Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C

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1 Aktuelle Empfehlung zur Therapie der chronischen Hepatitis C Addendum zur Hepatitis C Leitlinie im Auftrag der folgenden Fachgesellschaften (2/15): Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS)/ Berufsverband niedergelassener Gastroenterologen (bng), Kompetenznetz Hepatitis / Deutsche Leberstiftung, Deutsche Gesellschaft für Pathologie (DGP)/Berufsverband Deutscher Pathologen, Gesellschaft für Virologie (GfV), Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung (GPGE), Schweizerische Gesellschaft für Gastroenterologie (SGG), Österreichische Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH), Deutsche Transplantationsgesellschaft (DTG), Deutsche Leberhilfe e.v. Christoph Sarrazin 1, Thomas Berg 2, Peter Buggisch 3, Matthias Dollinger 4, Holger Hinrichsen 5, Harald Hofer 6, Dietrich Hüppe 7, Michael Manns 8, Stefan Mauss 9, Jörg Petersen 3, Karl-Georg Simon 10, Ingo van Thiel 11, Heiner Wedemeyer 8, Stefan Zeuzem 1 1 Universitätsklinikum Frankfurt am Main, Med. Klinik 1, Theodor-Stern-Kai 7, Frankfurt am Main. 2 Sektion Hepatologie; Klinik für Gastroenterologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Leipzig 3 Leberzentrum Hamburg im IFI an der Askleopios Klinik St. Georg, Lohmühlenstraße 5, Hamburg 4 Universitätsklinikum Ulm 5 Gastroenterologisch-Hepatologisches Zentrum Kiel, Preetzer Chaussee 134, Kiel 6 Innere Medizin III, Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie, Medizinische Universität Wien, Währingergürtel 18-20, 1090 Wien, Österreich 7 Gastroenterologische Gemeinschaftspraxis Herne, Wiescherstr. 20, Herne 8 Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Carl-Neuberg-Str. 1, Hannover 9 Zentrum für HIV und Hepatogastroenterologie, Grafenberger Allee 128a, Düsseldorf 10 MVZ für Gastroenterologie und Hepatologie, Franz-Kail-Str. 2, Leverkusen 11 Deutsche Leberhilfe e.v., Krieler Str. 100, Köln Interessenskonflikte: Christoph Sarrazin Thomas Berg Peter Buggisch Matthias Dollinger Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbott, Abbvie, Achillion, BMS, Gilead, Janssen, Merck/MSD, Roche. Klinische Studien bzw. Forschungsunterstützung von Abbott, Gilead, Janssen, Qiagen, Roche, Siemens. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbvie, BMS, Boehringer- Ingelheim, Gilead, Janssen, Novartis, Merck/MSD, Roche, Vertex. Klinische Studien bzw. Forschungsunterstützung von Abbvie, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, Janssen, Merck/MSD, Novartis, Roche, Vertex. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbvie, BMS, Boehringer- Ingelheim, Gilead, Janssen, Novartis, Merck/MSD, Roche, Vertex. Klinische Studien von Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, Merck/MSD, Novartis, Roche, Siemens, Vertex. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Bayer, BMS, Falk, Gore, Roche. Klinische Studien bzw. Forschungsunterstützung von Bayer, Novartis, Roche. 1

2 Holger Hinrichsen Harald Hofer Dietrich Hüppe Michael Manns Stefan Mauss Jörg Petersen Karl-Georg Simon Ingo van Thiel Heiner Wedemeyer Stefan Zeuzem Vortrags- und Beratungshonorare von Abbvie, BMS, Boehringer- Ingelheim, Gilead, Janssen, MSD, Roche. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, Merck/MSD. Klinische Studien von Abbvie, Boehringer-Ingelheim, Gilead, Merck/MSD Vortrags- bzw. Beratungshonorare von MSD, Janssen, Roche, BMS, Boehringer-Ingelheim, Novartis, Abbvie, Gilead, Falk. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Achillion, Abbvie, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, GlaxoSmithKline, Idenix, Janssen, Merck, Novartis, Roche Klinische Studien und Forschungsunterstützung von BMS, Boehringer- Ingelheim, Gilead, Janssen, Merck, Novartis, Roche. Vortrags- und Beratungshonorare von Abbvie, Boehringer-Ingelheim, BMS, Gilead, Janssen, MSD, Roche. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbott, Abbvie, BMS, Boehringer, Gilead, GSK, Kedrion, Janssen, Merck, MSD, Novartis, Roche. Forschungsunterstützung von BMS, Novartis, Roche. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbvie, Boehringer-Ingelheim, BMS, Falk, Gilead, Janssen, Norgine, MSD, Roche. Keine persönlichen finanziellen Zuwendungen durch Herstellerfirmen. Der Arbeitgeber Deutsche Leberhilfe e.v. erhält projektbezogenes Sponsoring von Herstellerfirmen (Auflistung auf: Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbott, Abbvie, Achillon, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, Janssen, MSD-Merck, Novartis, Roche, Siemens, Transgene. Forschungsunterstützung von Abbott, Gilead, Janssen, Novartis, Roche. Vortrags- bzw. Beratungshonorare von Abbvie, BMS, Gilead, Janssen, Merck/MSD, Novartis, Roche. Durchführung klinischer Studien mit Abbvie, BMS, Boehringer-Ingelheim, Gilead, Janssen, Merck/MSD. 2

