmika.

23 23 Sotalol Klasse III - Antiarrhythmika ß-Adrenoceptor Antagonist (nicht selektiv, Razemat! nur L-Form ß-blockierend) selektiver Block einer Subpopulation von Kaliumkanälen: I Kr - steuert die Repolarisation bei niedrigen Herzfrequenzen.(nicht blockiert: I Ks - steuert Repolarisaton bei allen Herzfrequenzen). Verlängerung der Aktionspotentialdauer ( QT-Dauer) mit reverser Frequenzabhängigkeit > Effekt wird umso stärker je geringer die Herzfrequenz (da Block von I Kr ) Refraktärzeiten in Vorhöfen und Ventrikel Durch die Kombination KL III-Wirkung und ß-Blockade kommt es zu Abfall der Sinusfrequenz + Verlängerung der AV-Überleitung (Verlängerung des PQ-Intervalls) Pharmakokinetik: 70-90% unverändert renal ausgeschieden UAW: Bradykardie cave! Kombination mit Kl. III Wirkung > Torsade de pointes!

24 24 Ibutilid Blockiert I Kr und aktiviert einen späten Na + Einwärtsstrom. QT-Verlängerung nicht frequenzabhängig. Zugelassen zur akuten Konversion von Vorhofflimmern/flattern Amiodaron Komplexe Wirkung - alle antiarrhythmischen Klassen Großer Unterschied zw. Akuteffekten und Effekten bei Langzeittherapie. hochpotentes Antiarrhythmikum, trotz vieler Nebenwirkungen häufig verabreicht da kaum negativ inotrop. Wirkungen bei Akutgabe: Block von Na + und Ca 2+ Kanälen - Verringerung der Leitungsgeschwindigkeit im AV Knoten bei nur minimalen Effekt auf Refraktärzeiten im Muskelgewebe oder His Purkinje System. Keine QT-Verlängerung, keine Verlängerung der ventrikulären Refraktärzeiten! QRS- Verlängerung bei hohen Frequenzen (Klasse Ib Wirkung)

25 25 Block von K + Kanälen vor allem I Kr diese Wirkung bleibt jedoch im Hintergrund es kommt nicht zu einer nennenswerten Veränderung der myokardialen Aktionspotentialdauer. Wirkungen bei Langzeittherapie: Frequenzunabhängige Verlängerung der Aktionspotentialdauer/Refraktärzeiten in in allen kardialen Geweben. Block von I Kr und I Ks Kanälen, im Vordergrund steht möglicherweise der I Ks - Block. Verlängerung der QT-Zeit. Amiodaron und Schilddrüsenstoffwechsel: Ein Molekül Amiodaron enthält 2 Jodmoleküle die 37% des Molekulargewichtes beinhalten. Chemische Struktur ähnelt Schilddrüsenhormon. 1. Inhibition der peripheren T4>T3 Konversion. 2. Inhibition der peripheren zellulären Aufnahme von T3. 3. Verminderung der Bindung von T3 an nukleäre Rezeptoren Hypothyreose entsteht bei 5-22% der behandelten Patienten, Hyperthyreose bei 2-10%. Die Entstehung einer (latenten) Hypothyreose trägt möglicherweise zur antiarrhythmischen Wirkung bei!

26 26 Pharmakokinetik von Amiodaron Metabolismus: 100% metabolisiert. Hauptmetabolit: Desethylamiodaron (aktiver Metabolit!) Verteilungsvolumen: 66 l/kg! Anreicherung vor allem in Fettgewebe, Leber, Lunge. Nach chronischer Therapie extrem lange Halbwertszeiten: Tage, hohe interindividuelle Variabilität. Noch länger ist die terminiale HWZ des Metaboliten Desethylamiodarone (31-110d). Die volle Wirkung setzt 4-14 d nach Beginn der Therapie ein und dauert bis zu 45 d nach Absetzen an.

