Adjuvante zytostatische und zielgerichtete Therapien

Transkript

1 Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome Adjuvante zytostatische und zielgerichtete Therapien

2 Adjuvante zytostatische und zielgerichtete Therapie Version 2002: Möbus / Nitz Versionen : Harbeck / Jackisch / Janni / Loibl / von Minckwitz / Möbus / Müller / Schneeweiss / Simon / Solomeyer / Stickeler / Thomssen Version 2012: Nitz / von Minckwitz

3 Adjuvante Chemotherapie ohne Trastuzumab: Übersicht Oxford / AGO LoE / GR Anthrazykline* (anstatt CMF) 1a A ++ Taxane** 1a A ++ Dosisdichte Therapie (N+) 1a A ++ CMF (anstatt keiner Therapie) 1a A ++ *>4x AC **Der Taxan-Benefit hängt eher von der Tumorbiologie ab als von der Ausdehnung der Erkrankung. Die Therapie sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden.

4 FEC / FAC Optimale Kombinationen und Dosierungen Dosierung Oxford / AGO LoE / GR Epirubicin 30 mg/m²/woche 1b A ++ Doxorubicin = 20 mg/m²/woche 1b A ++ Kombinationen French: FE 100 C q3w x 6 1b B + Canadian: C p.o. E 60 F d1 + 8 q4w x 6 1b B + UK: E 100 q3w x 4 - CMF x 4 1b B + US: FA 60 C q3w x 6 1b B + Effektivität und Nebenwirkungen gegeneinander abwägend, dürften reine Anthrazyklin-Kombinationen meist durch Taxan-haltige Regime ersetzt werden!

5 ADEBAR E 90 C Doc vs. FE 120 C Janni W et al. Cancer Res : 604 (8)

6 Phase III Anthrazyklin-Studien

7 Anthrazyklin-freie Regime ohne Trastuzumab* Äquivalente OS Effektivität zu 4 x A / EC: Oxford / AGO LoE / GR 6 x CMF 1a A +/- Verbesserte OS Effektivität zu 4 x AC : 4 x DC 1b B + *Studienteilnahme für anthrazyklin-freie Regime empfohlen

8 Taxane Optimale Kombinationen und Dosierungen Regime Oxford / AGO LoE / GR DAC D 75 A 50 C q3w x 6 1b A ++ AC P w A 60 C q3w x 4 P 80 qw1 x 12 1b A ++ *EC P w E 90 C q3w x 4 P 80 qw1 x 12* 1b B ++ AC D A 60 C q3w x 4 D 100 qw3 x 4 1b A ++ EC D E 90 C q3w x 4 D 100 qw3 x 4 1b a B ++ FEC D FE 100 C q3w x 3 D 100 q3w x 3 1b A ++ *Der Einsatz von Epirubicin ist aus den Doxorubicin-Studien extrapoliert.

9 Empfohlene Taxan-haltige Regime Standarddosierungen Kombinationsregime Oxford / AGO LoE / GR DAC (BCIRG 001, anstatt FAC) 1b A ++ DC (US Oncol., anstatt AC) 1b A + AD (E2179, anstatt AC) 2b B +/- Sequentielle Regime (gleiche Dauer) FEC D (PACS 01, anstatt FEC) 1b B ++ AC Pw (E1199, anstatt AC P3w) 1b A ++ FE 60 C D (TACT, anstatt FE 60 C) (TACT, anstatt E CMF) 2b B - AP CMF (ECTO, anstatt A CMF) 2b B + Sequentielle Regime (ungleiche Dauer) AC P (NSABP B-28, anstatt AC) 1b A + FEC P (GEICAM 9906, anstatt FEC) 2b B + AC D (BCIRG 005, AC-D, anstatt DAC) 1b a B ++ EC D (WSG/AGO, EC-D, anstatt FE 100 C) 1b a B ++ EC D (ADEBAR, EC-D, anstatt FE 120 C) 1b a B +/- A D CMF > AD CMF (BIG 2-98, anstatt A C CMF) 2b B + E D CMF (TAXIT 216, anstatt E CMF 2b B +/- In Studien mit adäquat dosierten Anthrazyklinen erscheint der Benefit von Taxanen vergleichsweise gering. In der Sequenz AC-Taxane, gibt es aktuell keine Evidenz für einen Vorteil eines der beiden Taxane. Neben den substanzspezifischen Nebenwirkungen war die wöchentliche Gabe generell weniger toxisch. (LoE 2b a, B)

