Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen durch pflanzliche Arzneimittel

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1 Wien Med Wochenschr (2010) 160/21 22: DOI /s Ó Springer-Verlag 2010 Printed in Austria Pharmakokinetische Arzneimittelinteraktionen durch pflanzliche Arzneimittel Kritische Bewertung und klinische Relevanz Matthias Unger Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Würzburg, Deutschland Eingelangt am 30. Juni 2010, angenommen am 12. Oktober 2010 Pharmacokinetic drug interactions by herbal drugs: Critical evaluation and clinical relevance Summary. Pharmacokinetic herb-drug interactions are caused by an induction or inhibition of cytochrome P450 (CYP) enzymes or transporters e.g. P-glycoprotein. St. Johns wort extracts containing hyperforin increase the expression of CYP-enzymes and P-glycoprotein mainly in the gut and liver which leads to a clinically relevant decrease of the bioavailability of CYP and P-glycoprotein substrates. Contrarily, the bioactivation of the prodrug losartan is reduced by milk thistle extracts which is due to an inhibition of CYP2C9. However, the 15 % reduction of the bioavailability of the active metabolite E-3174 is clinically not relevant. Also, minor changes in drug bioavailability observed in clinical studies for valerian, echinacea, ginkgo and hawthorne are clinically not relevant, although in vitro studies point to drug interactions in vivo. Since for herbal extracts a positive in vitro in vivo correlation regarding the impact on drug bioavailability is rare, results from in vitro studies should be carefully interpreted. Key words: Drug interactions, cytochrome P450 enzymes, herbal drugs, P-glycoprotein, St. Johns wort Zusammenfassung. Pharmakokinetische Interaktionen zwischen synthetischen und pflanzlichen Arzneimitteln beruhen zumeist auf einer Induktion oder Inhibition der für die Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen hauptsächlich verantwortlichen Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme und Transporter, wie z.b. P-Glykoprotein. Zum Beispiel führen hyperforinhaltige Johanniskrautextrakte nach einigen Tagen hauptsächlich in Leber und Dünndarm zu einer gesteigerten Expression von CYP-Enzymen und P-Glykoprotein. Dadurch wird die Bioverfügbarkeit von zahlreichen CYP- oder P-Glykoprotein-Substraten klinisch relevant erniedrigt. Im Gegensatz hierzu wird die Bioaktivierung des Korrespondenz: PD Dr. Matthias Unger, Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie, Julius-Maximilians-Universität Würzburg, Am Hubland, Würzburg, Deutschland. Fax: þþ m.unger@pharmazie.uni-wuerzburg.de Prodrugs Losartan durch Mariendistelextrakte vermindert, was auf eine Hemmung von CYP2C9 zurückgeführt werden kann. Allerdings ist die Reduktion der Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten E-3174 (15 %) klinisch nicht relevant. Auch die bei In-vivo-Studien beobachteten Anderungen der Arzneistoffbioverfügbarkeit durch z. B. Baldrian-, Echinacea-, Ginkgo- und Weißdornpräparate sind klinisch nicht relevant, obwohl zahlreiche In-vitro-Studien auf Interaktionen in vivo hindeuten. Da hinsichtlich der Beeinflussung von metabolischen Vorgängen oder Transportprozessen bei Phytopharmaka nur selten eine positive In-vitro-in-vivo-Korrelation vorliegt, sollten Ergebnisse aus In-vitro-Studien vorsichtig interpretiert werden. Schlüsselwörter: Arzneimittelinteraktionen, Cytochrom- P450-Enzyme, Johanniskraut, pflanzliche Arzneimittel, P-Glykoprotein Einleitung Die ADME-Parameter (Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination) bestimmen weitgehend das Schicksal von Arzneistoffen im menschlichen Körper von der Aufnahme über den Verdauungstrakt bis zur Ausscheidung durch die Niere oder Fäces. Alle ADME-Parameter werden durch zwei grundlegende Mechanismen beeinflusst: Metabolische Veränderungen durch Enzymsysteme sowie Transportvorgänge durch einwärts- bzw. auswärtsgerichtete Influx- oder Effluxpumpen. Beide Mechanismen können durch zahlreiche Substanzen z. B. in Umweltgiften, Tabakrauch, Arzneimitteln oder Nahrungsmitteln sowohl gehemmt als auch induziert werden. Während die metabolischen Veränderungen vorwiegend durch Cytochrom-P450 (CYP)-Enzyme (Phase-I-Metabolismus) sowie Glucuronosyltransferasen (Phase-II-Metabolismus) verursacht werden, sind es bei den Transportern wmw 21 22/2010 Ó Springer-Verlag 571