27 27 Nebenwirkungen von Amiodaron Mikroablagerungen in der Kornea Lungenfibrose Leberschädigung ZNS (Schwindel, Tremor, periphere Neuropathien) Photosensibilisierung Hypothyreose Hyperthyreose gastrointestinale Störungen Indikation: hochpotentes Antiarrhythmikum zur Prophylaxe und Therapie supraventrikulärer und ventrikulärer Tachyarrhythmien. Auch als parenterale Akuttherapie. Wird als einziges Antiarrhythmikum auch bei höhergradiger linksventrikulärer Dysfunktion empfohlen. In einer rezenten klinischen Studie hatten Patienten mit Herzinisuffizienz NYHA III allerdings eine deutlich erhöhte Mortalität gegenüber der Placebogruppe ( SCD-Heft).

28 28 Dronedaron Neuentwicklung - strukturell ähnlich Amiodaron, aber ohne Iod keine Schilddrüsennebenwirkungen, weniger lipophil als Amiodaron schnellere Ausscheidung. Elektrophysiologische Effekte ähneln denen von Amiodaron. Klinische Studien zeigen im Vergleich zu Amiodaron eine Reduktion der Nebenwirkungen allerdings auch geringere antiarrhythmische Wirksamkeit. Erhöhung der Mortalität bei Herzinsuffizienz und permanentem Vorhofflimmern. PK: Metabolisierung durch CYP3A4 Wechselwirkung mit Induktoren bzw. Inhibitoren Inhibition des P-Glykoproteins (Erhöhung der Plasmaspiegel von Digoxin und Dabigatran). NW: GI, Hautausschlag, Lunge (Pneumonitis, Lungenfibrose), Leber (Enzymanstieg, Leberversagen) KI: linksventrikuläresystolischer Dysfunktion, Permanentes Vorhofflimmern mit einer Dauer des Vorhofflimmerns von 6 Monaten (oder unbekannter Dauer), QTc-Bazett-Intervall 500 ms Indikation: Erhalt des Sinusrhythmus nach einer erfolgreichen Kardioversion bei erwachsenen, klinisch stabilen Patienten mit paroxysmalem oder persistierendem Vorhofflimmern.

29 29 Klasse II Antiarryhtmika: ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" Agonisten des sympathischen Nervensystems: Catecholamine (Adrenalin, Noradrenalin) agonistische Wirkungen: α-rezeptoren: Vasokonstriktion ß1-Rezeptoren: positiv chrono-, ino-, dromotrop ß2-Rezeptoren: Vasodilatation, Bronchodilatation ß-Blocker: kompetitive Antagonisten an ß-Rezeptoren des sympathischen Nervensystems Antagonisten: Rezeptoren werden besetzt ohne sie zu "aktivieren" (reine Antagonisten). Partielle Agonisten können einen Teil der Rezeptoren "aktivieren" = intrinsische Aktivität = partiell agonistische Aktivität. kompetitiv (competition=wettstreit): Antagonist kann durch hohe Konzentration des Agonisten vom Rezeptor verdrängt werden und umgekehrt.

30 30 "ß-Blocker" - Pharmakodynamik Antagonismus an ß1-Rezeptoren: Negativ ino-, chrono-, dromotrop - Verringerung des O 2 Verbrauchs, Verlängerung der Diastolendauer Verminderung der Reninfreisetzung in der Niere Elektrophysiologische Wirkungen der ß-Blocker Erregungsleitungsgeschwindigkeit und Refraktärzeit im Sinus- und AV-Knoten EKG: Verlängerung des PQ-Intervalls

