Waltraud Eder* Agnes Gamper* Gerd Oberfeld** Josef Riedler*

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1 Juni 1998 Klinische Nachuntersuchung einer epidemiologischen Studie über Asthma und Allergien im Kindesalter Audit of an epidemiological study of asthma and allergies in childhood Waltraud Eder* Agnes Gamper* Gerd Oberfeld** Josef Riedler* *Pädiatrische Pneumologie, Kinderspital der LKA Salzburg **Landessanitätsdirektion Salzburg - Umweltmedizin Korrespondenz: Univ.-Doz. Dr. Josef Riedler Pädiatrische Pneumologie Kinderspital Salzburg Müllner Hauptstraße 48 A Salzburg Tel: Fax: J.Riedler@lkasbg.gv.at Klinische Nachuntersuchung einer epidemiologischen Studie über Asthma und Allergien im Kindesalter Zusammenfassung 1995 zeigte eine epidemiologische Untersuchung (ISAAC) mit standardisiertem Fragebogen (n=3357) und inhalativem Provokationstest (n=519), daß die Prävalenz der bronchialen Hyperreagibilität (BHR) bei Salzburger Jugendlichen im Alter von Jahren 13,7% war. In derselben Population war die Prävalenz von Asthmasymptomen in den letzten 12 Monaten 11,9% und die Prävalenz der Diagnose Asthma 6,3%. Wir haben im Anschluß an die epidemiologische Studie das Ergebnis eines positiven bronchialen Provokationstests (n=99) oder eines FEV 1 < 80% der Norm (n=33) an 102 Kindern auf klinische Relevanz geprüft. Ein pädiatrischer Pneumologe stellte nach Anamnese, klinischer Untersuchung und Lungenfunktionsmessung die Diagnose. Die Nachuntersuchung brachte das Ergebnis, daß bei 26 von 53 Kindern mit Asthma bronchiale diese Diagnose das erste Mal gestellt wurde. Bei diesen 26 Kindern handelte es sich vorwiegend um klinisch milde, infrequente Formen von Asthma mit normaler Lungenfunktion, dennoch waren mehr als die Hälfte in ihrer körperlichen Belastbarkeit eingeschränkt. Bei 27 von 53 Kindern wurde ein bereits bekanntes Asthma bronchiale durch den pädiatrischen Pneumologen bestätigt. 44% waren trotz 1

2 bekanntem Asthma in ihrer körperlichen Belastbarkeit eingeschränkt. Weniger klinische Relevanz zeigte das FEV 1 < 80% des Sollwertes. 78% dieser Kinder waren gesund. Die epidemiologische Untersuchung hatte für die Hälfte der Kinder mit Asthma bronchiale, bei denen diese Diagnose das erste Mal gestellt wurde und für einen Großteil der Kinder mit bekanntem Asthma bronchiale, die nicht ausreichend therapiert waren unmittelbare klinische Relevanz. Summary: The results of a recent epidemiological study in Salzburg (Austria) showed that the prevalence of bronchial hyperresponsiveness (BHR) to hypertonic saline (HS) was 13.7% in schoolchildren aged years. In the same study the prevalence of wheezing in the last 12 months was 11.9% and the prevalence of a diagnosis of asthma was 6.3%. To audit the relevance of these results and to offer medical treatment to the children with newly diagnosed asthma, we invited all children who had had a positive bronchial provocation test (n=99) or an abnormal lung function - defined as an FEV 1 of < 80% of predicted (n=33) for clinical investigation. 75/99 children with BHR and 27/33 with an FEV 1 < 80% of predicted attended the Respiratory Laboratory and a paediatric pulmonologist assessed the diagnosis on the basis of respiratory symptoms, physical examination and lung function test. In 26/53 children with asthma, the diagnosis was unknown. Although most children had mild asthma and a normal lung function, half of these children were reduced in their physical activity. In 27/53 children with asthma, the diagnosis had already been known but in the opinion of the specialist had not been sufficiently treated, so far. In 21/27 children with an FEV 1 < 80% of predicted this finding was clinically not relevant. The audit of the epidemiological study supported the assumption that asthma might be underdiagnosed and undertreated in our population. Schlüsselwörter: epidemiologische Untersuchung - bronchialer Provokationstest - hypertone NaCl-Lösung - auffällige Lungenfunktion - klinische Relevanz; Key words: epidemiological study - hypertonic saline challenge in children - FEV 1 < 80% of predicted - clinical relevance; Danksagung: Die Studie wurde von der Landesregierung Salzburg und vom Verein zur Förderung der pädiatrischen Forschung und Fortbildung am Kinderspital Salzburg unterstützt. Einleitung In den letzten Jahren wurden zahlreiche Ergebnisse epidemiologischer Studien aus verschiedenen Ländern über die Prävalenz von Asthma bronchiale im Kindesalter veröffentlicht (1-9). Ein Vergleich der Ergebnisse dieser Untersuchungen war bis vor kurzem durch die Verwendung verschiedener Methoden und Definitionen von Asthma bronchiale nur bedingt möglich gewesen. Um in epidemiologischen Untersuchungen eine einheitliche Definition und somit einerseits einen internationalen Vergleich, andererseits die Erfassung von Trends in der Prävalenz über Jahre zu ermöglichen, wurde im Rahmen von ISAAC (International Study of Asthma and Allergies in Childhood) ein standardisierter Fragebogen, eine Videovorführung mit Demonstration von Asthmasymptomen und ein bronchialer Provokationstest als objektiver Parameter der bronchialen Hyperreagibilität (BHR) entwickelt. Die Inhalation von 4,5%-NaCl-Lösung nach standardisiertem Protokoll (10) wurde von ISAAC als für epidemiologische Untersuchungen gut geeignete Methode zum Nachweis einer BHR gewählt. 2

