Aromatasehemmer-induzierte Osteoporose Möglichkeiten der Diagnostik, Prävention und Therapie

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1 1 Schattauer 1 Sexualhormone und Knochenstoffwechsel Aromatasehemmer-induzierte Möglichkeiten der Diagnostik, P. Hadji Schwerpunkt Gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Osteologie, Philipps Universität Marburg Schlüsselwörter Mammakarzinom,, Aromatase- Inhibitoren, Fraktur, Östradiol Zusammenfassung Mammakarzinom und gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Frau und haben einen entscheidenden Einfluss auf Lebensqualität und Lebenserwartung. Neben vielen anderen Risikofaktoren spielen bei beiden Erkrankungen gewebsspezifische Wirkungen der Östrogene eine entscheidende Rolle. Sie wirken nicht nur auf das Brustdrüsengewebe, sondern üben auch einen entscheidenden Einfluss auf die Regulation des Knochenstoffwechsels aus. Hierbei stehen direkte rezeptorvermittelte Wirkungen auf Osteoblasten und Osteoklasten sowie in - direkte Wirkungen über die Produktion von Zytokinen und weiteren Mediatoren im Vordergrund. Neben dem in der ersten Dekade Korrespondenzadresse Prof. Dr. med. P. Hadji Philipps Universität Marburg Leiter des Schwerpunkts Gynäkologische Endokrinologie, Reproduktionsmedizin und Osteologie Baldingerstraße 3533 Marburg nach der Menopause am stärksten ausgeprägten Knochenmasseverlust haben auch niedrigste Östrogenserumspiegel in der späten Postmenopause noch einen entscheidenden Einfluss auf die Knochengesundheit. Im Rahmen der adjuvanten endokrinen Therapie des hormonsensitiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ist der osteoprotektive Effekt von Tamoxifen hinlänglich belegt. Neue Therapieansätze mit Aromatasehemmern zeigen in Bezug auf den Knochenstoffwechsel, Knochendichte und osteoporosebedingte Frakturen deutlich nachteilige Wirkungen auf. Aufgrund dieser Zusammenhänge besteht ein wachsendes Interesse an Hintergrundinformationen über Sekundärfolgen adjuvanter, endokriner Therapieprinzipien des Mammakarzinoms. Zielsetzung der folgenden Arbeit ist es, einen aktuellen Überblick über diese Zusammenhänge zu geben und Möglichkeiten der aufzuzeigen. Aromatase inhibitors-induced osteoporosis Osteologie 1; 19: 1 18 eingereicht: 3. Dezember 9 angenommen: 8. Dezember 9 Keywords Breast cancer, osteoporosis, aromatase inhibitor, fracture, estradiol Summary Breast cancer and osteoporosis are two of the most frequent diseases leading to a decrease in life expectancy and the quality of life. In relation to this, estradiol plays a key role in the regulation of bone turnover as well as in the pathophysiology of breast cancer. During the first decade after the onset of menopause, the reduction of endogenous estradiol leads to a significant decrease in bone mass. Even in the elderly, very low levels of endogenous estradiol levels still play an important role in the maintenance of bone health. In the adjuvant endocrine treatment of postmenopausal breast cancer, tamoxifen has proven to have a protective effect on bone. In recent years, the use of aromatase inhibitors (AI) has significantly increased because of their superior effectiveness with regard to breast cancer outcomes. Unfortunately, in addition to other side effects, a decrease in bone mineral density and an increase in fracture risk were also shown as side effects. This paper will provide a comprehensive review of the current knowledge with regard to the fracture incidence due to the use of different AIs as well as the prevention and treatment strategies for aromatase-induced bone loss. Mammakarzinom und gehören zu den häufigsten Erkrankungen der Frau und haben somit einen entscheidenden Einfluss auf Lebensqualität und Lebenserwartung. Von der multifaktoriell bedingten Erkrankung sind zur Zeit in Deutschland ca. 7,8 Millionen Menschen betroffen (1), für das Mammakarzinom ist derzeit mit ca. 55 Neuerkrankungen sowie ca. Todesfällen pro Jahr zu rechnen. Neben vielen anderen Osteologie /1 Risikofaktoren spielen bei beiden Erkrankungen gewebsspezifische Wirkungen der Östrogene eine entscheidende Rolle. Sie wirken nicht nur auf das Brustdrüsengewebe, sondern üben auch einen entscheidenden Einfluss auf die Regulation des Knochenstoffwechsels aus. Hierbei stehen direkte rezeptorvermittelte Wirkungen auf Osteoblasten und Osteoklasten sowie in - direkte Wirkungen über die Produktion von Zytokinen und weiteren Mediatoren, wie z. B. Insulin-like growth factor-1 (IGF-1), Interleukin-1 und -6 (IL-1, IL-6), Transforming growth factor-β (TGF-β), Leptin, Neuropeptid Y (NPY) sowie Tumor necrosis factor (TNF) im Vordergrund. Aufgrund der wichtigen Rolle von Östrogenen bei der Pathogenese des Mammakarzinoms und der besteht somit ein enger Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen.