31 31 "ß-Blocker" - Pharmakodynamik ß-Blocker antagonisieren folgende arrhythmogene Wirkungen von Katecholaminen A. indirekt Sinustachykardie > O 2 Verbrauch > Ischämie > Arrhythmien B. direkt - elektrophysiologische Effekte 1. gesteigerte Automatie (Sinusknoten, AV-Knoten, His-Purkinjesystem). a. gesteigerte Aktivität ektoper Schrittmacher (His-Purkinjesystem) > Extrasystolie. b. Ca 2+ -Einstrom > Ca 2+ - Überladung der Zellen > späte Nachpotentiale > getriggerte Arrhythmien 2. Reentrytachykardien: a. Verkürzung der Refraktärzeiten (Aktivierung von K + -Kanälen) > Inhomogenitäten der Refraktärität > Reentrytachykardie. b. Ca 2+ -Einstrom an Zellen mit erniedrigten Ruhemembranpotential > erhöhte Wahrscheinlichkeit des Auftretens von Zonen langsamer Leitung ("slow response") > Reentrytachykardie.

32 32 ß-Adrenoceptor Antagonisten - "ß-Blocker" - Indikationen Sinusknotentachykardien, bes. bei Hyperthyreose, hyperkinetischem Herzsyndrom supraventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle durch Erhöhung der Siebwirkung des AV- Knotens) ventrikuläre Extrasystolen Therapie nicht-anhaltender ventrikulärer Tachykardien bes. beim akuten Myokardinfarkt Prophylaxe ventrikuläre Tachykardien/Kammerflimmern beim akutem Myokardinfarkt Bei Postinfarktpatienten und bei Patienten mit Herzinsuffizienz verringern ß-Blocker (ohne ISA) die Inzidenz von plötzlichem Herztod! Bestimmte Formen von angeborenem Langen QT-Syndrom Keine Kombination mit Calciumkanalblockern vom Verapamiltyp oder Diltiazemtyp!

33 33 Klasse IV - Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" Block sogenannter L-type ("large, long lasting current") - Ca 2+ Kanäle: Verringerung der Erregungsleitungsgeschwindigkeit und Verlängerung der Refraktärzeiten im Sinusknoten und AV-Knoten (Erhöhung der Siebwirkung des AV-Knoten) EKG: Verlängerung des PQ-Intervalls Wirkung an Gefäßen: Dilatation der großen Koronargefäße und der Widerstandsgefäße > cave: coronary steal Keine Wirkung am venösen System

34 34 Calciumkanalblocker, "Calciumantagonisten" Nifedipin-Typ (Dihydropyridine) keine Herzwirkung kein Antiarrhythmikum Diltiazem-Typ (Benzothiazepine), Verapamil-Typ (Phenylalkylamine) Vasodilatation + Herzwirkung Indikationen supraventrikuläre Tachykardien (Frequenzkontrolle = Verringerung der Ventrikelfrequenz durch Steigerung der Siebwirkung des AV Knotens) Vorsicht bei Kombination mit ß-Blockern > AV Block!

35 35 Weitere rhytmusmodulierende Pharmaka, die in der alten Klasseneinteilung nicht berücksichtig sind

36 36 Adenosin entsteht ubiquitär im Organismus beim Abbau der Adeninnucleotide. Extrem kurze Halbwertzeit (unter 10 ms). Aktivierung eines G i -modulierten K + -Kanals über A 1 Adenosinrezeptoren elektrophysiologische Wirkungen von Adenosin: Verringerung der Sinus- und ventrikulären Automatie Verkürzung der Refraktärzeiten in den Vorhöfen Verlängerung der AV-Überleitung Verabreichung als i.v. Bolus Indikation: paroxysmale supraventrikuläre Tachykardien (AV-Reentry- und AV-Knoten Reentry-Tachykardien); Diagnostische Abklärung von Breit-QRS-Komplex Tachykardien, die mit anderen Mitteln nicht differenzierbar sind. Diagnostik: Abgrenzung von reinen atrialen Reentrytachykardien von solchen mit dem AV Knoten als Teil der Kreiserregung. NW: Bradykardie, Bei Vorhofflimmern/flattern mit tachykarder Kammerfrequenz kann es über eine Verkürzung der Vorhofrefraktärzeinten zu Erhöhung der Tachykardiefrequenz kommen. Vasodilatation Flush