2 hauptsächlich der Effluxtransporter P-Glykoprotein für den auswärtsgerichteten Transport und die OATPs (Organic Anion Transporting Polypeptides) für den einwärtsgerichteten Transport von Molekülen [1]. Die häufigsten und wichtigsten Arzneimittelinteraktionen treten auf, wenn die Konzentration von Arzneistoffen durch eine Inhibition oder Induktion des Arzneistoffmetabolismus oder der Arzneistoff-Absorption bzw. -elimination erhöht oder vermindert wird. Solche Wechselwirkungen werden als pharmakokinetische Interaktionen bezeichnet. Wird dagegen ein pharmakologischer Effekt verstärkt ohne dass die ADME-Parameter betroffen sind, handelt es sich um pharmakodynamische Interaktionen. Im Vergleich zu synthetischen Arzneimitteln sind pharmakodynamische Interaktionen bei den heute gebräuchlichen, auf Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit geprüften rationalen Phytopharmaka sehr selten, da sie normalerweise keine akute und übermäßig starke physiologische Reaktion hervorrufen. Bei pflanzlichen Arzneimitteln sind in den vergangenen Jahren allerdings klinisch relevante pharmakokinetische Interaktionen beschrieben worden [2 4], von denen einige aktuelle klinische Studien im folgenden vorgestellt und bewertet werden sollen. Aufgrund der Vielzahl von In-vitro- und In-vivo-Studien sollen an dieser Stelle nur neuere und für die Phytotherapie besonders relevante Studien behandelt werden, wobei berücksichtigt werden muss, dass fehlende Angaben zu den verwendeten Pflanzenextrakten eine schlüssige Bewertung und Interpretation der Studienergebnisse in einigen Fällen erheblich erschweren. Johanniskraut (Hypericum perforatum) Aufgrund der in den letzten Jahren bekannt gewordenen Arzneimittelinteraktionen durch die Einnahme von Johanniskraut-Präparaten [5 7], wurden Zubereitungen aus dem Kraut von Hypericum perforatum bereits sehr häufig in Interaktionsstudien auf eine Beeinflussung der Bioverfügbarkeit von Arzneistoffen untersucht. Für die Johanniskraut-Inhaltsstoffe Hyperforin, Hypericin und I3,II8-Biapigenin konnte in vitro eine ausgeprägte Hemmung wichtiger CYP-Isoenzyme nachgewiesen werden [8]. Die stärkste Inhibition von z. B. CYP3A4 verursachten Hypericin (IC mm), Hyperforin (IC mm) und I3,II8-Biapigenin (IC mm). In vivo hat die Inhibition der CYP-Enzyme durch Hypericum-Extrakte jedoch keinen klinisch relevanten Effekt gezeigt, obwohl dies bei den Hemmkonstanten für Hypericin, Hyperforin und vor allem I3, II8-Biapigenin plausibel wäre. Die Einnahme von Johanniskraut-Extrakten führt in vivo zu einer für Pflanzenextrakte bisher einzigartigen Induktion von Isoenzymen der CYP-Unterfamilien 2C, 3A und dem Effluxtransporter P-Glykoprotein, die nach einigen Tagen zu einem Abfall der Plasmaspiegel von CYP2C/ 3A- und P-Glykoprotein-Substraten führt [6]. Verantwortlich hierfür ist der Johanniskraut-Inhaltsstoff Hyperforin, ein hochaffiner Ligand für den Pregnan- X-Rezeptor (PXR), der die Expression von CYP-Enzymen und P-Glykoprotein reguliert [9]. Die Induktion betrifft vor allem CYP3A4 und P-Glykoprotein, weshalb die Reduktion der Bioverfügbarkeit bei Arzneistoffen, die sowohl Substrate für CYP3A4 als auch P-Glykoprotein sind, besonders stark ausgeprägt ist (Tab. 1). Tab. 1: Ausgewählte Interaktionsstudien mit Johanniskrautextrakten Extrakt Komedikation Effekt Lit. Li Digoxin AUC ## (33 %) [10] TruNature Ò Simvastatin AUC ## (62 %) [11] Hypericum Buyers Club Ò Omeprazol AUC ## (44 %) [12] Jarsin Ò Ciclosporin AUC # (40 %) [13] Jarsin Ò Tacrolimus AUC # (54 %) [14] TruNature Ò Theophyllin AUC #" [15] Li Gliclazid AUC # (35 %) [16] Esbericum Ò Digoxin Alprazolam Koffein Tolbutamid AUC #" [17] Bio Nutrition Health Products Irinotecan AUC SN-38 # (42 %) [18] 572 Unger Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka Ó Springer-Verlag 21 22/2010 wmw

