Die Zukunft der Asthma-Therapie 1

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1 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: M. Solèr Abteilung für Pneumologie, Universitätsspital Basel Die Zukunft der Asthma-Therapie 1 Summary Future developments in asthma therapy Today bronchial asthma is regarded as a chronic inflammatory disease of the airways, which is modulated and controlled by immunological mechanisms. This new understanding of its pathogenesis is reflected in novel asthma treatment strategies. Newer treatments no longer aim at blocking effects of single mediators or at bronchodilation, but try to intervene in specific immunological mechanisms. An overview of future developments in asthma therapy is presented, with special emphasis on the anti-ige concept of E-25. Keywords: asthma; treatment; phosphodiesterase inhibition; anti-ige Zusammenfassung Asthma bronchiale wird heute als immunologisch modulierte, chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege verstanden. Diese neue Sicht des Asthmas hat auch Konsequenzen für die neu entwickelten Therapeutika. Neue Behandlungsstrategien zielen nicht mehr nur auf den Antagonismus einzelner Mediatoren oder die Bronchospasmolyse ab, sondern versuchen vermehrt gezielt in die Mechanismen der immunologischen Prozesse einzugreifen. Diese Übersicht versucht eine Zusammenstellung der wichtigsten kommenden Entwicklungen in der Asthma-Therapie zu geben. Dabei wird dem Konzept der Anti-IgE-Therapie mit E-25 besonderer Raum gewährt. Keywords: Asthma; Therapie; Phosphodiesterase-Hemmer; Anti-IgE; E-25 Einleitung Asthma ist nach heutiger Auffassung eine chronische immunologisch-entzündliche Krankheit der respiratorischen Schleimhaut. Eine durch T-Helfer-2-Lymphozyten modulierte, aktivierbare Mastzellen und eosinophile Granulozyten einschliessende Entzündung bildet dabei die Grundlage der klinischen Erscheinungen, der Hyperreaktivität, des Reizhustens, der Dyskrinie und der repetitiven bronchospastischen Phasen (Abb. 1). Auslöser des chronischen Entzündungsprozesses ist im weitesten Sinn eine gestörte Interaktion zwischen der Umwelt und dem Immunsystem des betroffenen Individuums. Die Störung, die letztlich zur Ausbildung des Asthmas führt, kann dabei durchaus in den genetischen Voraussetzungen des oder der Betroffenen liegen. Die Seite des Individuums kann alleine aber die beobachtete Zunahme der Krankheit in den letzten Dezennien nicht erklären [1 3]. Umweltfaktoren müssen beteiligt sein, auch wenn einfache Modelle, wie die Schuldzuweisung an einzelne Pollutionskomponenten, sich bisher als alleinige Erklärung ebenfalls nicht halten lassen. Möglicherweise 1 Hauptvortrag anlässlich der Jahrestagung der Schweizerischen Gesellschaft für Pneumologie (Morschach, 24./25. Juni 1999) Korrespondenz: Prof. Dr. med. M. Solèr Leiter, Abteilung für Pneumologie Kantonsspital CH-4031 Basel 277

2 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 8 entfalten Umweltfaktoren letztlich über intrauterine oder frühkindliche Beeinflussung des Immunsystems der Betroffenen ihre Wirkung. Mögliche beteiligte Umweltfaktoren umfassen somit weniger Luftpollutionskomponenten, als frühkindliche Infekte, Luftallergene in der Wohnumgebung, aber möglicherweise auch die bakterielle Darmflora des Neugeborenen. Abbildung 1 Asthma-Konzept: Das Immunsystem wird als Modulator der «Entzündung» in der Bronchialschleimhaut des Asthmatikers gesehen. Die Mediatoren der Entzündungszellen (v.a. Mastzellen und eosinophile Granulozyten) führen durch Wirkung an den diversen Zielorganen zu den charakteristischen Asthma-Symptomen. Prinzipien der Asthma-Therapie heute Die heutige Asthma-Therapie orientiert sich durchaus an einem solchen Modell. So können wir versuchen (Abb. 2) Umweltfaktoren, die das Asthma auslösen oder verstärken, zu beeinflussen. Die Anwendung von «antiinflammatorischen» Medikamenten bildet heute die Hauptkomponente der Asthma-Therapie, vor allem in der Form von inhalativen Steroiden. Weiter stehen uns eine ganze Reihe von Bronchospasmolytika zur Verfügung, die eine hochpotente, rasch verfügbare symptomatische Wirkung versprechen. In einer sinnvollen Kombination angewendet erlauben diese Medikamente bereits heute den meisten Asthmatikern ein weitgehend beschwerdefreies Leben zu führen. Abbildung 2 Pathogenese-Konzept und Angriffspunkte der Asthma- Therapie heute. 278