2 P. Hadji: Aromatasehemmer-induzierte 15 Einfluss endogener Östrogene auf die Knochendichte und das Frakturrisiko Der physiologische, postmenopausale Östrogenmangel ist ein vom fortschreitenden Lebensalter unabhängiger entscheidender Risikofaktor für die Entwicklung einer. Hierdurch kommt es zu einem individuell sehr unterschiedlich ausgeprägten, diskontinuierlichen und verstärkten Knochenmasseverlust, der in den ersten zehn bis15 Jahren nach der Menopause besonders stark ausgeprägt ist. Postmenopausal wird ein Mineralsalzverlust um ein bis zwei Prozent pro Jahr als physiologisch angesehenen. Bei einem Teil der Frauen tritt jedoch ein erheblich größerer, diskontinuierlicher Knochenmasseverlust von bis zu fünf Prozent pro Jahr auf. In Bezug auf postmenopausale endogene Serumöstrogenspiegel zeigen die Ergebnisse einer großen, prospektiven Kohortenstudie (Study of Osteoporotic Fractures [SOF]), dass Frauen mit einer Ausgangskonzentration des Östradiolspiegels zwischen 5 und 5 pg/ml im Vergleich zu denjenigen mit einem Östradiolspiegel <5 pg/ml eine um,9 %, 9,6 %, 7,3 % und 6,8 % höhere Knochendichte am Schenkelhals, am Kalkaneus, am proximalen Radius sowie an der Wirbelsäule aufwiesen (). In Bezug auf die Frakturinzidenz konnten Fallkontrollstudien zeigen, dass ein inverses Verhältnis zwischen der Höhe des endogenen Östrogenserumspiegels und der Inzidenz von vertebralen sowie Hüftfrakturen besteht. In einer weiteren Auswertung der SOF-Studie wurden diesbezüglich die Ausgangskonzentration des endogenen Östradiol - serumspiegels von Frauen, die im Verlauf der Studie an Wirbelkörper- oder Schenkelhalsfrakturen erkrankten, mit den Serumkonzentrationen einer adjustierten Kontrollgruppe verglichen. Frauen mit einem Östradiolspiegel von 5 bis > 9 pg/ml hatten im Vergleich zu Frauen mit einem Östradiolspiegel von < 5 pg/ml ein um 5 bis 7 % signifikant niedrigeres relatives Risiko (RR) für Hüft- und Wirbelkörperfrakturen ( Abb. 1) (). Auswirkungen einer Aromatasehemmer-Therapie auf den Knochenstoffwechsel In der Behandlung des hormonsensitiven Mammakarzinoms spielen endokrine Therapien eine immer wichtigere Rolle. Neben dem Tamoxifen rücken dabei die Aromataseinhibitoren (AI) der dritten Generation aufgrund ihrer hohen antitumorösen Potenz und ihrer guten Verträglichkeit zunehmend in den Vordergrund. Neben der Second-line- Therapie des metastasierten Mammakarzinoms liegen bereits positive Studienergebnisse in direkten Vergleichsstudien zu Tamoxifen in der Adjuvanz vor, die zur deutlichen Indikationserweiterung geführt haben. Die besondere Relevanz dieser Substanzklasse liegt dabei in ihrer antitumorösen Wirkung durch die deutliche Reduktion der Aromataseaktivität und damit der signifikanten Reduktion der Serum östradiolspieglung auf Werte < 5 pg/ml. Folgerichtig nehmen im Rahmen der adjuvanten Therapie des hormonsensitiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen unter einer hormonablative Therapie mit Aromatasehemmern (AI) die Abbaumarker des Knochenstoffwechsels signifikant zu (, 3) und die Knochendichte bereits nach einem Jahr signifikant ab (3). Die Relevanz der relativ hohen Verlustrate der Knochenmineraldichte nach bereits einem Jahr wird in den veröffentlichten Frakturdaten deutlich. So lag die klinische Frakturinzidenz in einer fünfjährigen Studie zur adjuvanten Brustkrebstherapie bei Frauen unter Anastrozol bei elf Prozent, d.h. etwa jede zehnte Frau erlitt unter einer fünfjährigen Anastrozoltherapie eine Fraktur (5). Diese Frakturinzidenz liegt um mehr Abb. 1 Einfluss des