10 Efficacy of Adjuvant Taxanes

11 Taxane in der adjuvanten Therapie: Übersicht über Phase III Studien mit N>900 I 97

12 Taxane in der adjuvanten Therapie: Übersicht über Phase III Studien mit N>900 II

13 Taxane in der adjuvanten Therapie: Metaanalysen von Phase-III-Studien mit N>900 Trial Source Ind Treatment N (9 trials) Bria 2006 N+/N- T vs no T (13 trials) (12 trials) De Laurentiis 2008 N+/N- T vs no T F/U mo DFS/EFS/RFS/ TTR OS Remarks DFS HR 0.86, p<0.01 N+ DFS HR 0.84, p<0.01 DFS HR 0,83, p<0,00001 Ferguson 2007 N+/N- T vs no T DFS HR 0,81, p<0,00001 HR 0.87, p<0.01 N+ HR 0.84, p<0.01 HR 0,85, p<0,00001 HR 0,81, p<0,00001 no heterogeneity no heterogeneity no heterogeneity (21 trial) Bedard PL 2010 N+/N- T vs no T A, doxorubicin; C, cyclophosphamide; D, docetaxel; DFS, disease-free survival; E, epirubicin; EFS, event-free survival; F, fluorouracil; FFP, freedom from progression; F/U, follow-up; HR, hazard ratio; M, methotrexate; ND, no data; ns, not significat; OS, overall survival; P, paclitaxel; qw, weekly; q3w, three weekly; RFS, relapse-free survival; T, taxane; TTR, time to recurrence; vs, versus. adjuvant part of trial

14 Adjuvante Chemotherapie (weitere Medikamente) Oxford / AGO LoE / GR Capecitabine enthaltende Regime 1b A +/- E-Cis-F 2b B +/- Gemcitabine enthaltende Regime -

15 Capecitabine in Adjuvant Trials: Overview over Phase III Trials Adj. trials Pts, n Test arm Control Primary endpoint Results FinXX 1,500 CDX3 CycECX3 DX3 CycEFX3 US Oncology 2,611 ACycX4 CDX4 ACycX4 DX4 5-year RFS 5-year OS 5-year DFS 5-year OS 86.6 vs 84.1; p= vs. 89.7; p= % vs 87%: p= % vs 92%; p=0.011 TACT2 4,400 EX4 CX4 EX4 CMFX4 5-year DFS Follow-up GEICAM 1,382 EDX4 CX4 ECycX4 DX4 5-year DFS Follow-up GAIN 3,028 ECycX4 CPX4 EX3 PX3 CycX 3 EFS Follow-up MINDACT 6,600 ACX6 AnthracyclineX6 5-year DFS recruiting CIBOMA 876 JBCRG ACyc/FECyc/AD C X8 CX8 ± hormone therapy ACyc/FECyc/AD 5-year DFS Follow-up Observation ± hormone therapy DFS Follow-up ICE 1,500 Ibandronate +CX6 Ibandronate EFS Follow-up CALGB CX6 ACycX4/CycMFX6 RFS Follow-up Shao et al. 455 CycECX6 CycEFX6 Safety

