THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 1. AUFLAGE 2001 ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

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1 Arzneiverordnung in der Praxis THERAPIEEMPFEHLUNGEN DER ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT 1. AUFLAGE 2001 ARZNEIMITTELKOMMISSION DER DEUTSCHEN ÄRZTESCHAFT

2 Evidenz in der Medizin Die Wirksamkeit eines Arzneimittels bzw. einer therapeutischen Maßnahme kann nur dann als nachgewiesen gelten, wenn hierzu Belege, d. h. eine ausreichende»evidenz«, aus validen klinischen Prüfungen vorliegen. In der Wertigkeit haben Nachweise zum Erreichen bedeutender therapeutischer Ziele wie Reduktion von Morbidität und Letalität Vorrang vor Nachweisen der Beeinflussung von Surrogatparametern wie z. B. Senkung von LDL-Cholesterin oder Blutdruck. Der Wirksamkeitsnachweis sollte wichtigste Grundlage für eine therapeutische Entscheidung sein. Die Therapieempfehlungen versuchen daher, insbesondere mit den»kategorien zur Evidenz«transparent zu machen, für welchen Wirkstoff und für welche Indikation eine Wirksamkeit belegt ist. Ergebnisse biometrischer Untersuchungen können aber nur eine Grundlage der ärztlichen Therapieentscheidung sein, bei der eine Vielzahl individueller Gegebenheiten des einzelnen Patienten berücksichtigt werden muss. Hinzu kommt, dass es nicht für alle therapeutischen Maßnahmen Belege zur Wirksamkeit gibt bzw. geben kann. Auch für diese Situation finden sich in den Therapieempfehlungen Hinweise. Letztlich ist der Arzt hier gefordert, auf der Basis bislang vorliegender Kenntnisse und Erfahrungen das für den Patienten Richtige zu tun. Kategorien zur Evidenz Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie) bzw. durch eine oder mehrere valide Metaanalysen oder systematische Reviews. Positive Aussage gut belegt. Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch zumindest eine adäquate, valide klinische Studie (z. B. randomisierte klinische Studie). Positive Aussage belegt. Negative Aussage (z. B. zur Wirksamkeit) wird gestützt durch eine oder mehrere adäquate, valide klinische Studien (z. B. randomisierte klinische Studie), durch eine oder mehrere Metaanalysen bzw. systematische Reviews. Negative Aussage gut belegt. Es liegen keine sicheren Studienergebnisse vor, die eine günstige oder schädigende Wirkung belegen. Dies kann begründet sein durch das Fehlen adäquater Studien, aber auch durch das Vorliegen mehrerer, aber widersprüchlicher Studienergebnisse.

3 INHALT Empfehlungen zur Therapie des Asthma bronchiale im Erwachsenenalter Inhaltlich abgestimmt mit der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie AVP-Sonderheft Therapieempfehlungen, 1. Auflage, September 2001 VORWORT GRUNDLAGEN Definition Diagnostik THERAPIE Indikationsstellung zur Therapie Therapieziele Nichtmedikamentöse Therapie Pharmakotherapie I. Hinweise zu einzelnen Wirkstoffen/Wirkstoffgruppen II. Hinweise zum therapeutischen Vorgehen Besondere Patientengruppen oder Erkrankungsformen LITERATUR ANHANG Kurzgefasster Leitlinien-Report zur Methodik

4 VORWORT Die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft legt in diesem Heft eine evidenzbasierte Leitlinie für das Asthma bronchiale vor. Gründe für die Erarbeitung dieser Therapieempfehlung waren, dass Asthma bronchiale zu den häufigsten Hauptdiagnosen chronischer Erkrankungen in der niedergelassenen Praxis (1) zählt, eine ständige Zunahme neuer Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen, Applikationshilfen und damit auch interpretationsbedürftiger klinischer Studien zu verzeichnen ist und schließlich der Leitlinienbericht»Asthma bronchiale«der Ärztlichen Zentralstelle für Qualitätssicherung (2) das Fehlen einer evidenzbasierten Leitlinie für Deutschland zum Asthma bronchiale konstatiert. Diese neue Therapieempfehlung nach Nr. 14 der Arzneimittel-Richtlinien möchte mit einer kritischen Synthese der Evidenz aus der Literatur Hilfestellung und Wegweisung für eine rationale Asthmatherapie geben. Dies erscheint dringend notwendig, da der praktizierende Arzt die Vielzahl und Heterogenität klinischer Studien und Metaanalysen, deren methodische Qualität zudem erheblichen Schwankungen unterliegt (3), nicht mehr selbst übersehen kann und somit nur noch in Einzelfällen auf die Lektüre der Originalarbeiten zurückgreifen wird. Bei der Erarbeitung dieser Therapieempfehlungen wurden auch Leitlinien für die Asthmatherapie im Erwachsenenalter berücksichtigt, die von verschiedenen Institutionen in den zurückliegenden Jahren publiziert wurden (4-11). Diese Therapieempfehlungen repräsentieren den Konsens der jeweiligen Fachmitglieder, der allgemeinmedizinischen Kommissionsmitglieder und des Vorstandes der Arzneimittelkommission. 4 Prof. Dr. med. R. Lasek Prof. Dr. med. B. Müller-Oerlinghausen (Vorsitzender) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft 1. Zentralinstitut für die kassenärztliche Versorgung in der Bundesrepublik Deutschland: Die EVaS-Studie. Wissenschaftliche Reihe Bd Köln: Deutscher Ärzte-Verlag Bassler D, Antes G, Forster J: Leitlinienbericht»Asthma bronchiale«ärztliche Zentralstelle für Qualitätssicherung Jadad AR, Moher M, Browman GP et al.: Systematic reviews and meta-analyses on treatment of asthma: critical evaluation. BMJ 2000; 320: North of England Evidence Based Guideline Development Project, Centre for Health Services Research, University of Newcastle upon Tyne: The primary care management of asthma in adults. Evidence Based Clinical Practical Guideline. Report No Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): Primary Care Management of Asthma. A National Clinical Guideline. SIGN Publication Number 33, November Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN): Emergency Management of Acute Asthma. A National Clinical Guideline. SIGN Publication Number 38, June National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), USA: International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma Deutsche Übersetzung: H. Magnussen, National Institutes of Health (Hrsg.): Global initiative for asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO Report. National Heart, Lung and Blood Institute. Publication Number British Thoracic Society: The British Guidelines on Asthma Management National Institutes of Health (NIH), USA: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma (Expert Panel Report [EPR]-2), 1997; Ergänzung des Expert Panel Reports aus dem Jahre Deutsche Atemwegsliga der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP): Empfehlungen zur Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen. 1998* [Wettengel et al., 1998]. * Wettengel R, Berdel D, Hofmann D et al.: Empfehlungen zur Asthmatherapie bei Kindern und Erwachsenen. Pneumologie 1998; 52: Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

5 GRUNDLAGEN Definition Asthma wird als eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege beschrieben, an der viele Zellen, wie insbesondere Mastzellen, eosinophile Granulozyten, T-Lymphozyten, neutrophile Granulozyten und Epithelzellen, beteiligt sind. Bei prädisponierten Personen führt diese Entzündung zu rekurrierenden Episoden von Giemen, Kurzatmigkeit, Brustenge und Husten, vor allem nachts und am frühen Morgen. Diese Episoden gehen in der Regel mit einer ausgedehnten, aber variablen Verengung der Atemwege einher, welche häufig spontan oder nach Behandlung reversibel ist. Die Entzündung der Atemwege ist auch der Grund für den Anstieg der bronchialen Reagibilität gegenüber einer Vielzahl von bronchokonstriktorischen Stimuli (Abbildung 1, modifiziert nach International Consensus Report, ; s. auch Magnussen, ). Häufigkeit In Deutschland sind ca. 10 % der Kinder und ca. 5 % der Erwachsenen an Asthma erkrankt. Klassifikation nach Schweregraden Nach Symptomatik und Lungenfunktion können unterschiedliche Schweregrade Abbildung 1: Definition von Asthma: Pathophysiologische Mechanismen (übersetzt nach S. Holgate, GINA, ) Immunologische Stimuli Bronchiale Hyperreagibilität Entzündung der Atemwege Trigger nicht-immunologische Stimuli Atemflusslimitation Symptome (Stufen 1-4) unterschieden werden (Tabelle 1). Diagnostik Basis-Diagnostik Anamnese körperliche Untersuchung (häusliche) Peak flow-messung (inkl. der zirkadianen Variabilität) Lungenfunktionsmessung (vor allem Spirometrie) Reversibilitätstestung der Atemwegsobstruktion Bestimmung von allergenspezifischen Immunglobulinen (Gesamt-IgE) ggf. kutane Allergie-Testung ggf. nasaler Provokationstest Weiterführende Diagnostik Bodyplethysmographie Bestimmung der Diffusionskapazität Röntgenuntersuchung der Thoraxorgane (in 2 Ebenen) ggf. weiterführende kutane Allergie- Testung ggf. weiterführende Untersuchung auf allergenspezifische Immunglobuline arterielle Blutgasanalyse bronchialer Provokationstest 5 Tabelle 1: Klassifikation der Asthma-Schweregrade* Stufe Symptome am Tag/Charakteristika nachts Lungenfunktion # Stufe 1 - Symptome 2 x pro Woche - 2 x pro Monat - FEV 1 /PEF > 80 % Leicht, intermittierend - keine Symptome, normaler PEF - PEF Variabilität < 20 % zwischen Exazerbationen - Exazerbationen kurz (Stunden bis wenige Tage), wechselnde Intensität Stufe 2 - Symptome > 2 x pro Woche, aber - 2 x pro Monat - FEV 1 /PEF 80 % Leicht, persistierend <1 x pro Tag - PEF Variabilität % - Exazerbationen können Aktivität beeinträchtigen Stufe 3 - täglich Symptome - 1 x pro Woche - FEV 1 /PEF > 60 - < 80 % Mittelgradig, persistierend - tägl. Beta 2 -Sympath.-Verbrauch - PEF Variabilität > 30 % - Exazerbationen beeinträchtigen Aktivität - Exazerbationen 2 x pro Woche, ggf. mehrere Tage anhaltend Stufe 4 - ständig Symptome - häufig - FEV 1 oder PEF 60 % Schwer, persistierend - begrenzte physische Aktivität - PEF Variabilität > 30 % - häufig Exazerbationen * übernommen aus Expert Panel Report-24 #Lungenfunktionswerte beziehen sich auf errechnete Sollwerte FEV 1 /PEF = FEV 1 oder PEF (PEF = peak expiratory flow, exspiratorischer Spitzenfluss) Der jeweils schlechteste Wert bestimmt die Zuteilung zu einem Schweregrad bzw. zu einer Stufe. Exazerbationen unterschiedlichen Schweregrades können auf jeder Stufe auftreten. Auch bei Patienten mit nur intermittierend auftretenden asthmatischen Beschwerden können jederzeit lebensbedrohliche Asthma-Anfälle auftreten. Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