postmenopausalen, endogenen Serum-Östradiolspiegels auf das altersadjustierte Risiko für Frakturen der Lendenwirbelsäule und des Oberschenkelhalses bei postmenopausalen Frauen; Ergebnisse der SOF-Studie () Relatives Risiko 1,,75,5,5 1, 1, als das doppelte höher als in einem altersentsprechenden Vergleichskollektiv ohne eine entsprechende Erkrankung bzw. Behandlung. Auch für eine Letrozol-Therapie bei Frauen mit Brustkrebs konnte eine entsprechende signifikante Abnahme der Knochendichte sowie eine erhöhte Frakturrate nachgewiesen werden (6 9). Die negativen Effekte einer adjuvanten Brustkrebstherapie mit dem steroidalen Aromatasehemmer Exemestan auf den Knochenstoffwechsel waren in präklinischen Studien sowie in Bezug auf die Veränderungen des Knochenstoffwechsels und der Knochendicht in klinischen Studien weniger stark ausgeprägt (1 18). Hierbei zeigte sich in der finalen Auswertung der TEAM-Studie, die den adjuvanten Einsatz von Exemestan vs. Tamoxifen/Exemestan untersuchte und erstmalig im Dezember 1 vorgestellt wurde, ein insgesamt geringerer jedoch trotzdem signifikant erhöhter Frakturunterschied unter Exemestan (19). Die Auswirkungen der AI auf das Frakturrisiko sind in Abbildung dargestellt. Diese negativen Auswirkungen einer adjuvanten AI-Therapie beim hormonsensitiven Mammakarzinom machen insbesondere angesichts einer notwendigen Dauertherapie mit diesen Substanzen über fünf Jahre und darüber hinaus, eine frühzeitige osteoprotektive Begleittherapie erforderlich. der Aromatasehemmerinduzierten Basistherapie Entsprechend der multifaktoriellen Genese der sind die Ansatzpunkte für,,,3,5 OSH-Fraktur LWS-Fraktur,5 < > 9 Serum Östradiol [pg/ml],3 Schattauer 1 Osteologie /1

3 16 P. Hadji: Aromatasehemmer-induzierte Letrozole Tamoxifen Placebo Anastrozole Exemestane TAM/Exemestane funktion sowie bei bekannter Nephro - lithiasis). Frakturinzidenz % p <,1 11 7,7 ATAC 1 (68 Monate) p <,1 8,6 5,8 BIG 1-98 (51 Monate) Abb. Auswirkungen der hormonablativen Therapie mit Aromatasehemmern auf das Frakturrisiko bei postmenopausalen Frauen; 1 Howell A et al. Lancet 5; 365: 6 6; Coates A et al. JCO 7; 5: 86-9; 353: ; 3 Coleman RE et al. Lancet Oncol 7; 8: ; Rea D et al. SABCS 9; San Antonio, Abstract 15; 5 Goss PE et al. J Natl Cancer Inst 5; 97: die prävention in erster Linie die Risikofaktoren. Hierbei steht im Rahmen der Prävention die Motivation zur individuellen, eigenverantwortlichen prävention durch eine knochenstoffwechselgesunde Ernährungsweise bzw. einen entsprechenden Lebensstil, regelmäßige körperliche Aktivität sowie die mittlere Änderung Knochendichte (%) p =,3 7, 5, p =,1 p =,5 5,1,6 5,3 3,5 IES 3 TEAM (58 Monate) (6 Monate) ZL sofortige Gabe ( mg/6 Monate) ZL verzögerte Gabe ( mg/6 Monate) p <,1 p <,1 Lendenwirbelsäule MA.17 5 (3 Monate - extended adjuvant) Reduktion von Alkohol- und Nikotinkonsum im Vordergrund. Grundsätzlich sollte im Rahmen der prävention bei prämenopausalen Frauen eine Kalziumzufuhr von bis zu 1 mg/tag sowie eine Vitamin-D-Zufuhr von bis zu IE/Tag erfolgen (Dosisreduktion bei eingeschränkter Nieren- Monat Monat Monat Monat Monat Monat 1 # # 36 1 # # 36 Hüfte Abb. 3 Einfluss von Letrozol bzw. Letrozol + Zoledronat ( mg alle sechs Monate) auf die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule und am Oberschenkel; Ergebnisse der Z-Fast-Studie; ZOL = Zoledronsäure;p-Werte aus den Intergroup-Vergleichen; Intragroup-Vergleiche zwischen Baseline und Monaten 1, und 36, für alle Therapien signifikant (p<,1); Brufsky A et al. 3. Annual SABCS, Dezember 7, San