3 sondern über den Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor vermittelt wird. Da die Aktivierung des PXR auch die Expression von CYP2C9 in der Leber steigert, wurde von Xu et al. der Einfluss einer Johanniskrautzubereitung auf die Pharmakokinetik des Antidiabetikums Gliclazid in einer klinischen Studie untersucht [16]. Die Probanden (N ¼ 21) erhielten über einen Zeitraum von 15 Tagen entweder 80 mg Gliclazid oder die gleiche des Arzneistoffs in Kombination mit dem Johanniskrautextrakt Li 160 (3 mal 300 mg/tag; Tab. 1). Auch bei dieser Interaktionsstudie zeigte sich eine signifikante Abnahme der Gliclazid-Bioverfügbarkeit um 35 % (Tab. 1). Der maximale Plasmaspiegel sank um 22 %, und die Halbwertszeit reduzierte sich von 10.3 auf 8.7 Stunden [16], was auf einen verstärkten Metabolismus von Gliclazid in der Leber hinweist. Im Gegensatz zu den bisher beschriebenen Studien resultierte die Einnahme von Esbericum Ò bei den Arzneistoffen Alprazolam, Koffein, Tolbutamid und Digoxin nicht in einer signifikanten Veränderung der pharmakokinetischen Parameter (Tab. 1), was auf den sehr geringen Hyperforin-Gehalt von Esbericum Ò zurückgeführt werden kann [17]. In einer nicht-verblindeten randomisierten Crossover-Studie wurde der Effekt einer Johanniskraut-Zubereitung auf die Pharmakokinetik des Zytostatikums Irinotecan untersucht [18]. Irinotecan ist ein Prodrug, das im Körper durch eine Esterspaltung mit Hilfe von Carboxyesterasen intrazellulär in den aktiven Metaboliten SN-38 umgewandelt wird. SN-38 wird schließlich im Dünndarm und der Leber durch das Glucuronosyltransferase-Isoenzym UGT1A1 mit Glucuronsäure konjugiert und vorwiegend als Glucuronid renal eliminiert. Nach der Einnahme von 900 mg eines nicht näher spezifizierten Johanniskrautextraktes wurde bei fünf Krebspatienten im Schnitt eine 42 %ige Abnahme der AUC des aktiven Metaboliten SN-38 gemessen (Tab. 1), was von den Autoren auf einen verstärkten CYP3A4-vermittelten Metabolismus von Irinotecan und eine damit verbundene Reduktion der SN-38-Entstehung zurückgeführt wurde [18]. Da eine verstärkte Glucuronidierung von SN-38 dessen Bioverfügbarkeit ebenfalls erniedrigt, wurde auch die Konzentration des SN-38-Glucuronids bestimmt. Das Verhältnis der AUC des SN-38-Glucuronid-Metaboliten zur AUC von SN-38 war allerdings nicht verändert, so dass eine verstärkte Glucuronidierung als Grund für die reduzierte AUC von SN-38 ausgeschlossen wurde [18]. Im Gegensatz zur klinisch relevanten Induktion von CYP-Enzymen und P-Glykoprotein durch Johanthemenschwerpunkt In Tab. 1 sind einige ausgewählte Ergebnisse von Interaktionsstudien mit Hypericum-Extrakten aufgeführt. Digoxin ist ein P-Glykoprotein-Substrat, welches im menschlichen Körper keinem nennenswerten Metabolismus durch CYP-Enzyme unterliegt. Die Gabe eines hyperforinhaltigen Johanniskrautextraktes (Li 160) in einer Dosierung von 900 mg/tag über einen Zeitraum von 10 Tagen erniedrigte die AUC und damit die Bioverfügbarkeit von Digoxin um 33 % [10]. Im Vergleich hierzu ist die ungefähr doppelt so starke Reduktion des Simvastatin-Plasmaspiegels (62 %; Tab. 1) durch das Johanniskrautpräparat TruNature Ò wahrscheinlich nicht auf einen höheren Hyperforin- Gehalt oder die etwas längere Einnahmedauer (14 Tage vs. 10 Tage; Tab. 1) zurückzuführen [11], sondern beruht auf der Tatsache, dass Simvastatin einem stark ausgeprägten CYP3A4-vermittelten intestinalen und hepatischen First-Pass-Effekt unterliegt, während Digoxin auch P-Glykoprotein-unabhängig renal eliminiert wird. Die AUC von Omeprazol, das in der Eradikationstherapie von Helicobacter pylori eine große Rolle spielt, wird durch Johanniskrautextrakt (Hypericum Buyers Club Ò ) in der üblichen