6 THERAPIE 6 Indikationsstellung zur Therapie Eine Indikation zur medikamentösen Therapie ist gegeben bei: Vorliegen asthmatischer Beschwerden Lungenfunktionseinschränkung Beeinträchtigung der körperlichen Belastbarkeit Auftreten von Asthma-Exazerbationen ggf. bei ausgeprägter bronchialer Hyperreagibilität und normaler Lungenfunktion. Therapieziele Bei der überwiegenden Zahl von Patienten kann Asthma wirksam kontrolliert werden, auch wenn keine Heilung möglich ist. Das Ziel der Behandlung besteht darin, eine Kontrolle des Asthmas herbeizuführen. Die Asthma- Kontrolle beinhaltet: Vermeidung akuter und chronischer Symptome und Beschwerden Aufrechterhaltung einer normalen oder bestmöglichen Lungenfunktion Vermeidung von Asthma-Anfällen/ Exazerbationen Ermöglichung normaler Aktivitäten (inkl. Sport) Zufriedenheit des Patienten und seiner Angehörigen mit dem Asthma- Management Verminderung der Asthma-bedingten Letalität Zum Erreichen dieser Ziele wird ein sechsteiliges Managementprogramm empfohlen 3, bestehend aus diagnostischen, nichtmedikamentösen und pharmakotherapeutischen Maßnahmen: Objektivierung des Schweregrades der Erkrankung (s. Diagnostik) Patientenedukation Vermeidung von Asthmaauslösern (Prävention) Aufstellung eines Behandlungsplanes für die Dauertherapie Aufstellung eines Behandlungsplanes für den Asthmaanfall regelmäßige Verlaufskontrolle Nichtmedikamentöse Therapie Patientenedukation Die Schulung des Patienten und seiner Familie ist ein kontinuierlicher, vom Arzt begleiteter Prozess. Der Patient soll seine Erkrankung verstehen, die Maßnahmen zur Vorbeugung und seinen individuell angepassten Therapieplan kennen und Selbsthilfemaßnahmen bei einem Asthmaanfall beherrschen 5. Informationsmaterial und Schulungsmöglichkeiten werden von zahlreichen Einrichtungen angeboten. Primär- und Sekundärprävention Die Prävention von Asthma beinhaltet zum einen die Prävention der initialen Entwicklung von Asthma (Primärprävention) und zum anderen die Prävention von Exazerbationen bei bereits manifestem Asthma (Sekundärprävention). Maßnahmen der Primärprävention, wie z. B. die Allergenvermeidung (Hausstaubmilbe) und Vermeidung von Passivrauchen, sind vor allem im Kindesalter von Bedeutung. Untersuchungen zur Primärprävention sind dringend erforderlich. Die Identifikation von Trigger- Faktoren, welche entweder eine Entzündung in den Atemwegen induzieren oder direkt eine Bronchokonstriktion auslösen, ist eine wichtige Maßnahme im Rahmen der Sekundärprävention des Asthmas. Die Vermeidung oder Kontrolle von Trigger-Faktoren kann Asthma- Exazerbationen vorbeugen, Symptome vermindern oder den Bedarf an antiasthmatischer Medikation reduzieren. Folgende Trigger-Faktoren sollten beachtet, wenn möglich kontrolliert werden: Umweltallergene Allergene und Irritanzien am Arbeitsplatz Luftschadstoffe wie Ozon, SO 2, NO 2 Tabakrauch Medikamente, wie Beta-Adrenozeptorenblocker in jeglicher Darreichungsform (z. B. auch in Augentropfen), Acetylsalicylsäure und andere nichtsteroidale Antiphlogistika/Antirheumatika bei bekannter Überempfindlichkeit. Weitere Faktoren können zu einer Verschlimmerung der asthmatischen Erkrankung führen, wie z. B. chronische Nasennebenhöhlenentzündungen gastroösophagealer Reflux oder Virusinfektionen der oberen Atemwege. Tabelle 2: Einteilung von Medikamenten zur Therapie obstruktiver Ventilationsstörungen nach ihrer Wirkung Bronchodilatatoren (Reliever) Beta 2 -Sympathomimetika (kurzwirksame und langwirksame) Theophyllin Anticholinergika (m-cholinozeptorenblocker: Ipratropiumbromid; Oxitropiumbromid) Antileukotriene (Leukotrienrezeptorantagonisten, LTRA: Montelukast) Antiinflammatorische Medikamente (Controller) Glucocorticosteroide Cromone (Cromoglicinsäure [Dinatriumcromoglykat = DNCG], Nedocromil) Theophyllin Antileukotriene (Leukotrienrezeptorantagonisten, LTRA: Montelukast) Immunsuppressiva (Methotrexat, Ciclosporin) Am Beispiel der Hausstaubmilben- Allergie wurde gezeigt, dass die Allergenkarenz zu einer Verminderung asthmatischer Beschwerden und der Überempfindlichkeit der Atemwege führt 6. Pharmakotherapie Das Ziel der medikamentösen Therapie besteht in der Suppression der asthmatischen Entzündung und in der Verminderung der bronchialen Hyperreagibilität und der Atemwegsobstruktion. Die Medikamente für die Therapie obstruktiver Ventilations- Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

7 THERAPIE störungen werden in zwei Gruppen eingeteilt: die Bronchodilatatoren und die antiinflammatorisch wirkenden Medikamente (Tabelle 2). Bronchodilatatorisch wirkende Medikamente werden auch als»reliever«, entzündungshemmende Medikamente auch als»controller«bezeichnet. Sinnvoll ist auch die Einteilung der Antiasthmatika in sog. Langzeittherapeutika (long-term control medications) und in sog. Bedarfstherapeutika (quick-relief medications) 7. Unter den Bedarfstherapeutika werden auch systemisch applizierte Glucocorticosteroide (GCS) aufgeführt, da sie für die kurzzeitige Behandlung einer Asthma- Exazerbation eingesetzt werden (Tabelle 3). Topische Glucocorticosteroide, die Cromone, die lang- und (im Regelfall) die kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika und die Anticholinergika werden durch Inhalation appliziert, während Theophyllin und Montelukast oral sowie die nicht topisch wirksamen Glucocorticosteroide oral bzw. i. v. appliziert werden. Immunsuppressiva wie Ciclosporin werden in seltenen Fällen, hauptsächlich bei nicht-akzeptablen Nebenwirkungen einer systemischen GCS-Therapie, mit dem Ziel einer Dosisreduktion der systemischen GCS-Dosis eingesetzt (sog. steroid-sparing) 8. Diese Therapie sollte nur in spezialisierten Einrichtungen durchgeführt werden. I. Hinweise zu einzelnen Wirkstoffen/Wirkstoffgruppen Bedarfstherapeutika Beta 2 -Sympathomimetika Nach Inhalation der kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika wie Salbutamol, Fenoterol und Terbutalin setzt die Bronchodilatation innerhalb weniger Minuten ein, erreicht nach ca. 30 Minuten das Maximum und dauert ca. 4 (bis max. 6) Stunden. Diese Medikamente sind die wirksamsten Bronchodilatatoren zur symptomatischen Behandlung der Atemwegsobstruktion und der Dyspnoe. Ihre Wirksamkeit ist mit der Verbesserung von Asthma-Symptomen und der Lungenfunktion beim Asthma und bei der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion anhand einer Vielzahl von klinischen Studien belegt 3, 7. Bei anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktion (Exercise Induced Asthma = EIA) werden sie prophylaktisch eingesetzt. Formoterol besitzt, im Unterschied zu Salmeterol, ähnlich wie kurzwirksame Beta 2 -Sympathomimetika einen raschen Wirkungseintritt innerhalb weniger Minuten und kann daher bei einer bereits bestehenden Basismedikation bestehend aus ICS (inhalative Glucocorticosteroide) und Formoterol zusätzlich in Akutsituationen eingesetzt werden 10, 11, 12. Bei einem leicht bis mittelgradig ausgeprägten persistierenden Asthma hat die regelmäßige Anwendung nach einem festen Schema keine klinisch relevanten Vorteile gegenüber der bedarfsweisen Einnahme 13, 14. Deshalb wird übereinstimmmend empfohlen, kurzwirksame Beta 2 -Sympathomimetika nur entsprechend dem Bedarf zu inhalieren. Dieses Vorgehen ist sehr vorteilhaft, da der Verbrauch an kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika ein empfindlicher Indikator für die Qualität der Asthma-Kontrolle ist. Somit weist ein steigender Bedarf an Beta 2 -Sympathomimetika auf ein nicht ausreichend therapiertes Asthma hin. Falls ein Beta 2 -Sympathomimetikum mehr als einmal pro Tag oder mehr als zweimal pro Woche zur Symptomkontrolle benötigt wird, besteht die Indikation zur regelmäßigen Anwendung eines Controllers. Nimmt unter einer definierten Basismedikation der Bedarf an kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika zu, ist von einer möglicherweise auch nur transitorischen Verschlechterung der Asthma-Kontrolle auszugehen. Dann sollten das Grundkonzept der Therapie überprüft und die Controller- Medikation dem Schweregrad der Erkrankung angepasst werden. Anticholinergika (m-cholinozeptorenblocker) Im Vergleich zu Beta 2 -Sympathomimetika sind Anticholinergika wegen ihres langsamen Wirkungseintritts und ihrer relativ geringen Wirksamkeit beim Asthma von untergeordneter Bedeutung. Ihr Nutzen in der Langzeittherapie ist nicht bewiesen 15, 16, 17. Bei einer schweren Asthma- Exazerbation kann die hochdosierte Therapie mit Ipratropiumbromid kombiniert mit einem Beta 2 - Sympathomimetikum im Vergleich zur alleinigen Beta 2 -Sympathomimetikum- Therapie eine zusätzliche Bronchodilatation bewirken 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24. Die in Deutschland verfügbare fixe Kombination Ipratropium/Fenoterol (20 µg Ipratropium, 50 µg Fenoterol pro Hub) ist prinzipiell als sinnvoll anzusehen. Wegen ihrer eher niedrigen Wirkstoffstärken muss die Überlegenheit Tabelle 3: Einteilung von Antiasthmatika nach ihrer Anwendung 9 Langzeittherapeutika (long-term control medications) Glucocorticosteroide, insbesondere inhalative GCS (Beclometason, Budesonid, Flunisolid, Fluticason) Cromone (Cromoglicinsäure [Dinatriumcromoglykat = DNCG], Nedocromil) Langwirksame Beta 2 -Sympathomimetika (Formoterol, Salmeterol) Theophyllin Antileukotriene (Leukotrienrezeptorantagonisten, LTRA: Montelukast) Bedarfstherapeutika (quick-relief medications) Kurzwirksame Beta 2 -Sympathomimetika Formoterol Anticholinergika (m-cholinozeptorenblocker: Ipratropiumbromid; Oxitropiumbromid) Systemische Glucocorticosteroide 7 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