3 Durch Teilnahme an dieser standardisierten, multizentrischen Studie (ISAAC) haben wir festgestellt, daß bei Salzburger Schulkindern im Alter von Jahren die Prävalenz der BHR auf Inhalation von 4,5%-NaCl-Lösung 13,7% war (11). In derselben Population war die Prävalenz von Asthmasymptomen in den vorangegangenen 12 Monaten 11,9% und die Prävalenz einer Diagnose Asthma 6,3% (11). Diese Ergebnisse ließen vermuten, daß Asthma bronchiale in unserer Population häufig nicht diagnostiziert ist. Dennoch ist der Nachweis der BHR nicht gleichzusetzen mit der Diagnose Asthma bronchiale. Vielmehr ist die BHR ein pathophysiologisches Phänomen, welches zwar ein Hauptmerkmal von Asthma ist, das jedoch auch bei anderen atopischen Erkrankungen (10,11), bei chronisch entzündlichen Atemwegserkrankungen (Cystische Fibrose, COPD, chronische Bronchitis), sowie passager ohne klinisch faßbare Symptome nachweisbar sein kann. Die Ergebnisse epidemiologischer Studien erlauben eine Aussage über die Gesamtpopulation, ob aber beim Einzelindividuum mit positivem bronchialen Provokationstest auf 4,5%-NaCl-Lösung eine chronische und somit im Hinblick auf Sekundär- oder Tertiärprävention relevante Atemwegserkrankung besteht, kann nur durch eine klinische Untersuchung festgestellt werden. Es wurde bisher noch nicht untersucht, ob die in vielen epidemiologischen Studien gegebene Empfehlung einer ärztlichen Untersuchung der Kinder mit unter Feldbedingungen nachgewiesener BHR und/oder eines FEV 1 < 80% des Sollwertes gerechtfertigt ist. Das Ziel der vorliegenden Studie war, im Anschluß an unsere epidemiologische Untersuchung das Ergebnis eines pathologischen Befundes - definiert als positiver bronchialer Provokationstest auf 4,5%-NaCl-Lösung und/oder ein FEV 1 < 80% des Sollwertes - mittels klinischer Nachuntersuchung durch einen pädiatrischen Pneumologen auf klinische Relevanz zu prüfen, sowie den Kindern mit erstmals diagnostizierter Atemwegserkrankung eine adäquate medizinische Betreuung und Therapie zu empfehlen. Population Methode Ausgangspunkt war die 1995 im Rahmen der internationalen, multizentrischen Studie über Asthma und Allergien im Kindesalter (ISAAC) durchgeführte epidemiologische Untersuchung an Salzburger Schulkindern, die das Ziel hatte, die Prävalenz und den Schweregrad von Asthma bronchiale, allergischer Rhinitis und atopischer Dermatitis zu erfassen. Dabei hatten in Phase 1 der Studie 3357 Schulkinder im Alter von Jahren aus 22 Schulen der Stadt Salzburg und der unmittelbaren Umgebung standardisierte Fragen (ISAAC) beantwortet. Die Frage nach pfeifenden oder keuchenden Atemgeräuschen im Brustkorb hat sich als die am besten zutreffende Übersetzung für das englische wheeze or whistling in the chest erwiesen (8) und wurde als Asthmasymptom gewertet. 3

4 In der Phase 2 der Studie waren aus 8 randomisiert ausgewählten Schulen all jene Kinder zu einem bronchialen Provokationstest mit 4,5%-NaCl-Lösung eingeladen worden, die im Fragebogen auf die Fragen Hattest Du irgendwann einmal beim Atmen pfeifende oder keuchende Geräusche im Brustkorb? oder Hattest Du irgendwann einmal Asthma? mit Ja geantwortet hatten (n=309). Eine etwa gleich große Kontrollgruppe, die diese Fragen verneint hatte, war randomisiert aus denselben Schulen gewählt worden (n=312). Der bronchiale Provokationstest mit 4,5%-NaCl-Lösung nach standardisiertem Protokoll (10) war in der Schule durchgeführt worden. Von den 519 Kindern, die am bronchialen Provokationstest teilgenommen hatten, hatten 99 positiv reagiert (67 m, 32 w), das heißt mit einem Abfall 15% ihres Ausgangs-FEV 1. Zusätzlich hatten 33 Kinder (22 m, 11 w) vor dem Provokationstest ein FEV 1 < 80% der Norm, bei negativem (n=29), nicht durchgeführtem (n=2) oder vorzeitig abgebrochenem Provokationstest (n=2). Die Lungenfunktion in der Schule war mit einem tragbaren Spirometer (Microloop 2, Micro Medical Ltd., Rochster, UK) gemessen worden. Um die klinische Relevanz des positiven Provokationstests oder eines FEV 1 < 80% des Sollwertes vor Inhalation zu prüfen, hatten all diese Kinder (n=132) eine schriftliche Einladung zu einer Nachuntersuchung in die pädiatrische Pneumologie des Kinderspitals Salzburg erhalten. Nachuntersuchung Die Nachuntersuchung wurde von einem pädiatrischen Pneumologen durchgeführt. Bei der ausführlichen Anamnese wurden folgende Punkte besonders berücksichtigt: Vor- oder Begleiterkrankungen (obstruktive Bronchitiden, Bronchopulmonale Dysplasie, Bronchiolitis, Cystische Fibrose), Symptome von Seiten der Atemwege (pfeifende Atemgeräusche, anfallsweise Atemnot, körperliche Belastbarkeit, nächtlicher Husten, produktiver Husten), Symptome einer Atopie (allergische Rhinitis oder Rhinoconjunctivitis, Neurodermitis), bisherige Medikation und familiäre Anamnese bezüglich Asthma bronchiale, Atopie und anderer Atemwegserkrankungen. Eine Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit wurde festgestellt, wenn die Kinder angaben, im Schulsport oder in der Freizeit regelmäßig durch das Auftreten von Atembeschwerden an der weiteren Aktivität gehindert zu werden. Durch detaillierte Befragung und die klinische Erfahrung des pädiatrischen Pneumologen erfolgte eine sorgfältige Abgrenzung zum Auftreten von Atembeschwerden infolge mangelnder Kondition. An jedem Kind wurde eine klinische Untersuchung und eine Lungenfunktionsmessung mit Spirometrie und Bodyplethysmographie (Compact transfer 4.0, Fa. Jaeger) durchgeführt; bei gegebener Indikation folgten weitere diagnostische Schritte (Thoraxröntgen, Diffusionsmessung, Blutanalysen). Bei fehlendem Vorbefund oder klinisch nicht eindeutigen Symptomen einer Atopie wurde ein Allergietest (PRIST, RAST) veranlaßt. Aus der Zusammenschau der Befunde wurde vom pädiatrischen Pneumologen - ohne Kenntnis der Antworten aus der Fragebogenuntersuchung - die Diagnose gestellt. Datenanalyse 4