Dosierung von 900 mg/tag innerhalb von 14 Tagen um 44 % erniedrigt (Tab. 1) [12]. Omeprazol wird durch CYP3A4 und CYP2C19 verstoffwechselt, und die ausgeprägte Reduktion der Bioverfügbarkeit von Omeprazol durch den Johanniskrautextrakt ist auf die Induktion von CYP3A4 und CYP2C19 zurückzuführen [12]. Bei den Calcineurin-Inhibitoren Ciclosporin und Tacrolimus handelt es sich sowohl um CYP3A4- als auch P-Glykoprotein-Substrate, die vorwiegend nach Nierentransplantationen eingesetzt werden und eine sehr geringe therapeutische Breite besitzen. Während eine Induktion von CYP3A4 oder/und P-Glykoprotein zu einem Abfall der Ciclosporin- bzw. Tacrolimus-Plasmaspiegel und einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für eine Transplantatabstoßung führt, erhöht eine Inhibition des Metabolismus oder Transports dieser Arzneistoffe das Risiko einer irreversiblen Nierenschädigung. Da hyperforinreiche Johanniskrautextrakte CYP3A4 und P-Glykoprotein induzieren, führen sie zu einer ausgeprägten Abnahme der Bioverfügbarkeit von Ciclosporin und Tacrolimus [13, 14]. Das Johanniskrautpräparat Jarsin Ò erniedrigte in einer Dosierung von 600 mg über einen Zeitraum von 14 bzw. 10 Tagen die AUC von Ciclosporin und Tacrolimus um 40 bzw. 54 % (Tab. 1) [13, 14]. Im Gegensatz hierzu wurde die Bioverfügbarkeit von Theophyllin, einem CYP1A2-Substrat, durch das Hypericum-Präparat TruNature Ò nicht beeinflusst (Tab. 1) [15], was auf die Tatsache zurückgeführt werden kann, dass die Expression von CYP1A2 nicht über den PXR, wmw 21 22/2010 Ó Springer-Verlag Unger Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka 573

4 Tab. 2: Ausgewählte Interaktionsstudien mit Phytopharmaka Extrakt N Komedikation Effekt Lit. Crataegus Digoxin AUC # (7 %) [19] Echinacea Midazolam Koffein Debrisoquin Valeriana Alprazolam Dextromethorphan Valeriana Midazolam Koffein Debrisoquin N Probandenzahl; *statistisch nicht signifikant. CYP3A4 #" CYP1A2 #" CYP2D6 #" AUC #" (14 %)* CYP2D6 #" CYP3A4 #" CYP1A2 #" CYP2D6 #" [20] [21] [22] Tab. 3: Ausgewählte Interaktionsstudien mit Mariendistel-Extrakten Literatur N Komedikation Effekt Fuhr, 2007 [23] Nifedipin AUC " (13 %) Van Erp, 2005 [25] Irinotecan SN-38 AUC " (14 %)* AUC # (5 %)* Han, 2009 [27] Losartan E-3174 AUC " (108 %) AUC # (15 %) N Probandenzahl; *statistisch nicht signifikant. Tab. 4: Ausgewählte Interaktionsstudien mit Ginkgo-Extrakten Literatur N Komedikation Effekt Greenblatt, 2006 [29] Flurbiprofen AUC #" Gurley, 2005 [30] Midazolam MR* #" Lei, 2009 [31] Voriconazol AUC # (17 %)** *Metabolic Ratio; **statistisch nicht signifikant. niskraut gibt es bei den in Europa gebräuchlichen Arznei- und Gewürzpflanzen bisher keine vergleichbare Hemmung des Arzneistoffmetabolismus oder Arzneistofftransports in vivo. Daher zeigen die bisher durchgeführten klinischen Studien bei einheimischen Arzneidrogen außer der Mariendistel entweder kein oder nur ein sehr geringes Interaktionspotential (Tab. 2). Von den in Europa zugelassenen pflanzlichen Arzneimitteln wurden bisher vor allem Zubereitungen aus Weißdorn (Crataegus monogyna/oxyacantha), Sonnenhut (Echinacea purpurea), Baldrian (Valeriana officinalis), Mariendistel (Silybum marianum) und Ginkgo (Ginkgo biloba) auf eine Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus in klinischen Studien untersucht (Tab. 2 4). Weißdorn (Crataegus monogyna/oxyacantha) Tankanow et al. untersuchten den Einfluss eines Spezialextraktes aus den getrockneten Blättern und Blüten von Crataegus monogyna und C. oxyacantha (900 mg/ d) auf die Bioverfügbarkeit des P-Glykoprotein-Substrats Digoxin über einen Zeitraum von 21 Tagen bei 8 gesunden Probanden [19]. Der Weißdorn-Spezialextrakt führte nicht zu einer klinisch signifikanten Veränderung der maximalen Plasmakonzentration, Eliminationshalbwertszeit oder AUC von Digoxin, so dass die gleichzeitige Einnahme von Weißdornpräparaten mit Arzneistoffen, deren Bioverfügbarkeit überwiegend durch die Aktivität von P-Glykoprotein bestimmt wird, mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht zu Arzneimittelinteraktionen führt. 574 Unger Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka Ó Springer-Verlag 21 22/2010 wmw