8 THERAPIE 8 der fixen Kombination gegenüber den Monotherapeutika für jeden Patienten individuell geprüft werden. Das Kombinationspräparat wird präferenziell zur Therapie der obstruktiven Bronchitis eingesetzt. Systemische Glucocorticosteroide (GCS) Diese Medikamente werden bei akuter Exazerbation des mittelschweren bis schweren Asthmas eingesetzt, da sie die Atemwegsobstruktion beseitigen und das Wiederauftreten von Exazerbationen unterdrücken 25, 26, 27, 28, 29, 30. Die Wirkung systemischer GCS setzt innerhalb weniger Stunden ein. Der Wirkeintritt nach oraler und intravenöser Applikation ist vergleichbar. Nach Wiedererlangung der Asthma-Kontrolle können systemische GCS abrupt, d. h. ohne stufenweise Dosisreduktion, abgesetzt werden 31. Dieses Vorgehen gilt nicht für diejenigen Patienten, welche systemische GCS als Langzeitmedikation einnehmen. Langzeittherapeutika (Controller) Langzeittherapeutika sind Medikamente, welche die asthmatische Entzündungsreaktion supprimieren können (Tab. 3). Als Folge der Entzündungshemmung treten eine Symptombesserung, Verbesserung der Lungenfunktion, Verminderung der bronchialen Hyperreagibilität sowie die Prävention von Exazerbationen und möglicherweise des Umbaus der Atemwege (airway remodelling) auf. Inhalative Glucocorticosteroide (ICS) Die mit Abstand wirksamsten Controller des Asthmas sind 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, Glucocorticosteroide 41, 42. Deren antiinflammatorische Wirkungen wurden in klinischen Studien nicht nur anhand funktioneller Methoden dargestellt, sondern auch mit zyto- und histologischen Befunden belegt 43, 44, 45, 46, 47, 48. Ihr Einsatz bewirkt eine Verbesserung von Asthma- Symptomen und der Lungenfunktion (FEV 1 ), die Verminderung des Verbrauchs von Beta 2 -Sympathomimetika sowie die Reduktion von Exazerbationen (Häufigkeit und Schweregrad) und wahrscheinlich auch der Asthmabedingten Letalität 33, 49, 50, 51. Die Wirksamkeit von ICS bei der Asthma-Kontrolle zeigt sich derjenigen von Cromonen, Theophyllin und Montelukast, aber auch von Beta 2 -Sympathomimetika und Formoterol/Salmeterol überlegen 33, 49 (s. auch Pharmakologie der einzelnen Wirkstoffe). Die Aerosoltherapie mit topisch wirksamen GCS ist wegen der besseren und stärkeren lokalen Wirksamkeit stets einer systemischen Arzneimitteltherapie vorzuziehen. Therapiebeginn mit inhalativen Glucocorticosteroiden (ICS) Basierend auf den Erkenntnissen der letzten Jahre wird ein frühzeitiger Einsatz der ICS-Therapie des Asthmas empfohlen, d. h. bei regelmäßig auftretenden Beschwerden und nach Diagnosesicherung soll die ICS-Therapie begonnen werden, ohne dass zunächst ein Versuch mit Beta 2 -Sympathomimetika als Monotherapie erfolgt. Diese Empfehlung basiert auf der Tatsache, dass auch bei nur geringgradig ausgeprägtem klinischen Schweregrad eine für Asthma charakteristische bronchiale Entzündungsreaktion nachgewiesen wurde 52, 53. Der Nutzen einer frühzeitigen ICS-Therapie ist vergleichsweise überzeugend etabliert. Die Besserung der Symptomatik und der Lungenfunktionswerte und die Verminderung der bronchialen Hyperreagibilität waren nach einer kombinierten Therapie mit ICS deutlich ausgeprägter als nach alleiniger Behandlung mit Beta 2 - Sympathomimetika 38, 54, 55. Weiterhin waren bei Patienten, bei denen die ICS-Therapie erst 2 Jahre nach Diagnosestellung begonnen wurde, die Verbesserungen der Lungenfunktionswerte und die Verminderung der bronchialen Hyperreagibilität geringer ausgeprägt als bei den Patienten mit frühzeitig begonnener ICS-Therapie 56. Dieser Unterschied zwischen frühzeitig und verzögert einsetzender ICS- Therapie wird zum einen durch die Abnahme an funktioneller Reversibilität bei verspätet einsetzender ICS-Therapie, zum anderen durch die fehlende Wirkung von Beta 2 -Sympathomimetika auf die asthmatische Entzündungsreaktion erklärt 33. Applikationshäufigkeit und -zeitpunkt von inhalativen Glucocorticosteroiden (ICS) Üblicherweise werden die ICS zweimal täglich, in einer hohen Tagesdosis > 1000 µg auch viermal täglich, appliziert. Bei Patienten mit stabilem leichten bis mittelschweren Asthma kann versucht werden, die Asthma-Kontrolle durch die einmal tägliche Applikation des ICS aufrecht zu erhalten 57. Die Wirksamkeit dieser Umstellung von einer zweimal täglichen auf eine einmal tägliche Anwendung bei gleichbleibender Tagesdosis wurde für mehrere ICS wie z. B. Budesonid oder Fluticason belegt 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64. In Deutschland ist z. Zt. nur ein einziges ICS (Budesonid) zur 1 x täglichen Applikation zugelassen. Bei einmal täglicher Einnahme scheint die nachmittägliche Inhalation empfehlenswert zu sein 65, 66. Wirksamkeitsvergleich inhalativer Glucocorticosteroide (ICS) Mit allen inhalativen Glucocorticosteroiden ist eine vergleichbare Besserung der Symptomatik und der Lungenfunktionswerte zu erreichen. Relevante Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit zwischen den verschiedenen inhalativen Glucocorticosteroiden sind nicht belegt 7, 33, 67, 68, 69. Unterschiede bestehen jedoch in der stoffspezifischen Wirkungsstärke. Auf die erheblichen methodischen Schwierigkeiten, die klinische Wirkungsstärke von ICS miteinander zu vergleichen und zu quantifizieren, wurde in mehreren aktuellen Übersichtsarbeiten 33, 69, 70 hingewiesen. Wegen des Fehlens qualifizierter Vergleichsuntersuchungen ist es kaum möglich, eindeutige Aussagen über die relative Wirkungsstärke der verschiedenen ICS zu treffen 33, 67, 68, 69, 71. Die unterschiedlichen (zum Erzielen des gleichen Effektes erforderlichen) Dosierungen der inhalativen Glucocorticosteroide werden in den nationa- Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