Antonio, Texas, USA. Stellenwert der Bisphosphonate in der adjuvanten Brustkrebstherapie Die Wirksamkeit von Bisphosphonaten zur Senkung des Frakturrisikos ist für die postmenopausale hinreichend belegt. Daher lag es nahe, auch im Rahmen der adjuvanten Brustkrebstherapie Bisphosphonate im Hinblick auf ihren osteoprotektiven Effekt zu überprüfen. Für orale Bisphosphonate gilt die Datenlage derzeit allerdings als nicht ausreichend, um sie für diese Indikation zu empfehlen. Die aussagekräftigsten Daten liegen zu Zoledronat vor. Vier kontrollierte klinische Studien bei insgesamt über prä- und postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium belegen, dass eine Therapie mit Zoledronat mg i. v. alle sechs Monate den Aromatasehemmer-induzierten Verlust an Knochenmasse verhindern kann ( Abb. 3) ( ). Zoledronat wurde in den Studien gut vertragen ( ) wobei grippeähnliche Beschwerden als häufigste transiente Nebenwirkungen auftraten. Bei drei Patienten wurde im Zusammenhang mit der Zoledronat-Therapie eine Verschlechterung der Nierenfunktion beobachtet. Bei lediglich einer der Patientinnen wurde eine Kieferosteo - nekrose (ONJ) durch die ONJ-Konsensus- Gruppe bestätigt. Somit scheint in der vorliegenden Dosierung ( mg alle sechs Monate) in der adjuvanten Behandlung im Gegensatz zur Therapie des metastasierten Mammakarzinoms bei der eine um ein Vielfaches höhere Dosierung ( mg/monat) zum Einsatz kommt, ein entsprechend der vergleichbar niedriges ONJ-Risiko vorzuliegen. Stellenwert der RANKL-Inhibition bei der Therapie der AI-induzierten postmenopausaler Frauen Ebenso wie in der Pathogenese der postmenopausalen ist auch unter Aromatasehemmer-Therapie aufgrund der Senkung der Östrogenspiegel die RANKL Osteologie /1 Schattauer 1

4 P. Hadji: Aromatasehemmer-induzierte 17 (receptor activator of nuclear factor-κb ligand)-sekretion der Osteoblasten erhöht sowie deren Osteoprotegerin(OPG)-Expression erniedrigt. Der erhöhte RANKL/ OPG-Quotient führt in beiden Situationen zu einer erhöhten Osteoklastenaktivität und damit zu einer verminderten Knochenmasse. Dies ließ vermuten, dass eine Hemmung von RANKL auch bei Aromatasehemmer-induzierter eine therapeutische Option darstellen könnte. In einer von Ellis et al. publizierten Studie konnte bei 5 postmenopausalen Mammakarzinom-Patientinnen unter AI-Therapie durch eine Therapie mit Denosumab, einem vollhumanen monoklonalen Antikörper gegen RANKL, ein Knochendichteanstieg nach zwölf und Monaten von 5,5 % bzw. 7,6 % erzielt werden ( Abb. ) (5). Dies ist entsprechend dem spezifischen Wirkmechanismus von Denosumab auf eine unmittelbar einsetzende und über den Beobachtungszeitraum anhaltende massive Suppression der Osteoklastenaktivität zurückzuführen. Bei postmenopausalen Frauen mit ist unter Denosumab auch eine Senkung des Risikos für alle klinisch relevanten Frakturen (vertebrale Frakturen, nonvertebrale Frakturen, Hüftfrakturen) gezeigt worden. Somit scheint mit Denosumab eine wirkungsvolle Alternative zu Bisphosphonaten zur der Aromatasehemmer-induzierten zu existieren. onkologischen Konsensusleitlinie, der Kommission Mamma der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) sowie des Dachverbandes Osteologie e.v. (DVO) eine Kalzium- und Vitamin-D-Substitution erhalten (8 3). Liegen keine Frakturrisikofaktoren vor, sind keine weiteren Maßnahmen notwendig. Risiko status und Knochendichte sollten bei diesen Patientinnen jedoch jährlich überprüft werden. Bei Fraktur-Risikopatientinnen empfiehlt sich allerdings eine Frakturprävention mittels parenteraler