5 Echinacea (Echinacea purpurea) Von Gurley et al. wurde der Einfluss einer nicht näher spezifizierten E.-purpurea-Zubereitung (2 mal 800 mg täglich) auf die Aktivität von CYP-Enzymen (1A2/2D6/2E1 und 3A4) bei 12 gesunden Probanden untersucht (Tab. 2). Jeweils vor und nach der 28-tägigen Applikation der Echinacea-Zubereitung wurde die Aktivität der CYP-Isoenzyme durch etablierte In-vivo-Phenotyping-Reaktionen (z. B. Hydroxylierung von Midazolam zu 1 0 -Hydroxymidazolam durch CYP3A4) bestimmt. Die Autoren fanden bei allen Isoenzymen keine statistisch signifikante und klinisch relevante Beeinflussung der CYP-Enzym-Aktivität [20]. Baldrian (Valeriana officinalis) In Tab. 2 werden zwei ausgewählte Interaktionsstudien zum Interaktionspotenzial von Baldrian-Präparaten vorgestellt [21, 22]. Donovan et al. veröffentlichten 2004 eine klinische Studie zur Beeinflussung der Pharmakokinetik von Alprazolam und Dextromethorphan durch einen standardisierten Baldrianextrakt [21]. Alprazolam ist ein Benzodiazepin-Hypnotikum, das über CYP3A4 verstoffwechselt wird. Dextromethorphan ist ein Hustenstiller, der sowohl über CYP3A4 (N-Demethylierung) als auch CYP2D6 (O-Demethylierung) verstoffwechselt wird. Das Baldrian-Präparat enthielt 500 mg Extrakt mit 5,5 mg Valerensäuren (Acetoxyvalerensäure, Hydroxyvalerensäure, Valerensäure) je Tablette und wurde in einer Dosierung von zwei Tabletten (1000 mg Extrakt) über einen Zeitraum von 14 Tagen an 12 gesunde Probanden verabreicht (Tab. 2). Während die Einnahme des Baldrian-Präparates das Verhältnis von Dextromethorphan zu Dextrorphan (durch O-Demethylierung über CYP2D6 gebildeter Metabolit) nicht veränderte, wurde die maximale Plasmakonzentration C max von Alprazolam um 24 % von 25 7 ng/ml auf 31 8 ng/ml erhöht [21]. Die AUC und damit die Bioverfügbarkeit von Alprazolam erhöhte sich um 14 % (Tab. 2). Allerdings war diese Erhöhung statistisch nicht signifikant. Aus diesen Daten folgerten die Autoren ein vernachlässigbares Risiko für Arzneimittelinteraktionen bei der simultanen Anwendung von Baldrian-Präparaten und Arzneimitteln, die über CYP3A4 bzw. CYP2D6 metabolisiert werden [21]. In einer von Gurley et al., 2005 veröffentlichten In-vivo-Phenotyping-Studie wurde der Einfluss eines nicht näher spezifizierten Baldrian-Präparates auf die Aktivität von CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6 und CYP2E1 untersucht [22]. Bei 12 gesunden Probanden zeigte die Applikation von täglich 375 mg Baldrian-Extrakt nach einem Zeitraum von 28 Tagen keine signifikante Veränderung der CYP-Enzym-Aktivität (Tab. 2) [22], so dass eine klinisch relevante Beeinflussung der Pharmakokinetik von Substraten der CYP-Enzyme 1A2, 2D6 und 3A4 durch Baldrian-Präparate nicht zu erwarten ist. Mariendistel (Silybum marianum) Der Calciumantagonist Nifedipin wird ausschließlich durch das in Dünndarm und Leber sehr stark exprimierte CYP-Isoenzym 3A4 zu Dehydronifedipin verstoffwechselt [23]. Da Silybin, der Hauptinhaltsstoff des in Mariendistel-Präparaten enthaltenen Flavonolignan-Gemisches Silymarin, in vitro die CYP-Isoenzyme 2C9 und 3A4 inhibiert [24], untersuchten Fuhr et al., 2007 den Einfluss eines Mariendistel-Extraktes auf die Bioverfügbarkeit von Nifedipin [23]. Eine Induktion von CYP3A4 wurde bei den 16 Probanden durch die zweimalige Verabreichung des Mariendistel-Präparates (10 und 1.5 h vor der Nifedipin-Applikation) ausgeschlossen. Die in vitro beobachtete Inaktivierung von CYP3A4 [24] führte allerdings in vivo nicht zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Nifedipin-Bioverfügbarkeit, denn die AUC von Nifedipin stieg durch die zweimalige Applikation der Mariendistel-Zubereitung lediglich um 13 % an (Tab. 3) [23]. Van Erp et al. untersuchten den Einfluss einer Zubereitung aus Mariendistelfrüchten auf die Pharmakokinetik von Irinotecan, das in vivo durch Carboxyesterasen in das zytotoxische SN-38 umgewandelt wird [25]. Da in vitro durch Silybin neben CYP2C9 und CYP3A4 auch das für die Glucuronidierung von SN-38 verantwortliche Glucuronosyltransferase-Isoenzym UGT1A1 gehemmt wird [24], könnte die Einnahme von S.