5 Die Dateneingabe und Analyse erfolgte mittels der Computersoftware SPSS für Windows. Bei den Kindern mit nachgewiesener BHR wurden die PD 15 - Werte (Provokationsdosis = Menge an inhalierter NaCl-Lösung in ml, die einen Abfall des FEV 1 von 15% des Ausgangswertes bewirkt) des in der epidemiologischen Studie durchgeführten bronchialen Provokationstests und die im Rahmen der Nachuntersuchung gemessenen Lungenfunktionsparameter verglichen. - Einerseits zwischen den Kindern mit klinischem Asthma bronchiale und denen mit asymptomatischer BHR, andererseits zwischen den Kindern mit erstmals und denen mit bereits bekanntem Asthma bronchiale. Als statistische Testverfahren wurden der t-test bzw. der Mann-Whithney-U-Test angewendet. Ergebnis Teilnahmerate, Alter und Geschlecht Von den insgesamt 519 Kindern aus Phase 2 der ISAAC-Studie hatten 99 Kinder (67 m, 32 w) einen positiven bronchialen Provokationstest und 33 Kinder (22 m, 11 w) ein Ausgangs-FEV 1 < 80% des Sollwertes ohne nachgewiesene BHR gezeigt. 102/132 eingeladene Kinder (69 m, 33 w), kamen zur Nachuntersuchung (77,3%). Bei 75/102 Kindern (51 m, 24 w) war der positive bronchiale Provokationstest der Grund, bei 27/102 Kindern das erniedrigte FEV 1 (18 m, 9 w). Bei 6/75 Kindern mit nachgewiesener BHR (5 m, 1 w) war zusätzlich vor dem bronchialen Provokationstest ein Ausgangs- FEV 1 < 80% des Sollwertes festgestellt worden. Das mittlere Alter der untersuchten Kinder lag bei 13,9 Jahren (SD = 0,8). Ausgangsbefund - positiver bronchialer Provokationstest Bei der klinischen Nachuntersuchung der 75 Kinder mit positivem bronchialen Provokationstest, wurde bei 53 Kindern (70,7%) die Diagnose Asthma bronchiale gestellt. Bei der Hälfte dieser Kinder war es eine Neudiagnose. 1. Kinder mit erstmals diagnostiziertem Asthma bronchiale (n=26): Bei den 26 Kindern (18 m, 8 w) mit erstmalig diagnostiziertem Asthma bronchiale, war es klinisch bei 25 Kindern ein episodisch, infrequentes, bei 1 Kind ein chronisch, stabiles Asthma bronchiale. Klinisch eindeutige Symptome (allergische Rhinoconjunktivitis, Neurodermitis) bzw. ein positiver Allergietest (erhöhtes Gesamt-IgE, erhöhtes spezifisches IgE auf Inhalationsallergene) brachte bei 23/26 Kindern die Zusatzdiagnose Atopie. Bei der Anamnese fiel auf, daß 11/26 Kinder in ihrer körperlichen Belastbarkeit aufgrund von Atembeschwerden leicht und 4/26 Kinder deutlich eingeschränkt waren. Ein erhöhter sagittaler Thoraxdurchmesser als mögliches Zeichen einer chronischen Überblähung war bei 3/26 Kindern auffallend. Die Spirometrie zeigte bei 4/26 Kindern (1 Kind mit chronisch, stabilem, 3 5

6 Kinder mit episodisch, infrequentem Asthma bronchiale) eine latente Obstruktion. 2 dieser 4 Kinder hatten bereits bei der Untersuchung in der Schule ein FEV 1 < 80% des Sollwertes gezeigt. Als Medikation wurde 3 Kindern eine antiinflammatorische Basistherapie (topisches DNCG, Corticosteroid) vorgeschlagen, bei den restlichen 23 Kindern schien ein Beta-2- Sympathomimetikum bei Bedarf ausreichend. 2. Kinder mit bekanntem Asthma bronchiale (n=27): Bei 27/53 Kindern (19 m, 8 w) war bereits irgendwann einmal ein Asthma bronchiale diagnostiziert worden; bei all diesen wurde die Diagnose vom pädiatrischen Pneumologen bestätigt. Bei 22/27 Kindern wurde ein episodisch, infrequentes Asthma bronchiale, bei 1 Kind ein chronisch, stabiles und bei 4/27 Kindern ein chronisch, instabiles Asthma bronchiale festgestellt. Bei 24/27 Kindern bestand zusätzlich eine Atopie. Ein erhöhter sagittaler Thoraxdurchmesser war bei 4/27 Kindern auffallend. Die körperliche Belastbarkeit war bei 5/27 leicht und bei 7/27 Kindern deutlich eingeschränkt. Die Lungenfunktionsprüfung zeigte bei 5/27 Kindern obstruktive Veränderungen. Bei 3 dieser 5 Jugendlichen war bereits bei der Untersuchung in der Schule ein FEV 1 < 80% des Sollwertes aufgefallen. Im Anschluß an die Nachuntersuchung wurde 7 Kindern eine antiinflammatorische, topische Dauertherapie mit DNCG (n = 3) oder einem Corticosteroid (n = 4) vorgeschlagen, den restlichen 20 Kindern ein Beta-2-Sympathomimetikum bei Bedarf. Allen Kindern mit Asthma wurde die Empfehlung zu regelmäßigen klinischen Kontrollen mit Lungenfunktionsmessungen gegeben und angeboten, gemeinsam mit den Eltern an der Atemschule des Kinderspitals teilzunehmen. 3. Kinder mit asymptomatischer bronchialer Hyperreagibilität: Bei 22/75 Kindern (14 m, 8 w) lautete die Abschlußdiagnose asymptomatische bronchiale Hyperreagibilität. Es bestanden bei diesen Kindern keine auf Asthma bronchiale hinweisenden Symptome, die Lungenfunktion war normal und die körperliche Belastbarkeit nicht eingeschränkt. Es bestand bei keinem Kind eine pulmonale Vor- oder Begleiterkrankung, die mit BHR einhergeht (Cystische Fibrose, BPD, COPD, chronische Bronchitis), bei 4/22 Kindern hatte jedoch anamnestisch vor dem bronchialen Provokationstest ein leichter respiratorischer Infekt der oberen Atemwege bestanden. Bei 6/22 Kindern konnte ein Atopie festgestellt werden, bei weiteren 5 Kindern fand sich eine positive Familienanamnese (Asthma bronchiale oder Heuschnupfen bei Eltern oder Geschwistern). Ausgangsbefund - FEV 1 < 80% der Norm (n=27) bei negativem (n=25), nicht (n=1), oder nicht vollständig (n=1) durchgeführtem Provokationstest 15/27 Kinder zeigten bei der umfassenderen Lungenfunktionsprüfung Einzelparameter, die völlig im Normbereich (n=6) oder knapp unter dem Normbereich (n=9), jedoch in der Gesamtbeurteilung mit dem klinischen Befund ohne pathologische Bedeutung beurteilt wurden. 6