3 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 8 Medikamente in Entwicklung Tabelle 1 Asthma-Medikamente in der Entwicklung. Ausgehend von dieser Lagebeurteilung fragt man sich, wohin die Asthmatherapie sich in Zukunft bewegen wird. Zunächst kann die Liste der in Entwicklung stehenden Medikamente analysiert werden (einige Beispiele in Tabelle 1, unvollständig). Adenosin-Rezeptorantagonisten, selektive Kalium-Kanalöffner, Tryptase-Hemmer, selektive muskarinische Rezeptorblocker, Phosphodiesterase (PDE)-Hemmer, Substanzen, die mit der Adhäsion von zirkulierenden Entzündungszellen ans Endothel interferieren, stehen in Entwicklung und werden im Zusammenhang mit dem Asthma bronchiale als mögliche neue Therapieansätze gesehen. Am weitesten fortgeschritten ist in diesem Zusammenhang sicherlich die Entwicklung der PDE-Hemmer. Die Phosphodiesterase, die das zyklische camp zu AMP abbaut, existiert beim Menschen in mindestens 7 Isoenzymformen. Dazu kommen biochemische Varianten der einzelnen Isoenzyme, so dass auf molekularer Ebene weit über 20 PDE-Enzyme beschrieben sind [4]. Die einzelnen Isoenzyme kommen in Adenosin-Rezeptorantagonisten Kaliumkanal-Öffner Tryptase-Hemmer Neurokin-Inhibitoren spezifische muskarinische Rezeptorantagonisten Adhäsionsmolekül-Inhibitoren spezifische Phosphodiesterase-Hemmer verschiedenen Organsystemen in unterschiedlicher Häufigkeit vor und haben diverse Aufgaben, so ist z.b. Viagra ein PDE-5-Hemmer. In der Lunge sind in der Bronchialmuskulatur, aber auch in den Entzündungszellen vor allem die Isoenzyme 3 und 4 von Bedeutung. Die Wirkung einer unspezifischen PDE-Hemmung wird dem Theophyllin zugesagt, das im Einsatz bei Asthma bronchiale heute einen kleinen Stellenwert einnehmen sollte. Sowohl vom Nebenwirkungsprofil als auch von der Wirkpotenz her verspricht man sich von einer selektiven und potenten Hemmung der Isoenzyme 3 und 4 bessere therapeutische Eigenschaften. Am weitesten fortgeschritten ist die klinische Entwicklung bei Ariflo, einem selektiven PDE-4-Inhibitor. Die bisher nur in Abstract- Form publizierten Resultate [5] zeigen für die Wirksubstanz im Vergleich zu Plazebo einen leichten positiven Effekt auf die Sekundenkapazität FEV 1 bei vorbehandelten Asthmatikern unter inhalativen Steroiden mit einem FEV 1 - Ausgangswert um 65% Soll. Bezüglich der Nebenwirkungen ist wahrscheinlich eine Neigung zu Kopfschmerzen und gastrointestinaler Unverträglichkeit bei einem kleinen Prozentsatz der Behandelten zu erwarten. Für den definitiven klinischen Einsatz dieser Medikamente wird sicherlich der Vergleich mit etablierten Substanzen, aber auch dem Theophyllin selbst, abzuwarten sein. Ein grosser Durchbruch für die Asthma-Therapie lässt sich zurzeit bei diesen Medikamentengruppen jedenfalls nicht absehen. Das Anti-IgE-Konzept Ein Blick auf das pathophysiologische Konzept des Asthmas legt nahe, auch im Bereich der immunologischen Mechanismen nach möglichen therapeutischen Ansätzen zu suchen. Beim allergischen Asthma kommt hier sicherlich dem IgE eine zentrale Rolle zu: Das Molekül lässt diverse immunologisch und entzündlich aktive Zellen das inhalierte Allergen erkennen und darauf reagieren. Hier steht eine gegen IgE gerichtete Therapie in Form eines rekombinanten Anti-IgE-Antikörpers in Entwicklung, das E- 25 der Firmen Genentech und Novartis [6 9]. Mit dem IgE-Molekül wurde ein therapeutischer Angriffspunkt gewählt, der nur bei der allergisch ausgelösten Form des Asthmas eine Wirksamkeit verspricht, der aber andererseits im ganzen Spektrum der allergischen Erkrankungen günstige Effekte bewirken könnte. Dies erscheint im klinischen Alltag durchaus als sinnvolles Konzept. Die allgemein bekannte Rolle des IgE im Immunsystem besteht darin, dass dieses Immunglobulin, gebunden an den hochaffinen IgE-Rezeptor, auf der Oberfläche von Mastzellen und basophilen Granulozyten sitzt und bei Kontakt mit dem spezifischen Allergen eine Aktivierung und Degranulation dieser Zellen vermittelt. Die von den Mastzellen freigesetzten präformierten Mediatoren (Histamin, Tryptase) und neu gebildeten Lipidmediatoren (Prostaglandine, PAF und v.a. Leukotriene), aber auch die neu synthetisierten Interleukine können die asthmatische Reaktion nach Antigen-Inhalation weitgehend erklären. Das IgE wird aber auch auf anderen Zellen, und auch durch einen IgE-Rezeptor niedriger Affinität gebunden, unter anderem 279