-marianum-Extrakten zu einer Hemmung der Glucuronidierung von SN-38 und einer damit verbundenen Erniedrigung der biliären Clearance des SN-38- Glucuronids führen. Sechs Krebspatienten im Alter von Jahren erhielten einmal pro Woche für 4 aufeinanderfolgende Wochen eine Irinotecan-Infusion (125 mg/m 2 ). Vier Tage vor der zweiten Applikation von Irinotecan erhielten die Patienten täglich 3 mal 200 mg Mariendistel-Extrakt standardisiert auf 80 % Silymarin über einen Zeitraum von 12 Tagen [25]. Die pharmakokinetischen Parameter (z. B. C max, AUC) von Irinotecan, SN-38 und SN-38-Glucuronid waren nach der 4- bzw. 12-tägigen Einnahme des Mariendistel-Präparates nahezu unverändert (Tab. 3). Lediglich die Irinotecan-Clearance wurde durch den Mariendistel- Extrakt nach 12 Tagen klinisch nicht-signifikant von 31.2 L/h auf 25.6 L/h erniedrigt [25]. Aufgrund der in dieser methodisch sehr sauber durchgeführten Studie erhaltenen Ergebnisse ist eine klinisch relevante Beeinflussung der Irinotecan-Pharmakokinetik durch standardisierte Mariendistel-Zubereitungen nicht zu wmw 21 22/2010 Ó Springer-Verlag Unger Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka 575

6 erwarten. Auch in diesem Fall kann eine positive In-vitro-in-vivo-Korrelation ausgeschlossen werden, da die in vitro beobachtete starke Hemmung von UGT1A1 durch Silybin [24] in vivo keine Rolle spielt. Das Gegenteil könnte allerdings der Fall sein bei der Beeinflussung der AUC des Angiotensin-II (Subtyp I)- Rezeptorantagonisten Losartan durch Silymarin (Tab. 3). Losartan wird durch CYP3A4 und vor allem CYP2C9 zu dem stärker blutdrucksenkenden Metaboliten E-3174 verstoffwechselt [26]. In einer erst kürzlich veröffentlichten Studie untersuchten Han et al. den Einfluss von 540 mg Mariendistelextrakt über einen Zeitraum von 14 Tagen bei sechs Patienten auf die Bioverfügbarkeit von Losartan und E-3174 [27]. Da sich die AUC von Losartan um 108 % erhöhte und die AUC von E-3174 um 15 % abnahm (Tab. 3), könnte die in vitro beobachtete starke und irreversible Inaktivierung von CYP2C9 und CYP3A4 durch Silybin [24] auch in vivo relevant sein. Die geringe Probandenzahl (N ¼ 6; Tab. 3) ist allerdings ein großes Manko der Studie, so dass eine abschließende Bewertung zur Invivo-Beeinflussung der CYP2C9- und CYP3A4-Aktivität durch Mariendistelextrakte noch nicht möglich ist. Ginkgo (Ginkgo biloba) In vitro hemmen Ginkgoextrakte und die in diesen Extrakten enthaltenen Flavonoide hauptsächlich die CYP-Isoenzyme 1A2, 2C9 und 3A4 [28]. Es muss in diesem Fall allerdings berücksichtigt werden, dass es sich bei den im Handel befindlichen Ginkgo-Präparaten um Spezialextrakte handelt (Droge-Extrakt- Verhältnis ca. 50:1), bei denen ein Großteil der inhibitorisch wirksamen Extraktbestandteile, wie z. B. Biflavonoide, bei der großtechnischen Extraktherstellung abgereichert werden, das heißt, Ginkgo-Präparate sind hinsichtlich ihrer hemmenden Aktivität gegenüber CYP-Enzymen überhaupt nicht mit einfachen alkoholischen Ginkgoblattextrakten vergleichbar. Scheinbar ist aus diesem Grund zumindest eine klinisch relevante Hemmung von CYP-Enzymen in den bisher durchgeführten Interaktionsstudien, von denen eine Auswahl in Tab. 4 dargestellt ist, nicht beobachtet worden [29 31]. In einer randomisierten und doppelblinden Crossover- Studie untersuchten Greenblatt et al., 2006 bei 11 Probanden den Einfluss einer einmaligen Applikation von 360 mg Ginkgo-Extrakt auf die Bioverfügbarkeit des in vivo ausschließlich über CYP2C9 metabolisierten nichtsteroidalen Antiphlogistikums Flurbiprofen (Tab. 4). Selbst in der relativ hohen Dosierung von 360 mg wurde