7 Bei 5/27 Kindern fand sich in der Lungenfunktionsprüfung eine geringgradige restriktive Veränderung ohne Hinweis auf klinische Relevanz und unauffälligem Thoraxröntgen (n=2). Bei 1/27 Kinder zeigte sich eine leichtgradige, auf Beta-2-Sympathomimetika irreversible Obstruktion der kleinen Atemwege. Eine Atopie war bekannt, es fanden sich jedoch keine klinischen Symptome von Asthma bronchiale; die Befunde waren bei diesem Kind mit einer irreversiblen frühkindlichen Schädigung der kleinen Atemwege zu vereinbaren. Die Diagnose Asthma bronchiale wurde bei 6/27 Kindern gestellt. Bei 4/6 Kindern war dies bereits bekannt, bei 2/6 Kindern war es eine Neudiagnose. Eines der beiden Kinder mit erstmals festgestelltem episodisch, infrequentem Asthma bronchiale gab keinerlei Beschwerden von Seiten der Atemwege an, die Lungenfunktion zeigte dennoch eine leichtgradige Obstruktion mit positiver Lyse; der bronchiale Provokationstest in der Schule war bei diesem Kind wegen starkem Hustenreiz abgebrochen worden. Das zweite Kind zeigte in der Lungenfunktion eine leichte Restriktion als Ursache des in der epidemiologischen Untersuchung erniedrigten (absoluten) FEV 1. Die TLC bei der Nachuntersuchung betrug 72%, FEV 1 =77% und FEV 1 /FVC=101%. Bei 2/4 Kindern mit bereits bekanntem episodisch, infrequentem Asthma bronchiale konnte bei der Nachuntersuchung ebenfalls eine Restriktion unklarer Genese als Ursache des erniedrigten (absoluten) FEV 1 festgestellt werden. Bei einem dieser Kinder betrug die TLC 53% (FEV 1 =73%, FEV 1 /FVC=109%) bei unauffälligem Ergebnis in der Diffusionsprüfung. Das andere Kind war indischer Herkunft und hatte eine TLC von 71% des Sollwertes für österreichische Kinder (FEV 1 = 85%, FEV 1 /FVC=100%). Anamnestisch traten bei beiden Kindern saisonale Asthmaprobleme bei bekannter Pollinose auf. 1/4 Kinder mit bekanntem episodisch, infrequentem Asthma bronchiale, zeigte eine eingeschränkte körperliche Belastbarkeit und in der Lungenfunktionsprüfung eine latente Obstruktion mit positiver Lyse. 1 weiteres der 4 Kinder mit bekanntem Asthma bronchiale war bereits in der Lungenambulanz des Kinderspitals bekannt. Der bronchiale Provokationstest in der Schule war bei einem Ausgangs-FEV 1 von 45% des Sollwertes nicht durchgeführt worden. Im Rahmen eines anschließenden stationären Aufenthaltes zeigte sich in der Lungenfunktionsmessung bei diesem Kind mit chronisch, instabilem Asthma bronchiale eine ausgeprägte Obstruktion (FEV 1 =35%). Ein antiiflammatorische Dauertherapie mit einem topischen Corticosteroid war bei diesem Kind ebenso wie engmaschige Kontrolluntersuchungen indiziert. Den Kindern mit episodisch, infrequentem Asthma wurde die Verwendung eines Beta-2- Sympathomimetikum bei Auftreten der Atembeschwerden vorgeschlagen und ebenso wie den Kindern mit restriktiven Lungenfunktionsparametern individuell klinische Kontrollen mit Lungenfunktionsmessungen empfohlen. Statistik: 7