9 THERAPIE len und internationalen Empfehlungen 7, 72, 73 zur Asthma-Therapie berücksichtigt (s. auch Tabelle 4). Es muss jedoch betont werden, dass für jeden Patienten die individuell optimierte Therapie bestimmt werden muss. Unerwünschte Wirkungen von Glucocorticosteroiden (GCS) Von therapeutischer Bedeutung sind höhere Inzidenz und Schweregrad von Glucocorticosteroid-Nebenwirkungen (s. a. Tab. 5) bei systemischer im Vergleich zur topischen Gabe. Daher sollte auch in den vergleichsweise seltenen Fällen, in denen eine systemische Glucocorticosteroid-Dauertherapie notwendig ist, eine Basistherapie mit topischen Glucocorticosteroiden durchgeführt werden, um die niedrigstmögliche systemische Steroiddosis zu verwenden. Aufgrund der erweiterten Indikationsstellung mit frühzeitigem Einsatz bereits im Kindesalter gewinnt die Risikoabschätzung topischer Glucocorticosteroide zunehmend an Bedeutung. Die Beurteilung der klinischen Relevanz systemischer Wirkungen von ICS wird dadurch erschwert, dass bislang nur wenige Langzeitstudien durchgeführt wurden und somit zum gegenwärtigen Zeitpunkt wesentliche Aussagen auf der Basis von Kurzzeitstudien getroffen werden. Gegenwärtig herrscht Konsens, dass die etablierten ICS in dem üblichen Dosisbereich von < 1000 µg/d auch in der Langzeittherapie ein sehr 33, 69, gutes Sicherheitsprofil aufweisen 74, 75. Unbestritten ist auch, dass in der Langzeittherapie mit allen auf dem Arzneimittelmarkt verfügbaren ICS in hoher Dosierung (> 1000 µg/d) [Kinder: > 500 µg/d] signifikante systemische Wirkungen zu erwarten sind 74. Zu diesen gehören die Suppression der Nebennierenrinde 33, 69, 74, 76 ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer Osteoporose und von Knochenfrakturen 33, 69, 76, 77, 78, 79 und die Wachstumsverzögerung im Kindesalter 33, 76, 80, 81. Als therapeutischer Index wird das Verhältnis von erwünschten pulmonalen Wirkungen und unerwünschten systemischen Wirkungen der ICS definiert. Die Dosissteigerung eines ICS bis zu einer bestimmten Dosis führt auch zu einer Zunahme des erwünschten Effektes. Gleichzeitig nehmen aufgrund der enteralen und pulmonalen Resorptionsvorgänge die unerwünschten systemischen Wirkungen zu. Das Ausmaß der erwünschten Veränderungen wird im oberen, d. h. flachen Teil der Dosis-Wirkungskurve geringer. Dies impliziert bei Zunahme unerwünschter systemischer Wirkungen eine Abnahme des therapeutischen Index. Der therapeutische Index gilt als wichtige Kenngröße für ein topisches GCS. Die Bestimmung des Index hängt von einer großen Anzahl von Variablen ab, wie z. B. Inhalationssystem, Untersuchung an gesunden oder asthmatischen Probanden im Kindes- oder Erwachsenenalter, Wirksamkeitsparametern und den Parametern für systemische Nebenwirkungen 33, 69. Die therapeutischen Indices der ICS werden kontrovers beurteilt 33, 68, 69, 70, 82. Unabhängig davon ist zu konstatieren, dass Tabelle 4: Äquivalenzdosen inhalativer Glucocorticosteroide (mg), BDP = Beclometasondipropionat, HFA = Hydrofluoralkan (Erklärung s. Abschnitt»Aerosoltherapie«, S. 17) Medikament niedrige Dosis mittlere Dosis hohe Dosis Beclometason (BDP) Beclometason-HFA Budesonid Budesonid Turbohaler Flunisolid Fluticason auch ICS mit sehr geringer oder gar fehlender oraler Bioverfügbarkeit nach inhalativer Applikation aufgrund der pulmonalen Resorption unerwünschte systemische Wirkungen entfalten können 74. Mastzellstabilisatoren (Cromone) Die Verbesserung der Asthma- Kontrolle durch die Cromone wurde anhand klinischer und funktioneller Parameter belegt 83, 84. Das Ausmaß dieser Verbesserung ist eher gering 85. Obwohl Nedocromil in einigen Provokationsmodellen wirksamer als Cromoglicinsäure war, wird die antiasthmatische Wirksamkeit der Cromone insgesamt als vergleichbar beurteilt 86, 87, 88, 89. Ihre antiinflammatorische Wirksamkeit ist wesentlich geringer und weniger zuverlässig als diejenige der ICS 7, 33, 34, 90, 91. Eine Indikation für ein Cromon wird bei leichtgradigem persistierendem Asthma, vor allem im Kindesalter, gesehen. Außerdem sind Cromone akut wirksam bei der Prävention der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion (s. z. B. Metaanalyse für Nedocromil 92 ). Nachteilig sind die verzögert einsetzende Wirkung mit einem maximalen Effekt nach 4-6 Wochen Therapie und die Häufigkeit der Medikamenteneinnahme (in der Regel viermal täglich). Hervorzuheben ist die in der Regel gute Verträglichkeit. Langwirksame Beta 2 -Sympathomimetika Die inhalativ applizierten langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika Formoterol und Salmeterol bieten verglichen mit den kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika eine länger anhaltende Protektion gegenüber der anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion und eine bessere Kontrolle nächtlicher Asthma-Beschwerden. Entsprechend ihrem Zulassungsstatus dürfen Formoterol und Salmeterol nur dann regelmäßig täglich eingenommen werden, wenn gleichzeitig eine antiinflammatorische Therapie mit (präferenziell inhalativen) Glucocorticosteroiden erfolgt. Diese Beschränkung der Anwendung erfolgt vor dem Hintergrund, dass Formoterol und Salmeterol zwar langdauernd asthmatische Symptome 9 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

10 THERAPIE 10 unterdrücken können, ohne jedoch im eigentlichen Sinne antientzündlich zu wirken 93. Die gleichzeitige Therapie mit GCS soll daher verhindern, dass bei langdauernder Bronchodilatation die asthmatische Entzündungsreaktion in den Bronchien asymptomatisch fortschreitet und somit eine irreversible Atemwegsobstruktion resultiert. Es besteht Konsens, dass die vorschriftsmäßige Anwendung von inhalativen langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika keine relevanten Risiken birgt 94. Formoterol kann bei einer bereits bestehenden Basismedikation auch zusätzlich bei Bedarf eingesetzt werden. Die bedarfsweise Anwendung von Formoterol resultierte im Vergleich zur entsprechenden Anwendung eines kurzwirksamen Beta 2 - Sympathomimetikums in einer besseren Asthma-Kontrolle 95. Bei unzureichender Asthma- Kontrolle unter niedriger bis mittelhoher Dosis eines inhalativen Glucocorticoids verbessert die zusätzliche Gabe eines langwirksamen Beta 2 - Sympathomimetikums die Asthma- Symptome, die Lungenfunktion und die Exazerbationshäufigkeit wirksamer als die Erhöhung der Glucocorticosteroiddosis 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105. Dagegen ist die Monotherapie mit einem regelmäßig eingenommenen langwirksamen Beta 2 - Sympathomimetikum bezüglich der Asthma-Kontrolle der ICS-Monotherapie deutlich unterlegen und wird explizit nicht empfohlen 106. Damit ist gegenwärtiger Erkenntnisstand, dass die Kombination eines inhalativen GCS in einer niedrigen bis mittelhohen Dosis und eines langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetikums zu einer qualitativ besseren Asthma-Kontrolle als die alleinige, höherdosierte ICS-Therapie führt. Negative Auswirkungen einer derartigen Kombinationstherapie auf die asthmatische Entzündungsreaktion sind nicht bekannt 107, 108, 109. Gegenüber der bronchodilatatorischen Wirkung von langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika tritt auch nach längerer Therapiedauer keine klinisch relevante Toleranz auf. Ähnlich wie bei den kurzwirksamen Beta 2 - Sympathomimetika wird jedoch eine Toleranzentwicklung gegenüber der bronchoprotektiven Wirkung von langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika beobachtet 110, 111, 112, 113, 114, 115. Diese Minderung der bronchoprotektiven Wirksamkeit wurde in verschiedenen Provokationsmodellen dargestellt. Hinsichtlich der Beseitigung bzw. Prävention dieser Toleranz durch GCS wurden widersprüchliche Ergebnisse publiziert 116, 117, 118, 119, 120, 121. Es muss jedoch hervorgehoben werden, dass die klinische Relevanz der verminderten Bronchoprotektion z. B. beim anstrengungsinduzierten Asthma nicht eindeutig klar ist 122. Die regelmäßige Applikation eines langwirksamen Beta 2 - Sympathomimetikums mit geringer intrinsischer Aktivität kann möglicherweise in einer verminderten Ansprechbarkeit gegenüber kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetika z. B. im akuten Asthma- Anfall resultieren. Diese Kreuztoleranz hat zur Folge, dass höhere Dosen eines Beta 2 -Sympathomimetikums notwendig sind, um das gleiche Ausmaß der Bronchodilatation zu erzielen 123, 124. Andere langwirksame Beta 2 -Sympathomimetika, wie z. B. oral applizierbare kurzwirksame Beta 2 -Sympathomimetika aus Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung bzw. Precursor-Wirkstoffe wie Bambuterol (= orale Beta 2 - Sympathomimetika), sind in der Regel schwächer wirksam als inhalativ applizierte Beta 2 -Sympathomimetika und rufen mehr unerwünschte systemische Wirkungen hervor 7. Diese oralen Beta 2 - Sympathomimetika werden daher nur bei älteren Menschen oder bei solchen Patienten eingesetzt, welche die Inhalationssysteme nicht adäquat nutzen können. Theophyllin Die bronchodilatatorische Wirksamkeit des Methylxanthins wird im Vergleich zu Beta 2 -Sympathomimetika als leicht- bis bestenfalls mittelgradig eingestuft 125, 126, 127, 128. Für die Dauerbehandlung werden ausschließlich Arzneimittelzubereitungen mit verzögerter Wirkstofffreisetzung (Retardpräparate) eingesetzt. Ausreichende Informationen zur Bioäquivalenz der im Markt befindlichen Retardpräparate liegen nicht vor 129. In der Dauertherapie ist eine Serumkonzentration von 10 (5-15) mg/l in der Regel ausreichend. Bei einer Serumkonzentration > 20 mg/l nehmen Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Arzneimittelwirkungen deutlich zu. Aufgrund seiner langen Wirkdauer wird Theophyllin häufig bei nächtlichen Asthma-Beschwerden eingesetzt. In der Unterdrückung nächtlicher Beschwerden zeigt sich Theophyllin jedoch dem langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetikum Salmeterol unterlegen 130, 131, 132, 133, 134. Neuere Untersuchungen ergaben Hinweise auf antiinflammatorische und immunmodulierende Wirkungen des Theophyllins in einem Serumkonzentrationsbereich von 5-8 mg/l 125, 135, 136, 137, 138. Diese antiinflammatorischen Wirkungen tragen möglicherweise zur therapeutischen Wirkung des Theophyllins bei nächtlichem Asthma bei 139, 140. Hinsichtlich der Asthma-Kontrolle sind inhalative Glucocorticosteroide jedoch auch in niedriger Dosis einer Monotherapie mit Theophyllin überlegen 141, 142. Bei der Kontrolle eines leichtbis mittelschweren Asthmas ist die Kombination aus inhalativen Glucocorticosteroiden ( µg/d) und Theophyllin genauso wirksam wie die alleinige Verdoppelung der Steroiddosis 143, 144, 145. Somit besitzt Theophyllin in der Langzeittherapie des Asthmas hauptsächlich Bedeutung als Kombinationspartner inhalativer Glucocorticosteroide. Montelukast Neben bronchodilatatorischen Eigenschaften wirkt der Leukotrien-Rezeptor- Antagonist Montelukast auch als Controller von Asthma, weil die asthmatische Entzündungsreaktion reduziert wird 146. Montelukast steht zur Zeit ausschließlich für die orale Applikation zur Verfügung. Es liegen bislang nur spärliche Informationen zur intravenösen Applikation, z. B. für die Akuttherapie, vor 147. Wie in zumeist kurzen klinischen Studien gezeigt wurde, verbessert Montelukast die Symptome von Asthma und anstrengungsinduzierter Bronchokonstriktion einschließlich der Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