keine signifikante Veränderung der Bioverfügbarkeit von Flurbiprofen festgestellt [29]. Bei dem CYP3A4-Substrat Midazolam wurde durch eine Tagesdosis von 240 mg Ginkgo-Extrakt bei 12 Probanden über einen Zeitraum von 28 Tagen das Verhältnis der Plasmakonzentration des über CYP3A4 gebildeten Phase-I-Metaboliten 1 0 -Hydroxymidazolam zur Plasmakonzentration der Muttersubstanz Midazolam (Metabolic Ratio) klinisch nicht signifikant verändert (Tab. 4) [30], so dass eine Interaktion von CYP3A4- Substraten mit Ginkgo-Präparaten mit hoher Wahrscheinlichkeit ausgeschlossen werden kann. Auch bei Voriconazol, das über CYP2C19 und CYP3A4 metabolisiert wird, wurde bei 14 Probanden über einen Zeitraum von 12 Tagen durch die tägliche Einnahme von 240 mg Ginkgo-Extrakt lediglich eine Abnahme der Voriconazol-AUC um 17 % festgestellt (Tab. 4) [31]. Aus den bisher veröffentlichten Studiendaten kann man folgern, dass die bei Ginkgo-Präparaten in vitro beobachtete starke Hemmung von CYP-Enzymen in vivo nicht zu einer klinisch relevanten Beeinflussung der Arzneistoff-Bioverfügbarkeit führt. Zusammenfassung und Schlussfolgerung Von den in Europa zugelassenen pflanzlichen Arzneimitteln haben in den bisher durchgeführten Interaktionsstudien nur hyperforinhaltige Johanniskrautextrakte zu einer klinisch relevanten Beeinflussung von metabolischen Vorgängen oder Transportprozessen geführt. Bei Ginkgo-Präparaten existiert keine positive In-vitro-in-vivo-Korrelation, da die in vitro beobachtete starke Inhibition von CYP-Enzymen in vivo keine Rolle spielt. Eine klinisch relevante Beeinflussung des Arzneistoffmetabolismus konnte auch bei Zubereitungen aus Baldrian, Sonnenhut und Weißdorn nicht beobachtet werden. Die bei einer In-vivo-Studie nachgewiesene Verminderung der Bioaktivierung von Losartan durch Mariendistelextrakte bedarf wegen der geringen Probandenzahl einer weiteren Abklärung durch valide klinische Interaktionsstudien. Aufgrund der bisher häufig fehlenden In-vitro-in-vivo-Korrelation dürfen Ergebnisse zum Interaktionspotenzial von Phytopharmaka aus In-vitro-Studien nicht kritiklos auf die In-vivo-Situation übertragen werden. Valide Vorhersagen zum Interaktionspotenzial von pflanzlichen Arzneimitteln werden zukünftig nur möglich sein, wenn die verwendeten In-vitro-Methoden auch die der Inhibition oder Induktion zugrunde liegenden Mechanismen berücksichtigen. Interessenkonflikt Es besteht kein Interessenkonflikt. 576 Unger Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka Ó Springer-Verlag 21 22/2010 wmw

7 Literatur [1] Benet LZ. The drug transporter-metabolism alliance: uncovering and defining the interplay. Mol Pharm, 6: , [2] Nowack R, Andrassy J, Fischereder M, et al. Effects of dietary factors on drug transport and metabolism: the impact on dosage guidelines in transplant patients. Clin Pharmacol Ther, 85: , [3] Unger M. Wie Naturstoffe die Bioverfügbarkeit von Phytopharmaka beeinflussen. Pharm Ztg, 149: , [4] Schulz V. Arzneimittelinteraktionen: Relevanz für Phytopharmaka. Z Phytotherapie, 25: , [5] Karliova M, Treichel U, Malagò M, et al. Interaction of Hypericum perforatum (St. Johns wort) with cyclosporin A metabolism in a patient after liver transplantation. J Hepatol, 33: , [6] Henderson L, Yue OY, Bergquist C, et al. St. Johns wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes. Br J Clin Pharmacol, 54: , [7] Mills E, Montori VM, Wu P, et al. Interaction of St. Johns wort with conventional drugs: systematic review of clinical trials. BMJ, 329: 27 30, [8] Obach RS. Inhibition of human cytochrome P450 enzymes by constituents of St. Johns Wort, an herbal preparation used in the treatment of depression. J Pharmacol Exp Ther, 294: 88 89, [9] Madabushi R, Frank B, Drewelow B, et al. Hyperforin in St. Johns wort drug interactions. Eur J Clin Pharmacol, 62: , [10] Johne A, Brockmöller J, Bauer S, et al. Pharmacokinetic interaction of digoxin with an herbal extract from St. Johns wort (Hypericum