4 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 8 Abbildung 3 Rolle des IgE beim allergischen Asthma (AG = Antigen; APZ = Antigenpräsentierende Zelle, z.b. dendritische Zelle oder Makrophage; slt = Sulfidopeptid-Leukotriene; Pg = Prostaglandine). auf T-Lymphozyten, IgE-synthetisierenden B- Zellen, eosinophilen Granulozyten und Makrophagen [6, 7]. Die Funktionen des IgE auf diesen Zellen sind wenig untersucht, doch werden regulatorische Funktionen für die Immunantwort auf das spezifische Antigen angenommen (Abb. 3). Gegen das IgE gerichtete Antikörper vom Typ IgG werden in diversen experimentellen Situationen in vitro zur Auslösung einer Mastzell- Degranulation verwendet. Die Gefahr eines Anti-IgE-Antikörpers liegt demnach in einer potentiellen Auslösung einer systemischen anaphylaktischen Reaktion. Die Hersteller des Anti-IgE E-25 haben deshalb einen murinen Antikörper gesucht, der das IgE-Molekül nicht am Antigen-erkennenden Ende, sondern in der Bindungsregion für den IgE-Rezeptor bindet. Zudem musste, zur Verhinderung einer Immunantwort gegen das Fremdeiweiss des E-25, dieser Antikörper dem menschlichen IgG soweit wie möglich angepasst werden. Dies erfolgte durch gentechnische Methoden unter Anwendung eines humanen IgG-1, Typ kappa, an welches lediglich die die Bindungsregion des humanen IgE erkennende Aminosäurensequenz des ursprünglichen murinen Antikörpers angekuppelt wurde [7]. Der jetzt in therapeutischer Erprobung stehende Antikörper E-25 enthält nur noch 2% der murinen Aminosäurensequenz und hat in den bisher durchgeführten Studien bei i.v.- oder s.c.-gabe keine Immunantwort provoziert. Die parenterale Verabreichung dieses Anti-IgE bindet das zirkulierende IgE in kleine Komplexe, die typischerweise aus maximal 3 IgE- und 3 Anti- IgE-Antikörpern bestehen [10]. Sie haben damit ein Molekulargewicht im Bereich des IgM-Moleküls und führen nicht zu Immunkomplexkrankheiten oder zur Komplement- Aktivierung [7]. Diese Komplexe werden mit einer Halbwertszeit von einigen Wochen im RES abgebaut. Die therapeutische Anwendung des E-25 zielt auf eine Reduktion des freien IgE um 99% und mehr ab. Wird der E-25-Antikörper regelmässig verabreicht, wird aus dem Gewebe auch zellgebundenes IgE mobilisiert und gebunden. Entsprechend wird die Hauttestreaktivität auf spezifisches Antigen nach mehrfacher E-25-Verabreichung reduziert. Gleichzeitig wurde nachgewiesen, dass die Zahl gebundener IgE-Moleküle auf zirkulierenden Basophilen wie auch die Zahl der Rezeptoren für IgE auf diesen Zellen abnehmen [11]. Klinische Daten mit Anti-IgE Bisherige Untersuchungen der E-25-Wirkung bei allergischem Asthma dokumentierten einen protektiven Effekt von i.v.-verabreichtem E-25 (1 wöchentlich über 6 Wochen) auf die Sofort- und Spätreaktion bei Allergen-induzierter Bronchialobstruktion [12]. Die gleiche Studie, aus der Gruppe von H. Boushey in San Francisco, ergab einen Trend zur Reduktion der 280

5 Schweiz Med Wochenschr 2000;130: Nr 8 eosinophilen Granulozyten im induzierten Sputum nach Antigeninhalation bei den E-25- Behandelten. In einem analogen Protokoll belegte die Gruppe um L. P. Boulet erneut die hemmende Wirkung von E-25 auf die asthmatische Sofortreaktion und konnte eine protektive Wirkung auf die bronchiale Hyperreaktivität für Antigen und Methacholin nachweisen [13]. In bisher erst in Abstract-Form vorliegenden Untersuchungen konnte auch beim chronischen Asthma unter inhalativen Steroiden eine deutliche Reduktion der Steroiddosis durch die Verabreichung von E-25 erreicht werden, und in einer Studie bei allergischer Rhinitis in Skandinavien wurde ein protektiver Effekt auch auf die saisonale Birkenpollenrhinitis dokumentiert. Wie weit diese