11 THERAPIE Tabelle 5: Wirkstoffe zur Dauer- und Bedarfsmedikation des Asthma bronchiale sowie wichtige unerwünschte Wirkungen (UAW) und Arzneimittelinteraktionen (IA); pk: pharmakokinetische IA, pd: pharmakodynamische IA, Teil I Wirkstoff/-gruppen Dosierung wichtige UAW/IA Beta 2 -Sympathomimetika (kurzwirksam) Fenoterol 1-4 Inhalationen UAW: feinschlägiger Skelettmuskeltremor, Tachykardie, Reproterol (< 2 pro Woche Herzpalpitationen (v. a. bei Therapieeinleitung); Terbutalin bis 2-4 x pro Tag) bei parenteraler Gabe: Hypokaliämie Salbutamol IA: bisher keine bekannt Beta 2 -Sympathomimetika (langwirksam) Formoterol 6-48 µg/d UAW: s. kurzwirksame Beta 2 -Sympathomimetika, (max. 72 µg/d) Toleranzentwicklung des bronchoprotektiven Effektes Salmeterol 100 µg/d gegenüber konstringierenden Stimuli (bei erhalten- (max. 200 µg/d) den bronchodilatierenden Eigenschaften); Beta 2 - Rezeptorsubsensitivität IA: pd: Chinidin, Disopyramid, Procainamid, Phenothiazine, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva, Beta-Stimulatoren, Katecholamine, Theophyllin, L-Dopa, L-Thyroxin, Oxytocin: teils synergistisch, erhöhtes Risiko kardiovaskulärer Effekte z. B. Arrhythmien; Diuretika, Steroide, Laxanzien: Hypokaliämie; Beta-Rezeptorenblocker: verminderte Wirkung Anticholinergika Ipratropium (1-2 Inhalationen: UAW: Mundtrockenheit, erhöhte Sputumviskosität, < 2 pro Woche bis Herzrhythmusstörungen bei sehr hoher Dosierung 2-4 x pro Tag) IA: Verstärkung von Wirkung u. Nebenwirkung Oxitropium durch andere Anticholinergika (pd) Kombination Beta 2 -Sympathomimetika + Anticholinergika Tagesdosis: wie kurz- UAW: s. Anticholinergika und Beta 2 - Sympathomimetika wirksame Beta 2 -Symp. IA: s. Anticholinergika und Beta 2 - Sympathomimetika 11 Glucocorticosteroide (inhalativ) Beclometasondipropionat s. Tabelle 4 UAW: lokal: oropharyngeale Candidiasis (Vorbeugung: Budesonid s. Tabelle 4 Inhalation vor dem Essen; Einnahme mittels einer Flunisolid s. Tabelle 4 Inhalierhilfe [Spacer]); Heiserkeit (Schwäche des M. Fluticason s. Tabelle 4 vocalis) systemisch: Suppression der Nebennierenrinde (bei Tagesdosen < 1 mg selten); Verminderung der Knochendichte, ggf. Osteoporose (Langzeittherapie mit Tagesdosen > 1-2 mg), Wachstumsverzögerung vor allem im Kindesalter, Hautatrophie IA: keine bekannt Glucocorticosteroide (oral) Prednisolon < mg/d UAW: Suppression der Nebennierenrinde, Wachstums- Prednison verzögerung, Osteoporose, erhöhte Knochen- Methylprednisolon fragilität.hautatrophie, Hypertonie, Diabetes mellitus, Fluocortolon Cushing-Syndrom, Katarakt, Muskelschwäche Triamcinolon IA: pd: verminderte Wirkung von Antidiabetika und Antikoagulanzien (Cumarine); verstärkte Kaliumausscheidung (Herzglykoside!) von Saluretika; NSAID: erhöhte Blutungs- und Ulkusgefahr; pk: Antiepileptika, Rifampicin: verringerte Corticoidwirkung; Erythromycin, Ketoconazol: verstärkte Glucocorticoidwirkung Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

12 THERAPIE Lungenfunktion (FEV 1 ) im Vergleich zu Placebo 148, 149, 150, 151. Montelukast ist wirksam bei der Prävention der belastungsinduzierten Bronchokonstriktion (EIB, exercise-induced bronchoconstriction) 152. Seine protektive Wirkung ist auch nach mehrwöchiger Therapie vorhanden. Insofern ist Montelukast dem langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetikum Salmeterol überlegen, dessen Schutzwirkung gegenüber der EIB nach mehrwöchiger Therapie nachlässt 153, 154. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt kann die antiasthmatische Wirksamkeit von Montelukast im Vergleich zu den etablierten Antiasthmatika noch nicht endgültig beurteilt werden. Umfassende Vergleichsstudien zur antiasthmatischen Wirksamkeit von Montelukast und den etablierten Controllern stehen noch aus. In einer klinischen Studie zeigte sich Montelukast wirksamer als Placebo, aber der inhalativen Gabe von Beclomethason hinsichtlich Lungenfunktion (FEV 1, PEF), nächtlichen Aufwachens und Lebensqualität (AQLQ) unterlegen 148. Im Vergleich zu einem anderen Leukotrien-Antagonisten, Zafirlukast, war das langwirksame Beta 2 -Sympathomimetikum Salmeterol bei der Asthma- Kontrolle signifikant besser 155. Möglicherweise entfaltet Montelukast ähnlich wie die langwirksamen Beta 2 - Sympathomimetika additive bronchoprotektive und bronchodilatatorische Wirkungen bei mit ICS-therapierten Asthmatikern 156, 157, 158. Nach der bisherigen Datenlage zeigt sich eine Überlegenheit der ICS gegenüber Antileukotrienen vor allem bei der Besserung der Lungenfunktion bei der Reduktion der bronchialen Hyperreagibilität bei der Reduktion der Atemwegsentzündung und bei dem prozentualen Anteil der erfolgreich therapierten Patienten mit Asthma 159. Es scheint in vielen Fällen durch Gabe von Montelukast eine Dosisreduktion hochdosierter ICS möglich zu sein 160. Allerdings kann z. Zt. noch nicht abgeschätzt werden, ob Montelukast z. B. beim persistierenden leichten Asthma anstelle von ICS als Basistherapeutikum eingesetzt werden kann 159, 161. Weiterhin ist bemerkenswert, dass im Unterschied zu den ICS möglicherweise nur bis zu 50 % der Asthmatiker auf die Therapie mit Leukotrien-Antagonisten ansprechen Tabelle 5: Wirkstoffe zur Dauer- und Bedarfsmedikation des Asthma bronchiale sowie wichtige unerwünschte Wirkungen (UAW) und Arzneimittelinteraktionen (IA); pk: pharmakokinetische IA, pd: pharmakodynamische IA, Teil II Wirkstoff/-gruppen Dosierung wichtige UAW/IA Mastzellstabilisatoren Cromoglicinsäure 4 x 2 mg/d (pmdi) UAW: Reflexbronchokonstriktion 4 x 20 mg/d (DPI) IA: bisher keine bekannt Nedocromil 2-4 x 4 mg/d (pmdi) UAW: Kopfschmerzen, Schwindel, gastrointestinale Beschwerden, Husten, Bronchospasmus IA: bisher keine bekannt Theophyllin mg/d oral UAW: abhängig von der Serumkonzentration: (1-2 [max. 3] v. a. > 20 mg/l: gastrointestinale Störungen wie Übel- Einnahmen) keit, Erbrechen, Reflux-Symptomatik, Herzrhythmusstörungen, Hyperglykämie, Unruhe, Schlaflosigkeit, generalisierte Krämpfe (bei sehr hohen Serumkonzentrationen) IA: Beta 2 -Sympathomimetika, Coffein: synergistische Wirkung (pd), pk: Carbamazepin, Primidon, Barbiturate, Phenytoin, Sulfinpyrazon: verminderte Theophyllinwirkung; pk: orale Kontrazeptiva, Calciumantagonisten, Propranolol, Ticlopidin, Cimetidin, Allopurinol, Influenza-Vaccine, Chinolone: Erhöhung der Theophyllin-Konzentration; pd: Diuretika: verstärkte Diurese Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten Montelukast 10 mg/d oral UAW: Zusammenhang mit Churg-Strauss-Syndrom nicht eindeutig; cave: bei Dosisreduktion systemischer Glucocorticosteroide IA: möglicherweise mit Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital (pk) Kombinationspräparate Budesonid/Formoterol 1-2 x 1-2 Inhalationen pro Tag Fluticason/Salmeterol 2 x 1 Inhalation pro Tag Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