8 Zwischen den Kindern mit bereits bekanntem (n=27) und denen mit erstmals diagnostiziertem (n=26) Asthma bronchiale fand sich kein statistisch signifikanter Unterschied der PD 15 des in der epidemiologischen Untersuchung durchgeführten bronchialen Provokationstests und kein statistisch signifikanter Unterschied in den Einzelparametern der bei der Nachuntersuchung durchgeführten Lungenfunktionsmessung (Tabelle 1). Zwischen den Kindern mit nachgewiesener BHR und klinischem Asthma bronchiale (n=53) und denen mit asymptomatischer BHR (n=22) bestand kein statistisch signifikanter Unterschied bezüglich FEV 1 und ITGV/TLC. Es bestand ein Trend in Richtung höherer FVC und niedrigerem MEF75/25 bei Kindern mit Asthma bronchiale (Tabelle 2). Die bei der Nachuntersuchung gemessene relative 1-Sekundenkapazität (FEV 1 /FVC) war bei den Kindern mit Asthma bronchiale statistisch signifikant, jedoch klinisch nicht relevant niedriger als bei Kindern mit asymptomatischer BHR (Tabelle 2). Die PD 15 des bronchialen Provokationstests war bei Kindern mit Asthma bronchiale statistisch signifikant niedriger (Tabelle 2). Diskussion Die Ergebnisse unserer Studie zeigen, daß das positive Ergebnis des bronchialen Provokationstests mit 4,5%-NaCl-Lösung in der epidemiologischen Studie für einen Großteil der Kinder unmittelbar klinisch relevant war, während ein FEV 1 < 80% der Norm in unserer Population bei wesentlich weniger Kindern zu einer klinisch relevanten Diagnose führte. Von 53 Kindern mit positivem bronchialen Provokationstest und bei der klinischen Nachuntersuchung festgestelltem Asthma bronchiale war es bei 26 Kindern eine Erstdiagnose. Bei 27 Kindern mit positivem Provokationstest wurde die bereits bekannte Diagnose Asthma bronchiale bestätigt, jedoch 44% dieser Kinder waren in ihrer körperlichen Belastbarkeit eingeschränkt. Dieses Ergebnis unterstützt unsere Vermutung, daß Asthma bronchiale bei Salzburger Schulkindern häufig nicht als solches diagnostiziert wird, und daß Asthmasymptome und Atemwegsobstruktionen oft nicht als solche wahrgenommen oder erkannt werden. Im Schweregrad der Erkrankung unterscheiden sich die Kinder mit neudiagnostiziertem Asthma nicht von denen mit bekanntem Asthma. So kommt in beiden Gruppen vorwiegend klinisch mildes, infrequentes Asthma mit einer großteils normalen Lungenfunktion im Intervall vor (Tabelle 3) und Asthmasymptome in den letzten 12 Monaten wurden in der standardisierten Fragebogenuntersuchung von den Kindern annähernd gleich häufig angegeben (Tabelle 4). Auch die PD 15 als objektiver Parameter der BHR und die Einzelparameter der Lungenfunktionsmessung zeigten keinen statistisch signifikanten Unterschied (Tabelle 1). Ein Unterschied war jedoch in der Art der verwendeten Medikamente bei Auftreten von pfeifenden oder keuchenden Atemgeräuschen in den vorangegangenen 12 Monaten zu sehen. Von den Kindern mit bisher nicht bekanntem Asthma bronchiale hatte nur 1 Kind ein asthmaspezifisches Medikament (Beta-2-sympathomimetikum) verwendet (Tabelle 5). Bei den Kindern mit bereits bekanntem Asthma bronchiale wurden insgesamt zwar mehr 8

9 Asthmamedikamente eingesetzt (Tabelle 5), jedoch die Einschränkung der körperlichen Belastbarkeit im Alltag weist darauf hin, daß die Therapie bei fast der Hälfte der Kinder nicht ausreichend war. Diese Ergebnisse weisen auf die Bedeutung der Erstellung der Diagnose Asthma im Hinblick auf asthmaspezifische Therapie und auf die Notwendigkeit einer kontinuierlichen Betreuung der Kinder mit Asthma hin. Die hohe Rate an nichtdiagnostiziertem Asthma kann neben mangelnder Perzeption von Symptomen auch dadurch bedingt sein, daß Asthmasymptome von den Jugendlichen möglicherweise dissimuliert werden, der Auslöser körperliche Anstrengung vermieden wird und Asthmasymptome zu unterschiedlichen ärztlichen Diagnosen führen. Auf letzteres weist in unserer Population die klinische Beobachtung hin, daß anstelle von Asthma häufig die Diagnose spastische Bronchitis, asthmatische Bronchitis oder chronische Bronchitis gestellt worden war. Siersted et al (12) fanden, daß hoher Bodymassindex, körperliche Inaktivität, Vorhandensein familiärer Probleme, Passivrauchen und fehlende Symptome allergischer Rhinitis Risikofaktoren für nicht diagnostiziertes Asthma bei Jugendlichen waren, und daß zwei Drittel dieser Jugendlichen ihre Atembeschwerden nicht dem Arzt mitgeteilt hatten. Die klinische Relevanz der Erstellung der Diagnose Asthma liegt für den Betroffenen in der Verbesserung des subjektiven Befindens durch asthmaspezifische Therapie bei Auftreten von Beschwerden, im Wissen um die potentielle Möglichkeit eines schweren Asthmaanfalles und dessen Akuttherapie, in der Expositionsprophylaxe und in der Berücksichtigung der Erkrankung bei der Berufswahl. Durch kontinuierliche ärztliche Betreuung mit Lungenfunktionsmessung soll neben der Beschwerdefreiheit auch das Erreichen und/oder Erhalten einer normalen Lungenfunktion ein Ziel der Therapie sein, um eine chronische Obstruktion mit irreversiblen Veränderungen der Atemwege zu vermeiden (13,14). In unserer Untersuchung fanden wir bei 22/75 Kindern mit positivem Provokationstest eine BHR ohne klinisch manifestem Asthma bronchiale. Die PD 15 war in dieser Gruppe signifikant höher als bei Kindern mit Asthma bronchiale, die bronchiale Hyperreagibilität war also weniger ausgeprägt. Auch wurden im standardisierten Fragebogen weniger Atemwegssymptome in den vergangenen 12 Monaten angegeben (Tabelle 4). In Untersuchungen über die Prävalenz der BHR bei Schulkindern konnte in der multivariaten Analyse neben den Faktoren bekanntes Asthma und Asthmasymptome in den letzten 12 Monaten auch eine statistisch signifikante Assoziation zwischen BHR auf 4,5%-NaCl- Lösung mit atopischer Dermatitis und allergischer Rhinitis festgestellt werden (10,11). Über den Verlauf und die Prognose der asymptomatischen BHR auf hypertone NaCl-Lösung gibt es bisher keine Untersuchungen. Bei Kindern wurde ein erhöhtes Risiko einer BHR auf Histaminprovokation unabhängig von Asthma bronchiale auch bei bestehender Atopie und Asthma bronchiale der Eltern gefunden (15,16). Studien über die Prognose einer asymptomatischen BHR auf Histamininhalation zeigen unterschiedliche Ergebnisse. Einerseits wurde berichtet, daß Jugendliche mit asymptomatischer BHR kein erhöhtes Risiko haben ein Asthma zu entwickeln (17,18). Andererseits wurde in einer Follow-up Studie festgestellt, daß die Wahrscheinlichkeit ein Asthma zu entwickeln um so höher war, je ausgeprägter die BHR 9