sicherlich nur parenteral zu verabreichende Therapie die Zukunft der Asthma- und Allergiebehandlung beeinflussen wird, hängt massgeblich vom Resultat der zurzeit laufenden grossen Phase-III- Studien mit über 600 eingeschlossenen Patienten ab. Vom Wirkmechanismus und der bisherigen Datenlage zur Sicherheit dieser Therapie her besteht ein Potential, dass diese Therapieform die Zukunft der Asthma-Behandlung und gleichzeitig der begleitenden Allergie- Symptome im Bereich der Nase und der Haut wesentlich ergänzen könnte. Ausblick Auch andere innovative Ansätze in der Asthma-Therapie betreffen die immunologischen Entzündungsmechanismen. So wird zurzeit erprobt, ob durch Interferenz mit der IL-4-Wirkung, die zur Bildung von IgE und zur «Allergie-Entwicklung» zentral ist, das Asthma wesentlich beeinflusst werden kann. Ein weiterer vielversprechender Ansatz ist die Blockierung der IL-5-Wirkungen. IL-5 ist das zentrale Zytokin, das die Bildung, Reifung und Aktivierung sowie das Überleben der eosinophilen Granulozyten steuert [14]. Erfolgversprechende Resultate in Tierversuchen und erste Ergebnisse, in Abstract-Form, über Wirkungen auf die Eosinophilen beim Menschen [15] lassen auch hier einen interessanten Ansatz erahnen. Diese geschilderten Strategien, welche die immunologische Kontrolle der asthmatischen Entzündungsreaktion direkt zu beeinflussen versuchen, werden uns sicherlich näher an die ursächlichen Mechanismen des Asthmas heranbringen. Daraus könnten sich in der Zukunft Behandlungen entwickeln lassen, die nicht nur eine «Kontrolle» der asthmatischen Entzündung, sondern vielleicht auch einmal eine Heilung oder gar Prophylaxe der Asthma- Entwicklung ermöglichen. Literatur 1 Burr ML, Butland BK, King S, Vaughan Williams E. Changes in asthma prevalence: two surveys 15 years apart. Arch Dis Child 1989;64: Ninan TK, Russell G. Respiratory symptoms and atopy in Aberdeen schoolchildren: evidence from two surveys 25 years apart. Br Med J 1992;304: Haatela T, Lindholm H, Bjorksten F, Koskenvuo K, Laitinen LA. Prevalence of asthma in Finnish young men. Br Med J 1990;301: Torphy TJ. Phosphodiesterase isoenzymes: molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Compton CH, Cedar E, Nieman RB, Amit O, Langley SJ, Sapene M. Ariflo improves pulmonary function in patients with asthma receiving concomitant corticosteroids [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 1999;159:A Holgate ST, Corne J, Jardieu P, Fick RB, Heusser CH. Treatment of allergic airways disease with anti-ige. Allergy 1998; 53: Heusser CH, Jardieu P. Therapeutic potential of anti-ige antibodies. Curr Opin Immun 1997;9: Jardieu P, Fick RB. IgE inhibition as a therapy for allergic disease. Int Arch Allergy Immunol 1999;118: Fick RB Jr. Anti-IgE as novel therapy for the treatment of asthma. Curr Opin Pulm Med 1999;5: Liu JT, Lester P, Builder S, Shire SJ. Characterization of complex formation by humanized anti-ige monoclonal antibody and monoclonal human IgE. Biochemistry 1995;34: Saini SS, Mac Glashan DW Jr, Sterbinsky SA, Togias A, Adelman DC, Lichtenstein LM, et al. Down-regulation of human basophil IgE and FCE-RIα surface densities and mediator release by anti-ige-infusions is reversible in vitro and in vivo. J Immunol 1999;162: Fahy JV, Fleming HE, Wong HH, Liu JT, Su JQ, Reimann J, et al. The effect of an anti-ige monoclonal antibody on the early- and late-phase responses to allergen inhalation in asthmatic subjects. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Boulet LP, Chapman KR, Côté J, Kalra S, Bhagat R, Swystun VA, et al. Inhibitory effects of an anti-ige antibody E25 on allergen-induced early asthmatic response. Am J Respir Crit Care Med 1997;155: Hamelmann E, Cieslewicz G, Schwarze J, Ishizuka T, Joetham A, Heusser C, et al. Anti-interleukin-5 but not anti-ige prevents airway inflammation and airway hyperresponsiveness. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Leckie MJ, Ten Brinke A, Lordan J, Khan J, Diamant Z, Walls CM, et al. SB a humanized anti-il-5 monoclonal antibody: initial single dose safety and activity in patients with asthma [abstract]. Am J Respir Crit Care Med 1999:159A. 281