13 THERAPIE Montelukast darf nicht zur Therapie des Asthmaanfalles eingesetzt werden. Inwieweit Montelukast bei mit oralen GCS therapierten Asthmatikern einen Nutzen bringt, ist nicht eindeutig geklärt. Vorsicht ist in jedem Fall bei der Reduktion der oralen GCS-Dosis bei gleichzeitiger Montelukast-Therapie geboten, da dadurch vorbestehende, insbesondere vaskulitische Entzündungsreaktionen demaskiert werden können. Dieser Aspekt ist deshalb erwähnenswert, da die Assoziation zwischen Leukotrien-Rezeptor-Antagonisten wie Montelukast und dem Auftreten eines Churg-Strauss-Syndroms (granulomatöse eosinophile Vaskulitis) oder einer pulmonalen Eosinophilie ätiologisch nicht eindeutig geklärt ist 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169. Ansonsten wird die Verträglichkeit von Montelukast als ausgesprochen gut beschrieben 170. Langzeiterfahrungen stehen jedoch noch aus. Spezifische Immuntherapie (SIT),»Desensibilisierung«Bei einem überwiegend durch Allergene, insbesondere Pollen und/oder Milben, verursachten Asthma kann die Indikation für eine spezifische Immuntherapie geprüft werden. Im Unterschied zu den anderen medikamentösen Therapieverfahren stellt die SIT einen kausalen Therapieansatz dar. In einer aktuellen Metaanalyse wurde die Wirksamkeit der SIT bestätigt 171, 172, 173. Die spezifische Immuntherapie bewirkt eine signifikante Reduktion der Asthma-Symptome, des Medikamentenverbrauchs und der unspezifischen und spezifischen bronchialen Hyperreagibilität 171, 172, 173. Die Erfolge der SIT sind bei jüngeren Patienten besser als bei älteren Patienten. Aus Gründen der Wirksamkeit und der Therapiesicherheit sollte der Schweregrad des Asthmas gering sein (FEV 1 >70 % des Sollwertes). Das Ausmaß des Nutzens einer SIT im Vergleich zu anderen Therapiemodalitäten, wie z.b. die antiinflammatorische Asthmatherapie, ist nicht bekannt. Unklar ist auch die optimale Dauer der Immuntherapie. Nach einer 3-jährigen spezifischen Immuntherapie kann der Therapieerfolg mehrere Jahre anhalten 3. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Anaphylaxie können jedoch auftreten. Aus diesen Ausführungen ergibt sich, dass die Indikationsstellung und die Durchführung einer spezifischen Immuntherapie nur von allergologisch versierten Ärzten durchgeführt werden sollten. Kombinationspräparate Beta 2 -Sympathomimetikum plus Anticholinergikum In Deutschland ist eine derartige Kombination aus Fenoterol plus Ipratropiumbromid im Handel. Die Kombination dieser beiden Bronchodilatatoren ist aufgrund der unterschiedlichen Angriffspunkte als pharmakologisch sinnvoll zu bezeichnen. Der Hauptindikationsbereich für eine derartige Kombinationstherapie ist die obstruktive Bronchitis. Bei dieser Form der obstruktiven Ventilationsstörung weisen Beta 2 -Sympathomimetika und Anticholinergika häufig eine vergleichbare Wirksamkeit auf 15. Grundsätzlich ist die Reversibilität der Atemwegsobstruktion beim Asthma jedoch ausgeprägter als bei der obstruktiven Bronchitis. Inhalatives Glucocorticosteroid plus langwirksames Beta 2 -Sympathomimetikum Die Tatsache, dass die Kombination eines inhalativen Glucocorticoids und eines langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetikums zu einer besseren Asthma- Kontrolle als die alleinige ICS-Therapie führt, liefert die Rationale für ein fixes Kombinationspräparat. In Deutschland sind derartige Kombinationen bestehend aus Fluticason und Salmeterol bzw. Budesonid und Formoterol verfügbar. Die fixe Kombination Fluticason/Salmeterol ist hinsichtlich der Asthma-Kontrolle einer Fluticason- Monotherapie überlegen 174. Die Wirksamkeit einer gleichzeitigen Anwendung von Fluticason und Salmeterol aus einem Inhalationsgerät war der separaten Inhalation beider Wirkstoffe äquivalent 175, 176. Eine klinische Überlegenheit der fixen Kombinationen gegenüber den kombinierten Einzelkomponententherapien wurde in keiner Studie gezeigt. Prinzipiell ist die fixe Kombination ICS/langwirksames Beta 2 -Sympathomimetikum für Asthma-Patienten mit stabiler Erkrankung in der Dauertherapie geeignet. Ein kurzwirksames Beta 2 - Sympathomimetikum als Reliever muss weiterhin verfügbar sein. Als wesentlicher Unterschied zwischen den beiden fixen Kombinationspräparaten ist der deutlich schnellere Wirkeintritt des Formoterols im Vergleich zum Salmeterol anzusehen. Weiterhin kann im Falle von Budesonid/Formoterol die Anpassung der antiinflammatorischen Therapie durch die Anzahl der Inhalationen pro Tag erfolgen, während im Falle von Fluticason/Salmeterol ein Wechsel des Präparates auf ein anderes mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt notwendig ist. Mastzellstabilisator plus Beta 2 - Sympathomimetikum In Deutschland sind Kombinationspräparate bestehend aus Cromoglicinsäure mit Reproterol oder Fenoterol verfügbar. Trotz ihrer großen Verbreitung sind diese Präparate kritisch zu beurteilen, denn sie enthalten ein relativ schwach wirksames Controller-Medikament, welches in der Regel viermal pro Tag inhaliert werden muss, in Kombination mit einem Reliever-Medikament. Letzteres sollte jedoch präferenziell bedarfsweise eingenommen werden, um u. a. auch Informationen über die Qualität der Asthma-Kontrolle zu erhalten. Wissenschaftlich qualifizierte Untersuchungen, die die Äquivalenz oder gar eine Überlegenheit dieser Kombinationspräparate gegenüber den Einzelsubstanzen hinreichend belegen würden, liegen nicht vor. Dies gilt auch für die häufig propagierte Anwendung dieser Präparate beim anstrengungsinduzierten Asthma. Diese Präparate entsprechen nicht dem internationalen Konsens zum Therapiekonzept des Asthmas. Weitere therapeutische Maßnahmen Mehrere weitere medikamentöse und nichtmedikamentöse, z. T.»alternative«Maßnahmen werden oft ohne Beachtung 13 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

14 THERAPIE 14 9, 177 der fehlenden Evidenz zur Therapie des Asthma bronchiale vorgeschlagen: Für die Wirksamkeit der Homöopathie beim Asthma bronchiale gibt es nach einem systematischen Review der Cochrane Collaboration keine hinreichenden Belege 178. Für Phytopharmaka liegen einschließlich ihrer Verwendung in der ayurvedischen Medizin keinerlei Belege zur Wirksamkeit beim Asthma bronchiale vor 179, 180, 181. Zum Einsatz von Antihistaminika 182 oder Vitamin C 183 gibt es keine hinreichende Begründung anhand von Daten aus validen klinischen Studien. Auch für Manipulationen mit therapeutischem Anspruch bei Asthma bronchiale wie Akupunktur 184 und Manuelle Therapie 185 konstatieren systematische Reviews der Cochrane Collaboration eine mangelhafte, für eine Empfehlung ungenügende Datenlage. Auch der HTA-(Health Technology Assessment-)Bericht des Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen kommt hinsichtlich der Bewertung der Akupunktur zur gleichen Schlussfolgerung 186. Tabelle 5 fasst die in der Asthmatherapie empfehlenswerten Wirkstoffe in einer Übersicht zusammen. II. Hinweise zum therapeutischen Vorgehen Langzeittherapie Zur Pharmakotherapie des Asthmas wird üblicherweise ein Stufenplan eingesetzt, der auf der Klassifikation der Asthma- Schweregrade (s. Diagnostik, Tabelle 1) basiert 7 und in Abbildung 2 dargestellt ist. In allen Empfehlungen zur Asthma- Therapie wird ein teilweise nach nationalen Präferenzen geringgradig modifizierter Stufenplan empfohlen, um die Krankheitskontrolle zu erzielen und aufrecht zu erhalten. Die Zahl der eingesetzten Medikamente sowie deren Dosisintensität und Applikationshäufigkeit werden dem Schweregrad der Erkrankung angepasst. Da Asthma klinisch-pathologisch durch eine chronische Entzündung der Atemwege mit rekurrierenden Exazerbationen charakterisiert ist, besteht die Basis der Therapie bei persistierendem Asthma aus der regelmäßigen Anwendung eines antiinflammatorischen Medikaments. Prinzipiell kann die Asthma-Kontrolle auf zwei Wegen erreicht werden: 1. Die Behandlung beginnt auf der Stufe die dem augenblicklichen Schweregrad der Erkrankung entspricht. Falls keine adäquate Kontrolle erreicht wird, erfolgt der Übergang auf die nächsthöhere Stufe (step-up-prinzip: low dose to high dose). 2. Die Behandlung erfolgt auf einer höheren Stufe, als dem aktuellen Schweregrad entspricht, um eine möglichst rasche Kontrolle zu erzielen. Nachdem diese erreicht wurde, erfolgt der Rückgang auf die nächsttiefere Stufe für die Langzeittherapie (start-high go-low-prinzip). Die Effektivität dieser beiden Therapieprinzipien wurde bisher nicht in kontrollierten Studien miteinander verglichen. International wird die initial intensive Therapie eindeutig präferiert. Mit einer intensiven Initialtherapie wird in der Regel eine rasche Besserung der Beschwerden und der Lungenfunktion erzielt. Neu auftretende Beschwerden oder die Verschlechterung der Lungenfunktion sind Ausdruck einer akuten Atemwegsentzündung, welche durch eine Intensivierung der antiinflammatorischen Therapie unterdrückt werden kann. Sobald die Asthma-Kontrolle erreicht wurde, kann die initial hohe Dosis systemischer oder inhalativer GCS reduziert werden 56, 187. Eine intensive Initialtherapie bedeutet möglicherweise langfristig auch eine niedrigere kumulative Dosis eines entzündungshemmenden Medikaments 187. Falls keine ausreichende Krankheitskontrolle mit der Initialtherapie z. B. innerhalb eines Zeitraumes von 1 Monat erzielt wird, sollten der Behandlungsplan überprüft und ggf. auch die Diagnostik wiederholt werden. Stufe 1: Intermittierendes Asthma Bei einem leichtgradigen Asthma ist die bedarfsweise Inhalation eines schnell wirkenden Beta 2 -Sympathomimetikums in der Regel ausreichend zur Symptombeseitigung und zur Normalisierung der Lungenfunktion. Falls das Reliever Medikament mehr als zweimal pro Woche benötigt wird, ist eine Dauerbehandlung mit einem Controller indiziert (gilt nicht für die anstrengungsinduzierte Bronchokonstriktion und für Exazerbationen aufgrund viraler Infektionen). Bei Patienten mit intermittierendem Asthma, die an einer anstrengungsinduzierten Bronchokonstriktion leiden, wird entsprechend dem Nachweis der Wirksamkeit eine situationsangepasste Prophylaxe mit einem Beta 2 -Sympathomimetikum oder einem Cromon empfohlen 188. Bei Exazerbationen infolge viraler Infektionen der oberen Atemwege mit geringgradig ausgeprägten Symptomen wird eine Therapie mit einem Beta 2 - Sympathomimetikum empfohlen 7. Sollten solche Episoden sich in zeitlichen Abständen von weniger als 6 Wochen wiederholen, wird auf eine antiasthmatische Langzeitbehandlung gemäß der nächsthöheren Schweregradstufe übergegangen. Bei Exazerbationen mit stärker ausgeprägten Symptomen ist eine Kurzzeittherapie mit systemischen GCS sinnvoll. Bei persistierendem Asthma (Stufen 2-4) wird eine Langzeittherapie mit einem antiinflammatorischen Medikament empfohlen. Stufe 2: Leichtes persistierendes Asthma Die Basismedikation besteht aus ICS in niedriger Dosis (Tabelle 4). Als Reliever werden inhalative Beta 2 -Sympathomimetika mit schnellem Wirkeintritt eingesetzt. Deren tägliche Einnahme oder ein steigender Verbrauch ist ein empfindlicher Parameter für den Bedarf an antiinflammatorischer Therapie. Stufe 3: Mittelgradiges persistierendes Asthma Es bestehen mehrere Therapieoptionen: ICS in mittelhoher Dosis (s. Tabelle 4) ICS in niedriger Dosis plus ein langwirksames Beta 2 -Sympathomimetikum ICS in niedriger Dosis plus Theophyllin ICS in niedriger Dosis plus Montelukast Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