10 war, jedoch unabhängig von bestehender Atopie oder Asthma der Eltern (19). Eine signifikante Assoziation zwischen Atopie und BHR bei Kindern wurde auch bei Verwendung von Methacholin als Provokationssubstanz gefunden (20). Bei Erwachsenen mit asymptomatischer BHR auf Methacholinprovokation wurde ein Zusammenhang des Schweregrades der asymptomatischen BHR und dem Ausmaß der Allergenexposition mit einem erhöhten Risiko ein Asthma zu entwickeln festgestellt (21). Diese Ergebnisse sind jedoch nicht ohne weiteres für unsere Population zu übernehmen, da die Histamin- und Methacholinprovokation direkte bronchiale Provokationsmethoden sind, die über Rezeptoren zu Bronchokonstriktion und bei Histamin auch zu Vasodilatation führen. Die Atemstrombehinderung in den Bronchien erfolgt beim Provokationstest mit hypertoner NaCl-Lösung auf indirektem Weg. Untersuchungen der letzten Jahre haben gezeigt, daß die Inhalation von hypertonen Aerosolen über eine Osmolaritätsänderung des Oberflächenfilms der Atemwege vermutlich zu Volumsschwankungen der Epithelzellen führt. Das Nachströmen von Flüssigkeit aus darunterliegenden Gewebsschichten, führt auch hier zu Osmolaritätsschwankungen und in der Folge zu einer Freisetzung von Mediatoren mit Permeabilitätssteigerung der Gefäßwände und Kontraktion der glatten Muskulatur der Bronchien. Dabei scheinen Epithelzellen, Mastzellen und neurogene Reflexe eine wesentliche Rolle zu spielen (22-29). Da die BHR auf hypertone NaCl-Lösung für Asthma bronchiale sehr spezifisch ist (10,11), ist möglicherweise die Intensität der asymptomatischen BHR im Alltag zu gering um klinische Asthmasymptome zu entwickeln, wenngleich die pathophysiologischen Voraussetzungen durchaus gegeben sind. Durch die positive Korrelation des Schweregrades der BHR auf hypertone NaCl-Lösung mit dem Schweregrad der klinischen Symptomatik werden diese Überlegungen unterstützt (10,11). Zur Prognose einer asymptomatischen BHR auf hypertone NaCl-Lösung im Kindesalter kann jedoch erst nach Durchführung von Follow-up Studien präziser Stellung genommen werden. Die alleinige Messung des FEV 1 in epidemiologischen Untersuchungen scheint nicht geeignet um die Kinder mit Asthma bronchiale zu identifizieren. In unserer Population hatten nur 11% aller Kinder mit Asthma bronchiale bei der epidemiologischen Untersuchung ein FEV 1 < 80% als möglichen Hinweis auf eine Obstruktion gezeigt. Die in der Lungenfunktion vereinzelt beobachtete Restriktion bei Symptomfreiheit von Seiten der Atemwege und unauffälligen Zusatzuntersuchungen könnte bei einem Teil der Jugendlichen in der Pubertät dadurch bedingt sein, daß das Wachstum der Lunge mit dem sehr raschen Körperlängenwachstum nicht harmonisch abgestimmt ist. Bei 2 nichtkaukasischen Jugendlichen schienen auch die in der epidemiologischen Studie verwendeten Normwerte für österreichische Kinder nicht geeignet. Unterschiede in der Lungenfunktion zwischen kaukasischen und indischen Erwachsenen wurden beschrieben (30). Zusammenfassend stellen wir fest, daß ein positiver bronchialer Provokationstest mit 4,5% NaCl-Lösung, der im Rahmen einer epidemiologischen Studie durchgeführt wurde, für einen großen Teil der Kinder unmittelbare klinische Relevanz hatte. Durch eine klinische Nachuntersuchung wurde bei der Hälfte der Kinder mit Asthma bronchiale diese Diagnose das erste Mal gestellt und eine kontinuierliche ärztliche Betreuung eingeleitet, mit dem Ziel 10