16

17 Adjuvant Capecitabine, Docetaxel, Cyclophosphamide, and Epirubicin for Early Breast Cancer

18

19

20 Adjuvante Chemotherapie (dosisdicht und / oder dosiseskaliert) bei nodal-positivem Mammakarzinom Dosisdichte Schemata (N +) Oxford / AGO LoE / GR dd ACP / AC-P q2w (statt q3w) (CALGB 9741) 1b A + AC / ddp q1w x 12 (statt p q3w) 1b A ++ *EC / ddp q1w x 12 (statt p q3w) 1b B ++ dde 120 C 830 q2w *6 => P q3w *4 1b A +/- Dosisdichtes und dosiseskaliertes Schema (N 4+) dd E-P-C q2w (statt) EC-P q3w) (AGO) 1b A ++ Hochdosisschemata (N 10+) High-dose / PBSCS (statt Cx ohne PBSCS) 1a A - *Der Einsatz von Epirubicin ist aus den Doxorubicin-Studien extrapoliert

21 rate without relapse Time to Relapse by Therapy (8 years) ETC vs. EC T ETC = 62% logrank test: p < , one-sided HR: 0.71 (CI ) 0.2 EC T = 51% 0.0 ETC: n = 641, 231 events, median = NA EC T: n = 611, 285 events, median = time (months) n = n = ( ETC ) ( EC T )

22 Dosis-Dichte: Übersicht über publizierte Phase-III-Studien mit N > 1000 Metaanalyse Bonilla 2010 (N=11.989) DFS ER pos ER neg OS HR=0.85 ( ); p<0.001 HR=0.92 ( ); n.s. HR=0.71 ( ); p<0.003 HR=0.81 ( ); p<0.001

23 High-dose Cx/ABST: Overview over Published Phase III Trials with N > 100

24 Adjuvante Therapie mit Trastuzumab I Oxford / AGO LoE / GR Nodal-positive Erkrankung 1a A ++ Nodal-negative Erkrankung (wenn Chemotherapie als indiziert angesehen wird) 10 mm 1a A ++ >5-10 mm 4 C + 5 mm 4 C +/- * Loading dose

25 Yin W, PLoS One. 2011;6(6):e Epub 2011 Jun 9.

26 Adjuvante Therapie mit Trastuzumab II Beginn der Therapie Oxford / AGO LoE / GR Simultan mit Taxanen 1a A ++ Bis zu 3 Monaten nach Chemotherapie 2b B + Dauer der Therapie Ein Jahr 2b B ++ Zwei Jahre 2b B - - Dosierung der Therapie 2 (4*) mg/ kg wöchenlich 2b B ++ 6 (8*) mg/ kg alle drei Wochen 2b B ++ * Loading dose * Loading dose

27 Trastuzumab Adjuvant Überwachung hinsichtlich CHF Oxford LoE: 5 GR: D AGO: ++ Vor Beginn der Trastuzumab-Therapie Anamnese, klinische Untersuchung (Ödeme, Hepatomegalie) Echokardiographie (Alternative zu MUGA) Bestimmung der LVEF Während und nach der Trastuzumab-Therapie Regelmäßige Dokumentation von Herzfrequenz; bei Anstieg > 15 % über das individuelle Ausgangsniveau Körpergewicht; bei Anstieg 2 kg/woche LVEF alle 3 Monate

28 Adjuvante Therapie mit Trastuzumab: Regime Simultan mit Oxford / AGO LoE / GR Paclitaxel / Docetaxel nach AC / EC 1b A ++ Docetaxel und Carboplatin 1b a A + Anthrazyklinen 2b B +/- Mit Taxanen dosisdicht 2b B +/- Mit Taxanen in anderen Regimen 3b a B +/- Strahlentherapie simultan mit Trastuzumab 2b B +

29 Adjuvant Therapie mit anderen zielgerichteten Substanzen Oxford / AGO LoE / GR Lapatinib 5 D - (verzögerte adjuvante Therapie) 1b B - Pertuzumab 5 D -* Bevacizumab 5 D - *Study participation recommended