15 THERAPIE Auch wenn direkte Vergleichsstudien bzgl. der verschiedenen Therapiemodalitäten fehlen, so wird die Kombination aus ICS und einem langwirksamen Beta 2 -Sympathomimetikum als die wirksamste Therapie angesehen. Dabei besteht auch die Möglichkeit, eine fixe Arzneimittelkombination einzusetzen (s. entsprechenden Abschnitt). Falls durch diese Kombinationstherapie keine Krankheitskontrolle erzielt wird, sollten als nächster Schritt die ICS-Dosis erhöht und ggf. ein weiteres Langzeitherapeutikum eingesetzt werden. Stufe 4: Schweres persistierendes Asthma Falls mit hochdosierten ICS in Kombination mit anderen Controller- Medikamenten keine Asthma- Kontrolle erzielt wird, besteht die Indikation für eine systemische GCS- Therapie. Die systemische GCS- Therapie impliziert immer ein höheres Risiko für das Auftreten unerwünschter systemischer Wirkungen als eine auch hochdosierte ICS-Therapie. Aus diesem Grunde sind ICS ein unverzichtbarer Bestandteil der Therapie des schweren persistierenden Asthmas. Therapiedeeskalation Zur Therapiedeeskalation (stepping down) nach Erreichen der Asthma-Kontrolle existieren keine in wissenschaftlichen Untersuchungen evaluierten Empfehlungen. Falls eine Akuttherapie mit systemischen GCS notwendig war, ist in der Regel eine rasche Dosisreduktion möglich 31, 72. Ansonsten sollte der Asthma- Behandlungsplan alle 3-6 Monate überprüft werden. Bei über mehrere Wochen oder Monate stabiler Erkrankung ist eine Reduktion der Arzneimitteltherapie möglich. Diese Reduktion sollte nur graduell und dem Schweregrad angepasst erfolgen. Üblicherweise wird das zuletzt in den Behandlungsplan aufgenommene Medikament als erstes wieder abgesetzt. Die ICS-Dosis kann alle 2-3 Monate um 25 % bis zum Erreichen der niedrigsteffektiven ICS-Dosis zur Abbildung 2: Stufenplan für die Langzeittherapie des Asthma bronchiale Erhaltung der Asthma-Kontrolle reduziert werden 7. Patienten mit persistierendem Asthma werden in der Regel von einer täglichen Medikation zur Suppression der asthmatischen Entzündungsreaktion profitieren. Die Beendigung einer ICS-Therapie kann zu einer Exazerbation und Verschlechterung der Erkrankung führen 56, 189. Therapie des akuten Asthma-Anfalls Der Ausdruck»Status asthmaticus«bezeichnet einen Zustand anhaltender schwerer Atemwegsobstruktion, der sich allmählich, über Stunden und Tage, aber auch sehr rasch entwickeln kann. Subjektiv bestehen Atemnot, Erstickungsgefühl und Angst. Der Patient ist nicht in der Lage, diese Symptome mit seiner gewohnten Therapie zu beeinflussen. Ursprünglich bezog sich der Ausdruck»Status asthmaticus«auf einen mehr als 24 Stunden anhaltenden, schweren Asthma-Anfall. Wegen des Fehlens einer einheitlichen Definition wird der Ausdruck»Status asthmaticus«im europäischen Sprachraum nicht mehr 15 Dauertherapie Stufe 1 intermittierend Keine Stufe 2 persistierend leicht ICS niedrige Dosis alternativ: Cromon Stufe 3 persistierend mittelgradig ICS niedrige/mittlere Dosis plus Formoterol/Salmeterol oder: ICS plus Theophyllin oder: ICS plus Montelukast oder: ICS mittlere/hohe Dosis Stufe 4 persistierend schwer Wie Stufe 3, jedoch ICS hohe Dosis plus systemische GCS Bei Bedarf Kurzwirkende Beta 2 -Sympathomimetika (Anticholinergika) Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

16 THERAPIE 16 verwendet. Statt dessen wird von einem schweren akuten Asthma/-anfall gesprochen 190. Die medikamentöse Therapie des schweren akuten Asthma-Anfalls ist in den zurückliegenden Jahren nahezu gleich geblieben. Sie beruht im Wesentlichen auf der Gabe von Bronchodilatatoren, Glucocorticosteroiden und Sauerstoff. Dementsprechend sind die nationalen und internationalen Empfehlungen auch weitgehend identisch 3, 7, 72, 73, 191. Trotz dieser weitgehenden Übereinstimmung muss berücksichtigt werden, dass einige Teilaspekte dieser Empfehlungen in wissenschaftlichen Untersuchungen nicht eindeutig evaluiert sind. Dies gilt z. B. für die Dosishöhe und das Dosierungsintervall systemischer Glucocorticosteroide 28, 192. Die Therapie des Asthma-Anfalls nach einem standardisierten Protokoll bedeutet in medizinischer Sicht eine rasche Befundbesserung und in ökonomischer Sicht eine signifikante Kostenreduktion 193. Hinsichtlich der verschiedenen Beatmungsformen beim Asthma wird auf die Übersicht von Corbridge und Hall 194 verwiesen. Es muss berücksichtigt werden, dass der Asthmaanfall häufig kein singuläres Ereignis darstellt. Deshalb muss sich eine Verlaufskontrolle anschließen: Symptome und Peak-flow-Werte dokumentieren Behandlungsplan erstellen bzw. überprüfen Kontrolluntersuchung innerhalb von 48 Stunden. Eines der Ziele der Langzeittherapie besteht darin, das Wiederauftreten eines Asthma-Anfalls zu verhindern. Bronchodilatatoren Auch im akuten Asthma-Anfall kann die Applikation von inhalativen Bronchodilatatoren wie kurzwirksamen Beta 2 - Sympathomimetika und Anticholinergika aus einem Dosieraerosol (Treibgas- oder Trockenpulver-Dosieraerosol) erfolgen. Wie in einer Metaanalyse 195 und einem systematischen Review 196 der Cochrane Collaboration gezeigt wurde, sind Treibgas-Dosieraerosole mit Inhalationshilfen (Spacer) und die Vernebelung von Bronchodilatatoren (wet nebulizer; mit Sauerstoff oder Luft getrieben) als wirkungsäquivalent in der Akutbehandlung von Erwachsenen mit obstruktiven Atemwegserkrankungen anzusehen. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch für Patienten im Kindesalter publiziert 197, 198. Die Bronchodilatator-Applikation mittels Dosieraerosol ist daher auch im Krankenhaus als Standardverfahren bei einem akuten Asthma- Anfall anzusehen, welche im Übrigen auch deutlich preisgünstiger ist als die Therapie mittels Vernebelung. Auch Trockenpulver-Dosieraerosole können in der Regel mit Erfolg im akuten Asthma- Anfall eingesetzt werden 199, 200, 201. Die intravenöse Applikation von Salbutamol zeigte eine sehr gute Wirksamkeit bei Kindern im akuten Asthma-Anfall. Im Vergleich zur Vernebelung führte die 10-min-Infusion von 15 µg/kg Salbutamol zu einer rascheren klinischen Besserung und verkürzte die Behandlungszeit in der Notaufnahme 202. Bedeutsame Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet. Tabelle 6: Ambulante Behandlung des Asthmaanfalls bei Erwachsenen (nach Wettengel 73 ) Merkmale Leichter bis mittel- Schwerer bis lebensschwerer Anfall bedrohlicher Anfall Sprechdyspnoe normale Sprache ausgeprägte Sprechdyspnoe Atemfrequenz < 25/min 25/min Pulsfrequenz < 120/min 120/min Peak flow > 50 % des Norm- oder 100 l/min individuellen Bestwertes Behandlung 2 Hübe z. B. Salbutamol Sauerstoff 2-4 l/min über Dosieraerosol (DA) Nasensonde (möglichst mit Inhalations- 4 Hübe z. B. Salbutamol DA hilfe [Spacer]) (möglichst mit Inhalationshilfe) ggf. nach 10 min wiederholen Wiederholung im Abstand von 10 min 50 mg Prednisolonäquivalent 100 mg Prednisolonäquivalent oral oral oder i. v. 200 mg Theophyllin-Lösung Theophyllin 200 mg oral oder oral langsam i. v. (innerh. von 10 min) cave: Sedativa Besonderheit Behandlung kann zu Hause Notarztwagen anfordern, falls stattfinden; keine rasche Besserung oder wenn Besserung muss eingetreten auskultatorisch keine Atemgesein, bevor der Arzt den räusche (silent chest) Patienten verlässt auffällig flache Atmung Zyanose, tachykarde Rhythmusstörung, Bradykardie, Hypotonie Erschöpfung, Verwirrtheit oder Koma Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