11 Komplikationen und Spätfolgen von Asthma bronchiale zu vermeiden. Die Gruppe der Kinder mit erstmals diagnostiziertem Asthma unterscheidet sich bezüglich des Schweregrades nicht von den Kindern mit bekanntem Asthma. Unsere Ergebnisse unterstützen somit einerseits die in der epidemiologischen Studie geäußerte Vermutung, daß Asthma in unserer Population häufig nicht als solches diagnostiziert wird, andererseits haben wir auch festgestellt, daß ein Großteil der Kinder mit bekanntem Asthma bronchiale nicht ausreichend therapiert war, um Symptomfreiheit im Alltag zu gewährleisten. Um Folgeschäden zu vermeiden, sollte in Zukunft das bewußte Wahrnehmen von Asthmasymptomen gefördert und einer kontinuierlichen Betreuung der Kinder mit Asthma bronchiale mehr Beachtung beigemessen werden. Es ist sinnvoll, daß Kinder mit nachgewiesener bronchialer Hyperreagibilität im Anschluß an die epidemiologische Untersuchung die Empfehlung ihren Arzt zu kontaktieren erhalten. Literaturverzeichnis 1. Goh DYT, Chew FT, Quek SC, Lee BW. Prevalence and severity of asthma, rhinitis, and eczema in Singapore schoolchildren. Arch Dis Child 1996; 74: Leung R, Wong G, Lau J, Ho A, Chan JKW, Choy D et al. Prevalence of asthma and allergy in Hong Kong schoolchildren: an ISAAC study. Eur Respir J 1997; 10: Luyt DK, Burton PR, Simpson H. Epidemiological study of wheeze, doctor diagnosed asthma, and cough in preschool children in Leicestershire. BMJ 1993; 306: Mutius von E, Martinez FD, Fritzsch C, Nicolai T, Roell G, Thiemann HH. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: Norrman E, Rosenhall L, Nyström L, Bergström E, Stjernberg N. High prevalence of asthma and related symptoms in teenagers in Northern Sweden. Eur Respir J 1993; 6: Pearce N, Weiland S, Keil U, Langridge P, Anderson HR, Strachan D et al. Self-reported prevalence of asthma symptoms in children in Australia, England, Germany and New Zealand: an international comparison using the ISAAC written and video questionnaires. Eur Respir J 1993; 6: Pekkanen J, Remes ST, Husman T, Lindberg M, Kajosaari M, Koivikko A et al. Prevalence of asthma symptoms in video and written questionnaires among children in four regions of Finland. Eur Respir J 1997; 10: Robertson CF, Bishop J, Sennhauser FH, Mallol J. International comparison of asthma prevalence in children: Australia, Switzerland, Chile. Pediatr Pulmonol 1993; 16: SIDRIA Collaborative Group. Asthma and respiratory symptoms in 6-7 yr old Italian 11

12 children: gender, latitude, urbanization and socioeconomic factors. Eur Respir J 1997; 10: Riedler J, Reade T, Dalton M, Holst D, Robertson C. Hypertonic saline challenge in an epidemiologic survey of asthma in children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 150: Riedler J, Gamper A, Eder W, Oberfeld G. Prevalence of bronchial hyperresponsiveness to 4.5% saline and its relation to asthma and allergy symptoms in Austrian children. Eur Respir J 1998; 11: Siersted HC, Boldsen J, Hansen HS, Mostgaard G, Hyldebrandt N. Population based study of risk factors for underdiagnosis of asthma in adolescence: Odense schoolchild study. BMJ 1998; 316: Kelly WJW, Hudson I, Raven J, Phelan PD, Pain MCF, Olinsky A. Childhood asthma and adult lung function. Am Rev Respir Dis 1988; 138: Weiss ST, Tosteson TD, Segal MR, Tager IB, Redline S, Speizer FE. Effects of asthma on pulmonary function in children. Am Rev Respir Dis 1992; 145: Peat JK, Britton WJ, Salome CM, Woolcock AJ. Bronchial hyperresponsiveness in two populations of Australian schoolchildren. III.Effect of exposure to enviromental allergens. Clin Allergy 1987; 17: Peat JK, Salome CM, Woolcock AJ. Factors associated with bronchial hyperresponsiveness in Australian adults and children. Eur Respir J 1992; 5: Gooijer de A, Brand PLP, Gerritsen J, Koeter GH, Postma DS, Knol K. Changes in respiratory symptoms and airway hyperresponsiveness after 27 years in a population-based sample of school children. Eur Respir J 1993; 6: Kolnaar BGM, Folgering H, van den Hoogen HJM, van Weel C. Asymptomatic bronchial hyperresponsiveness in adolescents and young adults. Eur Respir J 1997; 10: Zhong NS, Chen RC, Yang MO, Wu ZY, Zheng JP, Li YF. Is asymptomatic bronchial hyperresponsiveness an indication of potential asthma? A two year follow-up of young students with bronchial hyperresponsiveness. Chest 1992; 102: Clifford RD, Radford M, Howell JB, Holgate ST. Prevalence of atopy and range of bronchial response to methacholine in 7 and 11 year old schoolchildren. Arch Dis Child 1989; 64: Laprise C, Boulet LP. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: a three-year follow-up. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:

13 22. Anderson SD, du Toit J, Rodwell LT, Jenkins CR. Acute effect of sodium cromoglycate on airway narrowing induced by 4.5 percent saline aerosol. Chest 1994; 105: Anderson SD, Rodwell LT, Daviskas E, Spring JF, du Toit J. The protective effect of nedocromil sodium and other drugs on airway narrowing provoked by hyperosmolar stimuli: a role for the airway epithelium? J Allergy Clin Immunol 1996; 98: Eggleston PA, Kagey-Sobotka A, Schleimer RP, Lichtenstein LM. Interaction between hyperosmolar and IgE-mediated histamine release from basophils and mast-cells. Am Rev Respir Dis 1984; 130: Eggleston PA, Kagey-Sobotka A, Proud D, Adkinson NF, Lichtenstein LM. Disassociation of the release of histamine and arachidonic acid metabolites from osmotically activated basophils and human lung mast cells. Am Rev Respir Dis 1990; 141: Finnerty JP, Wilmot C, Holgate ST. Inhibition of hypertonic saline-induced bronchoconstiction by terfenadine and flurbiprofen. Evidence for the predominant role of histamine. Am Rev Respir Dis 1989; 140: Makker HK, Holgate ST. The contributions of neurogenic reflexes to hypertonic salineinduced bronchoconstriction in asthma. J Allergy Clin Immunolog 1993; 92: Rodwell LT, Anderson SD, du Toit J, Seale JP. Nedocromil sodium inhibits the airway response to hyperosmolar challenge in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1992; 146: Umeno E, McDonald DM, Nadel JA. Hypertonic saline increases vascular permeability in the rat trachea by producing neurogenic inflammation. J Clin Invest 1990; 85: Corey PN, Ashley MJ, Chan-Yeung M. Racial differences in lung function: search for proportional relationships. J Occup Med 1979; 21:

14 Tabelle 1: Vergleich der Lungenfunktionsparameter, der PD 15 und des Schweregrades der bronchialen Hyperreagibilität auf 4,5%-NaCl-Lösung zwischen Kindern mit neudiagnostiziertem und bekanntem Asthma bronchiale. Parameter in % der Sollwerte für österreichische Kinder Erstdiagnose Asthma bronchiale n = 26 Bekanntes Asthma bronchiale n = 27 Mean (SD) Mean (SD) t-test FEV 1 88,4 (8,9) 89,5 (12,9) p = 0,72 FVC 96,3 (8,4) 100,2 (10,5) p = 0,16 FEV 1 /FVC 92,2 (8,9) 89,4 (10,0) p = 0,30 ITGV/TLC 105,0 (11,9) 109,0 (17,8) p = 0,38 Median (IQR) Median (IQR) Mann-W.-U-Test MEF75/25 84,5 (15,5) 81,0 (34,4) p = 0,79 Median (IQR) Median (IQR) Mann-W.-U-Test PD 15 10,6 (16,1) 6,2 (15,6) p = 0,17 Schweregrad der BHR Leichte BHR 69,2 % 55,6 % Mäßige BHR 30,8 % 25,9 % Schwere BHR 0 18,5 % BHR = Bronchiale Hyperreagibilität; IQR = Interquartile Range; PD 15 = Jene Menge an inhalierter 4,5%-NaCl-Lösung, die einen Abfall des FEV 1 um 15% bewirkt. Leichte BHR: PD 15 > 6 ml Mäßige BHR: PD 15 = 2,01-6 ml Schwere BHR: PD 15 2 ml 14

15 Tabelle 2: Lungenfunktionsparameter und PD 15 der Kinder mit positivem bronchialen Provokationstest mit 4,5%-NaCl-Lösung. Vergleich zwischen Kindern mit und ohne klinischem Asthma bronchiale. Parameter in % der Sollwerte für österreichische Kinder Kinder mit Asthma bronchiale n = 53 Kinder ohne Asthma bronchiale n = 22 Mean (SD) Mean (SD) t-test FEV 1 89,0 (11,0) 89,7 (11,1) p = 0,80 FVC 98,3 (9,6) 93,4 (10,5) p = 0,07 MEF75/25 82,1 (23,2) 92,2 (20,1) p = 0,08 ITGV/TLC 107,0 (15,2) 104,0 (12,5) p = 0,45 Median (IQR) Median (IQR) Mann-W.-U-Test FEV 1 /FVC 91,0 (10,0) 97,5 (7,8) p = 0,01 Median (IQR) Median (IQR) Mann-W.-U-Test PD 15 9,6 (9,7) 19,6 (11,6) p = 0,01 Schweregrad der BHR Leichte BHR 62,3 % 86,4 % Mäßige BHR 28,3 % 13,6 % Schwere BHR 9,4 % 0,0 % BHR = Bronchiale Hyperreagibilität; IQR = Interquartile Range PD 15 = Jene Menge an inhalierter 4,5%-NaCl-Lösung, die einen Abfall des FEV 1 um 15% bewirkt. Leichte BHR: PD 15 > 6 ml Mäßige BHR: PD 15 = 2,01-6 ml Schwere BHR: PD 15 2 ml 15

16 Tabelle 3: Gegenüberstellung von Befunden, die bei der klinischen Untersuchung an Kindern mit nachgewiesener bronchialer Hyperreagibilität erhoben wurden; Vergleich der Kinder mit neudiagnostiziertem und bereits bekanntem Asthma bronchiale. Erstdiagnose Asthma bronchiale n = 26 Bekanntes Asthma bronchiale n = 27 Lungenfunktion Normal Obstruktiv 4 5 Nicht durchgeführt 0 1 Körperliche Belastbarkeit Normal Leicht eingeschränkt 11 5 Eingeschränkt 4 7 Nicht beurteilt 0 1 Erhöhter sagittaler Thoraxdurchmesser 3 4 Atopie Diagnose Episodisch, infrequentes Astma bronchiale Chronisch, stabiles Asthma bronchiale 1 1 Chronisch, instabiles Asthma bronchiale 0 4 Tabelle 4: Gegenüberstellung der im Fragebogen angegebenen Asthmasymptome von Kindern mit positivem bronchialen Provokationstest auf 4,5%-NaCl-Lösung. Erstdiagnose Asthma bronchiale n = 26 Bekanntes Asthma bronchiale n = 27 BHR ohne Asthma bronchiale n = 22 Fragen nach Asthmasymptomen Hattest Du in den letzten 12 Monaten beim Atmen pfeifende oder keuchende Geräusche im Brustkorb? Hattest Du in den letzten 12 Monaten pfeifende oder keuchende Atemgeräusche im Brustkorb, während oder nach körperlicher Anstrengung?

17 Hattest Du in den letzten 12 Monaten nachts einen trockenen Reizhusten, obwohl Du keine Erkältung oder Bronchitis hattest? Demonstration von Asthmasymptomen anhand eines Videos Asthmatische Atmung in Ruhe in den letzten 12 Monaten Anstrengungsasthma in den letzten 12 Monaten Nächtlicher Asthmaanfall in den letzten 12 Monaten Nächtlicher Reizhusten in den letzten 12 Monaten Summe der maximal möglichen Antworten Davon mit JA beantwortet 39 % 44 % 14 % Tabelle 5: Verwendete Medikamente bei Auftreten von pfeifenden oder keuchenden Atemgeräuschen in den letzten 12 Monaten bei Kindern mit nachgewiesener bronchialer Hyperreagibilität und Asthma bronchiale. Asthma bronchiale bisher nicht bekannt n = 16 Bekanntes Asthma bronchiale n = 16 Beta-2-Sympathomimetikum 1 4 Topisches DNCG 0 2 Topisches Corticosteroid 0 1 Kein Medikament 7 4 Name des Medikamentes nicht bekannt 0 2 Unspezifische Medikamente (Sekretolytika, Phytotherapeutika, Antibiotika, Antitussiva, Homöopathika)