Klonale Expansion zytotoxischer T-Zellen: Die Rolle des Immunoproteasoms bei Infektionen

Transkript

1 Klonale Expansion zytotoxischer T-Zellen: Die Rolle des Immunoproteasoms bei Infektionen Michal Or-Guil Systems Immunology Group Institut für Theoretische Biologie Humboldt Universität Berlin

2 EINFÜHRUNG

3 Antigenpräsentation, das Proteasom und das Immunsystem T-Zell Rezeptoren Infizierte Zelle 10 8 Klone! By Eric Reits

4 Antigenpräsentation, das Proteasom und das Immunsystem T-Zell Rezeptoren 10 8 Klone! By Eric Reits

5 Antigenpräsentation, das Proteasom und das Immunsystem T-Zell Rezeptoren 10 8 Klone! By Eric Reits

6 EXPANSION SPEZIFISCHER T-ZELL KLONE

7 Expansion spezifischer T-Zellen Naive T-Zell Klone Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

8 Expansion spezifischer T-Zellen Infizierte Zelle Naive T-Zell Klone Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

9 Expansion spezifischer T-Zellen Infizierte Zelle Naive T-Zell Klone, N Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

10 Expansion spezifischer T-Zellen Infizierte Zelle Naive T-Zell Klone, N Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

11 Expansion spezifischer T-Zellen Infizierte Zelle Naive T-Zell Klone, N Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

12 Expansion spezifischer T-Zellen Infizierte Zelle Effektor T-Zell Klone E Naive T-Zell Klone, N Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

13 Expansion spezifischer T-Zellen Infizierte Zelle Effektor T-Zell Klone E Naive T-Zell Klone, N Ressourcen Antigen präsentierende Zelle - APC

14 EXPERIMENT IM MAUSMODELL Virusinfektion mit und ohne Immunproteasom

15 Infektion mit LCMV IFN-γ defiziente Mäuse tendieren zu chronischen Infektionen Der Wildtyp bekämpft die Infektion innerhalb von 7 Tagen

16 DAS MATHEMATISCHE MODELL

17 Schema Thymus Naive N i φ Effektor E i Selbst- und Pathogen- Peptide P Infizierte Zellen I

18 Naive und Effektorzellen Quelle Vermehrung Tod Differenzierung Vermehrung Tod P j Freie Peptide P j

19 Infizierte Zellen Vermehrung Tod durch T-Zellen ip, Pathogenes Peptid P

20 EINE KARIKATUR

21 Vier Klone, zwei Affinitätsklassen N A E A N B E B N PA E PA N PB E PB Thymus Affinität K P >> K A,B A B P H A = H B =1000 H PA = H PB = 1

22 Zwei Fälle zum Vergleichen Immunreaktion Gesundheit A B P Immunoproteasom A B A B P

23 RESULTATE

24 Dynamik der infizierten und der Effektorzellen Immunoproteasom E PA + E PB E PA + E PB I I

25 Proliferation rates

26 ZUSAMMENFASSUNG

27 ZUSAMMENFASSUNG Gezeigt: Im Wettbewerb um gemeinsame Peptidressourcen zwischen antigenspezifische und unspezifische T- Zellen, wenn die Vermehrungsraten der Zellen von der Gesamtaffinität abhängen dürfte die Immunantwort profitieren von einer Erhöhung der gesamten Ressourcenmengen einer temporären Erhöhung einiger Ressourcen durch Änderung der Peptidverteilung Daraus folgt ein robuster Immunproteasomeeffekt

28 ZUSAMMENFASSUNG (2) Folgen Viele Zellen und Peptide sowie kleine Unterschiede in Vermehrungsraten spielen eine Rolle => Typisches Problem der Systemimmunologie => Das Phänomen ist experimentell schwer zu fassen Bedeutung Peptide, die durch das Immunproteasom produziert werden, sind nicht per se besser als andere => Wichtig für das Verständnis neuer Impfungen

29 Danke F. Luciani, ehemaliger Doktorand in der Systemimmunologiegruppe, jetzt Univ. of South Wales, Australien J. Carneiro, Gulbenkian Institute of Science, Portugal VolkswagenStiftung

30 THE END