Bisphosphonat- Abb. Einfluss von Denosumab und Placebo über Monate auf die Knochendichte an der Lendenwirbelsäule bei postmenopausalen Frauen unter einer endokrinen Therapie mit einem Aromatasehemmer; modifiziert nach (5) Mittlere Änderung der LWS-Knochendichte bezogen auf die Baseline (%) Therapie oder RANKL-Hemmung durch Denosumab. Fraktur-Risikopatientinnen sind Frauen, deren T-Score bereits vor Therapieeinleitung <, beträgt oder die mehr als zwei der folgenden Frakturrisikofaktoren aufweisen: T-Score < 1,5, Alter > 65 Jahre, niedriger BMI von < kg/m, Hüftfraktur in der Familienanamnese, Fragilitätsfraktur nach dem 5. Lebensjahr, orale Glukokortikoidtherapie länger als sechs Monate, Raucherin. Neben dem Beginn einer spezifischen präventiven Therapie mit Denosumab oder einem Denosumab (n = 13) Placebo (n = 1) AIBL-Leitlinienempfehlungen zur Prävention Mamma-Ca-Patientin bei Beginn einer AI-Therapie p <,1 vs. Placebo 5,5% Unterschied in Monat 1 7,5% Unterschied in Monat Monate Empfehlungen zur des Aromatasehemmerinduzierten Knochenverlustes T-Score >, keine Risikofaktoren > der folgenden Risikofaktoren T-Score < 1,5 Alter > 65 Jahre niedriger BMI (< kg/m ) Hüftfraktur in der Familienanamnese Brüchigkeitsfraktur in der Anamnese orale Kortikoidtherapie > 6 Monate Raucherin T-Score <, Da unter einer adjuvanten Aromatasehemmer-Therapie des Mammakarzinoms mit einer erhöhten Inzidenz von und Frakturen gerechnet werden muss, sollten vor AI-Therapieeinleitung eine und eine osteoporosespezifische Anamneseerhebung erfolgen (6, 7). Alle Patientinnen sollten entsprechend den Empfehlungen einer internationalen Kalzium- und Vitamin-D-Substitution Risikostatus und alle 1 Monate Bisphosphonattherapie (Zoledronsäure mg/q6m) Kalzium- und Vitamin-D-Substitution alle 3 Jahre Bisphosphonattherapie ZOL ( mg/q6m) Kalzium- und Vitamin-D- Substitution alle 3 Jahre Abb. 5 Präventionsstrategien zur Aromatasehemmer-induzierten ; modifiziert nach (9) Schattauer 1 Osteologie /1

5 18 P. Hadji: Aromatasehemmer-induzierte regelmäßige Bestimmung der Knochendichte (BMD) Oxford AGO LoE GR b B + Bisphosphonate 1b B + RANK-Ligand Antikörper b B + HRT (unabhängig vom Östrogenrezeptorstatus des Mammakarzinoms) 5 D Weitere Daten (abgeleitet von steroidinduziertem Knochenverlust) körperliche Aktivität C ++ Kalzium- und Vitamin-D-Supplementierung C ++ ein BMI < 18 kg/m vermeiden 3b C ++ Fischer M. Leitlinie für die Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen. Nuklearmedizin 1999; 38: 7 7. Tab. 1 der Tumortherapie-induzierten die Therapie in den hier dargestellten Studien bei prä- und postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom als effektiv erwiesen hat, handelt es sich bei einem entsprechenden Einsatz derzeit immer um einen so genannten Off-Label-Use. Selbstverständlich besteht bei dieser Patientengruppe auch die Möglichkeit einer konventionellen Bisphosphonattherapie entsprechend den DVO-Leitlinien zur speziellen Pharmakotherapie der der Frau. Hierzu gibt es allerdings bislang keine Ergebnisse aus größeren Studien, welche die Effektivität unter Aromatasehemmern belegen. Interessenkonflikt Nach Angabe des Autors besteht kein Interessenkonflikt. Bisphosphonat (i. v.) sollte bei diesen Risiko patientinnen die Knochendichte alle zwei bis drei Jahre kontrolliert werden ( Abb. 5, Tab. 1). Es ist jedoch anzumerken, dass weder Zoledronat noch Denosumab zur Prävention des AI-induzierten Knochenverlusts in Deutschland zugelassen ist. Auch wenn sich Literatur Literatur beim Autor. Osteologie /1 Schattauer 1