37 37 I f -Blocker - Ivabradin Ivabradin: Selektive Senkung der Sinusfrequenz IND: Angina pectoris, Chronische Herzinsuffizienz NW: Phosphene (verstärkte Helligkeit in einem Gesichtsfeldteil) KI: akuter MI, akute Herzinsuffizienz, schwere Hypotonie, LQT WW: CYP3A4-Hemmer, QT-verlängernde Pharmaka

38 38 Vernakalant Multi-Ionenkanalblocker mit bevorzugter Hemmung von Kaliumkanälen teilweise vorhofselektive Wirkung Blockade folgender Ionenströme: schneller Na Einstrom starke frequenzabhängige Wirkung (wichtig für Unterdrückung schnell aufeinander folgender Aktionspotentiale bei Vorhofflimmern) I Kr und I Ks (steuern Repolarisation in Phase 3 des Aktionspotentials geringe Verlängerung der Aktionspotentialdauer im Ventikel) I to ( transient outward current) im Vorhof besonders wichtig (Phase 1 des Aktionspotentials) I Kur ( ultrarapid K Strom) kommt nur im Vorhof vor (Phase 1 des Aktionspotentials) Der Block I to und I Kur führt zu einer vorhofselektiven Verlängerung der Aktionspotentialdauer. Indikation: Konversion von Vorhofflimmern durch i.v. Kurzinfusion Nebenwirkungen: reversible Geschmacksstörung (20%), Niesen mit (15%), Parästhesien mit (9%), Übelkeit (7%), Hypotonie (6%).

39 39 Elektrophysiologie der Herzglykoside Aktivierung Zentraler Vaguskerne > Erhöhung der Siebwirkung des AV-Knotens > Frequenzkontrolle bei Vorhofflimmern, besonders bei gleichzeitig bestehender Herzinsuffizienz. Herzinsuffizienz ist einerseits häufig mit Vorhofflimmern assoziiert, andererseits sind praktisch alle Antiarrhythmika (außer Amiodaron) bei Herzinsuffizienz kontraindiziert. (ß-Blocker können bei Herzinsuffienz zwar verabreicht werden, allerdings nur in sehr langsam (über Wochen!) ansteigender Dosierung. Dieses Dosierungsregimen ist für die Akuttherapie von Vorhofflimmern daher nicht praktikabel!) Durch Hemung der Na/K + ATP-ase intrazellulärer K + -Verlust Abfall des Membranpotentials Erregbarkeit/ Automatie, Erregungsleitungsgeschwindigkeit > Gefahr von kreisenden Erregungen (Vorhofflimmern, ventrikuläre Tachykardien, Kammerflimmern) intrazelluläres Calcium > späte Nachpotentiale > ventrikuläre Extrasystolen (typisch: Bigeminie) oder Tachykardie Verkürzung der Aktionspotentialdauer, besonders im Vorhofmyokard > Verkürzung der Refraktärzeit > Refraktärstrecke > Vorhofflimmern

40 40 physiologische Bedeutung: Magnesium Kofaktor von ATP. Veränderungen des intrazellulären Mg Spiegels könnten die ATP Speicher regulieren. Daher sind normale Mg Spiegel lebenswichtig. wichtiger Kofaktor für die Einwärtsgleichrichterfunktion der K + Kanäle. blockiert Calciumeinstrom und moduliert das intrazelluläre Ca 2+ handling. Elektrophysiologisch ähnelt die Wirkung von Mg der von Kalziumantagonisten. Verbindung von Störungen des Mg und des Ca 2+ Haushalts: Mg-Mangel geht meist auch mit einem Mangel an Kalium und Calcium einher - typische klinischen Zeichen einer Hypocalciämie: Parästhesien, Muskelkrämpfe. Wenn eine Hypokaliämie therapierefraktär ist liegt häufig ein Mg Mangel zugrunde.