perforatum). Clin Pharmacol Ther, 66: , [11] Sugimoto K, Ohmori M, Tsuruoka S, et al. Different effects of St. Johns wort on the pharmacokinetics of simvastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther, 70: , [12] Wang LS, Zhou G, Zhu B, et al. St. Johns wort induces both cytochrome P450 3A4-catalyzed sulfoxidation and 2C19-dependent hydroxylation of omeprazole. Clin Pharmacol Ther, 75: , [13] Bauer S, Störmer E, Johne A, et al. Alterations in cyclosporin A pharmacokinetics and metabolism during treatment with St. Johns wort in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol, 55: , [14] Mai I, Störmer E, Bauer S, et al. Impact of St. Johns wort treatment on the pharmacokinetics of tacrolimus and mycophenolic acid in renal transplant patients. Nephrol Dial Transpl, 18: , [15] Morimoto T, Kotegawa T, Tsutsumi K, et al. Effect of St. Johns wort on the pharmacokinetics of theophylline in healthy volunteers. J Clin Pharmacol, 44: , [16] Xu H, Williams KM, Liauw WS, et al. Effects of St. Johns wort and CYP2C9 genotype on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of gliclazide. Br J Pharmacol, 153: , [17] Arold G, Donath F, Maurer A, et al. No relevant interaction with alprazolam, caffeine, tolbutamide, and digoxin by treatment with a low-hyperforin St. Johns wort extract. Planta Med, 71: , [18] Mathijssen RH, Verweij J, de Bruijn P, et al. Effects of St. Johns wort on irinotecan metabolism. J Natl Cancer I, 94: , [19] Tankanow R, Tamer HR, Streetman DS, et al. Interaction study between digoxin and a preparation of hawthorn (Crataegus oxyacantha). J Clin Pharmacol, 43: , [20] Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo assessment of botanical supplementation on human cytochrome P450 phenotypes: Citrus aurantium, Echinacea purpurea, milk thistle, and saw palmetto. Clin Pharmacol Ther, 76: , [21] Donovan JL, DeVane CL, Chavin KD, et al. Multiple night-time doses of valerian (Valeriana officinalis) had minimal effects on CYP3A4 activity and no effect on CYP2D6 activity in healthy volunteers. Drug Metab Dispos, 32: , [22] Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. In vivo effects of goldenseal, kava kava, black cohosh, and valerian on human cytochrome P450 1A2, 2D6, 2E1, and 3A4/5 phenotypes. Clin Pharmacol Ther, 77: , [23] Fuhr U, Beckmann-Knopp S, Jetter A, et al. The effect of silymarin on oral nifedipine pharmacokinetics. Planta Med, 73: , [24] Sridar C, Goosen TC, Kent UM, et al. Silybin inactivates cytochromes P450 3A4 and 2C9 and inhibits major hepatic glucuronosyltransferases. Drug Metab Dispos, 32: , [25] Van Erp NP, Baker SD, Zhao M, et al. Effect of milk thistle (Silybum marianum) on the pharmacokinetics of irinotecan. Clin Cancer Res, 11: , [26] Stearns RA, Chakravarty PK, Chen R, et al. Biotransformation of losartan to its active carboxylic acid metabolite in human liver microsomes. Role of cytochrome P450 2C and 3A subfamily members. Drug Metab Dispos, 23: , [27] Han Y, Guo D, Chen Y, et al. Effect of silymarin on the pharmacokinetics of losartan and its active metabolite E-3174 in healthy Chinese volunteers. Eur J Clin Pharmacol, 65: , [28] Von Moltke LL, Weemhoff JL, Bedir E, et al. Inhibition of human cytochromes P450 by components of Ginkgo biloba. J Pharm Pharmacol, 56: , [29] Greenblatt DJ, von Moltke LL, Luo Y, et al. Ginkgo biloba does not alter clearance of flurbiprofen, a cytochrome P450-2C9 substrate. J Clin Pharmacol, 46: , [30] Gurley BJ, Gardner SF, Hubbard MA, et al. Clinical assessment of effects of botanical supplementation on cytochrome P450 phenotypes in the elderly: St. Johns wort, garlic oil, Panax ginseng and Ginkgo biloba. Drugs Aging, 22: , [31] Lei HP, Wang G, Wang LS, et al. Lack of effect of Ginkgo biloba on voriconazole pharmacokinetics in Chinese volunteers identified as CYP2C19 poor and extensive metabolizers. Ann Pharmacother, 43: , wmw 21 22/2010 Ó Springer-Verlag Unger Arzneimittelinteraktionen durch Phytopharmaka 577