17 THERAPIE Inhalative Glucocorticosteroide (ICS) Gegen den Einsatz von ICS im akuten Asthma-Anfall spricht in erster Linie die verminderte Wirkstoffdeposition in den kleinen Bronchien aufgrund der hochgradigen Bronchialobstruktion. Neuere Untersuchungen belegen jedoch die antiasthmatische Wirksamkeit von ICS auch im akuten Asthma-Anfall 203. Eine mögliche Erklärung besteht darin, dass inhalativ applizierte topische Glucocorticosteroide aufgrund ihrer hohen vasokonstriktorischen Wirksamkeit die submuköse Ödembildung und die Plasma-Exsudation vermindern und damit akut die bronchiale Obstruktion reduzieren 204. Die ICS-Therapie des schweren Asthma-Anfalles ist jedoch nicht als Standardtherapie anzusehen. Außerdem sind die Kosten der hochdosierten ICS-Therapie 203 sehr viel höher als diejenigen einer systemischen GCS- Therapie. Besondere Patientengruppen oder Erkrankungsformen Schwangerschaft Für die Asthma-Behandlung von Schwangeren gelten prinzipiell die gleichen Empfehlungen wie für die Behandlung nicht-schwangerer Patientinnen 205. Eine konsequente Therapie ist notwendig, um Schaden von Mutter und Kind fernzuhalten. Insbesondere die Notwendigkeit zur antiinflammatorischen Therapie mit inhalativen Glucocorticoiden bei persistierenden Asthma- Beschwerden ist hervorzuheben. Besonderheiten inhalativer Applikationsformen Aerosoltherapie Bei obstruktiven Ventilationsstörungen ist die Aerosoltherapie von Glucocorticosteroiden und Beta 2 -Sympathomimetika wegen der stärkeren lokalen und teilweise schnelleren Wirksamkeit sowie der geringeren systemischen Nebenwirkungen stets einer systemischen Arzneimitteltherapie vorzuziehen. Grundsätzlich werden 3 Typen von Aerosolgeneratoren unterschieden 206 : Tabelle 7: Behandlung des schweren Asthmaanfalls im Krankenhaus (nach Wettengel 73 ) Sofortbehandlung Sauerstoff 2-4 l/min über Nasensonde (cave: Hyperkapnie) 4 Hübe eines kurzwirksamen Beta 2 -Sympathomimetikums, z. B. Salbutamol, mit Inhalationshilfe mg Prednisolonäquivalent i. v. 200 mg Theophyllin oral oder langsam i. v. (cave: Vormedikation) Weitere Therapiemaßnahmen bei unzureichender Besserung* Ipratropiumbromid 0,5 mg durch Vernebelung Beta 2 -Sympathomimetikum parenteral: z. B. Terbutalin 0,25-0,5 mg s. c. (ggf. Wiederholung in 4 Stunden) oder Reproterol 0,09 mg (? 1 ml Amp.) langsam i. v. (Wiederholung nach 10 min möglich); Perfusor: 5 Amp. Reproterol auf 50 ml (Geschwindigkeit 2-10 ml pro Stunde? 0,018-0,09 mg Reproterol pro Stunde) oder Salbutamol 0,25-0,5 mg langsam i. v.; Perfusor: 5 Amp. Salbutamol- Infusionskonzentrat (1 Amp.? 5 mg Salbutamol) auf 50 ml, Geschwindigkeit 2-10 ml pro Stunde? 1-5 mg Salbutamol pro Stunde) mg Prednisolonäquivalent in vier- bis sechsstündigen Abständen; Theophyllin-Infusion mit Perfusor (entsprechend Serumkonzentration) ausreichende Flüssigkeitszufuhr (Bilanzierung) *falls keine Besserung innerhalb von 60 min: intensivmedizinische Überwachung empfohlen Trockenpulverdosieraerosole (dry powder inhaler, DPI), Treibgasdosieraerosole (pressurized metered dose inhaler, pmdi), Düsen- und Ultraschallvernebler. Empfehlungen für die Auswahl des individuell optimalen Inhalationssystems wurden aktuell erarbeitet 207. Bei den Pulverinhalationssystemen werden pulverförmige Arzneistoffe ohne zusätzliche Treibmittel für die Inhalation zugänglich gemacht. Bei den treibgasgetriebenen MDI handelt es sich in der Regel um Suspensionsaerosole. Fluorchlorkohlenwasserstoffe (FCKW) sollten wegen der bekannten Problematik der Zerstörung der Ozonschicht nicht mehr eingesetzt werden. Als chlorfreie, nicht ozonschädliche Alternativen stehen die Hydrofluoralkane (HFA) 227 und 134a (Norfluran) zur Verfügung. Hervorzuheben ist, dass es sich bei der Lösung von Beclometasondipropionat (BDP) in Norfluran um ein Lösungsaerosol handelt. Dessen deutlich geringere Teilchengröße (aerodynamischer mittlerer Massendurchmesser [MMAD] von 1 µm) führt im Vergleich zu Suspensionsaerosolen zu einer reduzierten oropharyngealen und zu einer erhöhten bronchoalveolaren Wirkstoffdeposition 71, 208. Treibgasgetriebene Dosieraerosole werden überwiegend als hand- oder druckausgelöste (»press and breath«) Inhalationssysteme eingesetzt. Das häufig beobachtete Koordinationsproblem zwischen Auslösung des Sprühstoßes und Beginn der Inspiration kann durch den Einsatz atemzuggetriggerter Inhalationssysteme gelöst werden. Die Düsen- und Ultraschallvernebler werden hauptsächlich im Kleinkindesalter eingesetzt 206. Für die druckausgelösten Treibgasdosieraerosole stehen Inhalationshilfen (Spacer) zur Verfügung. Dabei werden kleinere Spacer, welche als Distanzhalter zur Verminderung der Aufprallgeschwindigkeit auf die Rachenhinterhand dienen, von großvolumigen»holding chambers«mit Inspirationsventil unterschieden 207. Die durch die Verwendung von Hohlraumsystemen erreichte Verminderung der oropharyngealen Wirkstoffdeposition um das 7- bis 20- fache ist insbesondere bei der Inhalation von topischen Glucocorticoiden bedeutsam. Für Glucocorticosteroide sind die 17 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001

18 THERAPIE endobronchialen Depositionsraten in Abhängigkeit vom Applikationssystem in der Tabelle 8 dargestellt. Daraus wird deutlich, dass nicht nur die glucocorticoide Wirkstoffstärke, sondern auch das Applikationssystem eine wichtige Determinante der Dosis eines inhalativ applizierten Glucocorticoids sind. Die Wirkstoffdeposition im Bronchialsystem wird durch das Atemmanöver Tabelle 8: Bronchiale Depositionsraten von ICS in Abhängigkeit vom Applikationssystem (modifiziert nach Barnes et al. 49 ); BDP = Beclometasondipropionat, HFA = Hydrofluoralkan (Erklärung s. Abschnitt»Aerosoltherapie«, S. 17) bronchiale Deposition konventionelles Treibgas-Dosieraerosol 4-15 % Treibgas-Dosieraerosol mit Inhalationshilfe (Spacer) % Düsenvernebelung < 15 % Turbohaler (Inspirationsfluss 58 l/min) % Turbohaler (Inspirationsfluss 36 l/min) 15 % Diskhaler (Rotadisk ) 15 % Treibgas-Dosieraerosol HFA-BDP 56 % Treibgas-Dosieraerosol AutohalerR HFA-BDP 59 % entscheidend beeinflusst. Dabei ist zu berücksichtigen, dass für die verschiedenen Inhalationssysteme unterschiedliche Inhalationsmanöver als optimal anzusehen sind 207 : Treibgasgetriebene Dosieraerosole (MDI): langsame und tiefe Inhalation; langes Anhalten des Atems verbessert die Deposition. Pulverdosieraerosole (DPI): rasche, tiefe Inspiration vom Residualvolumen aus (Vitalkapazitätsmanöver). Düsen- und Ultraschallvernebler: langsame und tiefe Inspiration mit nachfolgender kurzer Pause, normale Exspiration. Um das für den individuellen Patienten optimale Inhalationssystem auszuwählen, wurde von Voshaar et al. 207 das in Abbildung 3 modifiziert dargestellte Flussschema erarbeitet. Abbildung 3: Entscheidungshilfe zur patientengerechten/individuellen Auswahl von Inhalationssytemen nach Voshaar et al. 207 ; pmdi: pressurized metered dose inhaler (Treibgasdosieraerosole); DPI: dry powder inhaler (Trockenpulverdosieraerosole) 18 Indikation für Asthma-Inhalativum Gute Koordination Ja Nein Inspirationsfluss > 30 l/min? Inspirationsfluss > 30 l/min? Ja Nein Ja Nein pmdi MDI mit Atemzugtriggerung DPI Vernebler pmdi Vernebler pmdi mit Spacer MDI mit Atemzugtriggerung DPI Vernebler pmdi Vernebler (z.b. Durchschnittspatienten) (z.b. Patienten mit schwerer Obstruktion) (z.b. geriatrische Patienten, Kinder) (z.b. Kleinkinder) Asthma bronchiale ~ 1. Auflage 2001 Therapieempfehlungen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

19 LITERATUR 1 National Institutes of Health (NIH), National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), Bethesda, Maryland 20892, USA: International Consensus Report on Diagnosis and Management of Asthma. Publication No , March 1992 (deutsche Übersetzung: H. Magnussen, 1993). 2 Magnussen H: Internationaler Konsensus- Bericht zur Diagnose und Behandlung des Asthma bronchiale. National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), National Institutes of Health (NIH), Bethesda, Maryland 20892, Publication No , March Pneumologie 1993; 47 (Sonderheft 2): Weltgesundheitsorganisation (WHO) und National Institutes of Health (NIH), USA (Hrsg.): Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. USA Bethesda, NIH, NHLBI, Publication No , National Institutes of Health: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. 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