41 41 Magnesium pharmakologische Bedeutung: Hypomagnesiämie prädisponiert für Verlängerund des QT Intervalls und Torsade de pointes Arrhythmien > Therapie mit Mg i.v. Bei Myokardinfarkt besteht häufig ein Magnesiummangel > Korrektur. Mg bringt für Infarktpatienten ohne Hypomagnesiämie keinen Vorteil.

42 42 Langes QT-Syndrom (LQT) Prädisponiert zu Torsade de pointes Arrhythmien genetische Formen meist Mutationen in Ionenkanälen (Natrium- und Kaliumkanäle)-selten erworbene Formen meist durch Pharmaka, die den I Kr blockieren höhere Prävalenz bei Frauen (Testosteron verkürzt das QT Intervall protektiv bei Männern) Pharmaka, die das QT Intervall verlängern können, finden sich vor allem in folgenden Gruppen: Antihistaminika, Antiemetika, Virostatika, Antibiotika (z.b. Makrolide, Fluorchinolone), Malariamittel, Antimykotika (Azole), Psychopharmaka. Daneben gibt es eine Vielzahl anderer Pharmaka mit potentiell QT-verlängernden Eigenschaften (> Cave: Kombination von QT-verlängernden Arzneimitteln aus den erwähnten Gruppen bzw. Erhöhung des Serumspiegels eines QT-verlängernden Arzneimittels durch Hemmung metabolisierender Enzyme! Daher: Immer Fachinformation konsultieren! Weitere prädisponierende Faktoren für Torsade de pointes: Hypokaliämie, Bradykardie

43 43 Therapie genetische Formen des langen QT Syndroms: Prophylaxe: ß-Blocker, eventuell Implantation eines automatischen Kardioverter-Defibrillators. Arzneimittel-induziertes langes QT Syndrom: Absetzen des auslösenden Pharmakons, bei wiederholten Episoden von Torsade de pointes und langem QT: Magnesium i.v., Erhöhung der Herzfrequenz (Isoprenalin, Herzschrittmacher), hochnormales Serumkalium (4.5-5 mmol/l). Akuttherapie bei Torsade de pointes: Magnesium i.v. (nur bei verlängertem QT wirksam), ß- Blocker (+ temporärer Herzschrittmacher um Bradykardie zu vermeiden), Erhöhung der Herzfrequenz mit Herzschrittmacher oder Isoprenalin.

44 44 Ranolazin Wirkmechanismus: Weitgehend ungeklärt. Es wird eine Hemmwirkung auf den späten Natriumeinstrom in die Herzmuskelzellen postuliert. Der späte Natriumeinstrom fließt während der Plateauphase des Aktionspotentials und soll zu einer Überladung der Zellen mit Na + Ionen führen. Über den sarkolemmalen Na + /Ca 2+ Austauscher resultiert eine erhöhte intrazelluläre Ca 2+ Konzentration, die dann über eine erhöhter Wandspannung zu einer Steigerung des Koronarwiderstands führt. Eine Verstärkung des späten Natriumeinstroms ist bei Myokardischämie und Herzinsuffizienz beschrieben. Pharmakokinetik Orale Bioverfügbarkeit 30-50%. 95% metabolisiert (hauptsächlich durch CYP3A4 cave Interaktionen!), 5% unverändert im Harn ausgeschieden.

45 45 Nebenwirkungen Häufig gastrointestinal (Obstipation, Erbrechen) und neurologisch (Kopfschmerzen, Schwindel); QTc-Verlängerung durch Block des IKr Stroms (herg Kanal) möglich. Kontraindikationenen: Unverträglichkeit, Leber-/Niereninsuffizienz; cave gleichzeitige Verabreichung von CYP3A4- Hemmern sowie Blockern des IKr-Stroms (herg Blocker)! Indikation: Orale Ergänzungstherapie zur symptomatischen Behandlung der stabilen Angina pectoris bei Patienten, die durch antianginöse Mittel der ersten Wahl (wie Betablocker und/oder Calciumantagonisten) unzulänglich kontrolliert werden oder diese nicht tolerieren.