3 Präambel Durch die Zulassung der direkt antiviral wirksamem Medikamente gegen verschiedene Proteine des Hepatitis C Virus (HCV) wurde die Möglichkeit einer hocheffektiven, nebenwirkungsarmen Interferon-freien Kombinationstherapie mit relativ kurzer Therapiedauer für praktisch alle Patienten mit einer chronischen Hepatitis-C-Virus-(HCV)- Infektion eröffnet. Vor diesem Hintergrund kann eine Interferon-basierte Therapie nicht mehr als Standardtherapie empfohlen werden. Die folgenden Empfehlungen gelten für erwachsene Patienten mit chronischer Hepatitis C. Aktuell zugelassene Medikamente Für die Therapie der HCV-Infektion sind PEG-Interferon alfa, Ribavirin und mehrere direkt antiviral wirksame Substanzen zugelassen. Für verschiedene Konstellationen stehen dabei mehrere Therapieoptionen zur Verfügung. Grundsätzlich sind bei der Wahl unter den Therapieoptionen die Effektivität, mögliche Nebenwirkungen bzw. Kontraindikationen sowie die Therapiedauer zu beachten. Aktuell stehen folgende Substanzklassen und Medikamente zur Therapie der Hepatitis C mit entsprechenden Wirkungsspektren zur Verfügung: Konventionelle Substanzen PEG-Interferon alfa: Zur Erst- und Re-Therapie für alle HCV-Genotypen. Ribavirin (RBV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für alle HCV-Genotypen. Protease-Inhibitoren Simeprevir (SMV): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Paritaprevir (PTV) In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Paritaprevir wird mit Ritonavir geboosted (PTV/r) und ist nur in fixer Kombination mit dem NS5A Inhibitor Ombitasvir (OMV) und Ritonavir verfügbar. Telaprevir (TVR): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für den HCV-Genotyp 1 (nicht mehr als Standardtherapie empfohlen). Boceprevir (BOC): In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für den HCV-Genotyp 1 (nicht mehr als Standardtherapie empfohlen). 3

4 NS5A-Inhibitoren Daclatasvir (DCV) Ledipasvir (LDV) Ombitasvir (OMV) In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 bis 6. In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1, 3, 4 und 6. Ledipasvir ist nur in fixer Kombination mit dem nukleotidischen NS5B Polymerase Inhibitor Sofosbuvir verfügbar. In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für die HCV-Genotypen 1 und 4. Ombitasvir ist nur in fixer Kombination mit dem NS3 Protease-Inhibitor Paritaprevir und Ritonavir verfügbar. Nicht-nukleosidische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Dasabuvir (DSV) In Kombination mit anderen Substanzen zur Erst- und Re-Therapie für den HCV-Genotyp 1. Nukleos(t)idische Polymerase (NS5B)-Inhibitoren Sofosbuvir (SOF): Als Kombinationstherapie zur Erst- und Re-Therapie für alle HCV- Genotypen. Evidenzgrade und zugrundliegende Studien Die Leitlinienempfehlungen beruhen auf einer systematischen Recherche (pubmed und web of science) und Beurteilung aller Publikationen und Abstracts zur Therapie der Hepatitis-C- Virusinfektion mit den Stichwörtern Telaprevir, Boceprevir, Sofosbuvir (bzw. GS-7977 oder PSI-7977), Simeprevir (bzw. TMC435), Daclatasvir (bzw. BMS790052), Ledipasvir (bzw. GS-5885), Paritaprevir (bzw. ABT-450), Ombitasvir (bzw. ABT-267) und Dasabuvir (bzw. ABT-333). Suchzeitraum: 2009 bis Januar 2015; Trefferzahl: 320; Suchstring: Hepatitis C AND (Sofosbuvir OR Simeprevir OR Daclatasvir OR Telaprevir OR Boceprevir OR GS OR PSI-7977 OR TMC435 OR BMS OR Ledipasvir OR Paritaprevir OR Ombitasvir OR Dasabuvir OR GS-5885 OR ABT-450 OR ABT-267 OR ABT-333) AND (therapy OR treatment OR prophylaxis OR prevention) NOT (animals (mh) NOT humans (mh)) AND ("2009/01/01"[Date - Create] : "3000"[Date - Create]) AND clinical trial). Übersicht über das Design der zugrunde liegende Studien: Sofosbuvir plus PEG-Interferon und Ribavirin: Phase 3 teilweise gegen historische Kontrollen und teilweise unkontrollierte Phase-2-Studien. 4

5 Sofosbuvir plus Ribavirin: Phase 3 teilweise gegen historische Kontrollen und teilweise unkontrollierte Phase-2-Studien. Simeprevir plus PEG-Interferon und Ribavirin: Phase 3. Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin: unkontrollierte Phase-2-Studie und Kohortenstudien nach Zulassung. Daclatasvir plus PEG-Interferon und Ribavirin: Phase 3. Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin: Phase 3 und unkontrollierte Phase-2- Studien. Sofosbuvir plus Ledipasvir: Phase 2 und 3 Studien gegen historische Kontrollen. Paritaprevir/r plus Ombitasvir mit und ohne Dasabuvir mit und ohne Ribavirin: Phase 2 und 3 Studien. Systematische Reviews von Studien liegen bisher nicht vor, weshalb ein Evidenzgrad Ia bzw. IIa nicht vergeben wurde. Phase-3-Studien mit direkter oder historischer Kontrolle wurden mit Ib bewertet, da sie als geeignete kontrollierte Studien durchgeführt und auch entsprechend von den Zulassungsbehörden akzeptiert wurden. Prospektive Phase-2-Studien wurden entsprechend mit dem Evidenzgrad IIb bewertet. Wenn keine klinischen Studiendaten für bestimmte Patientengruppen (HCV-Genotyp, Vortherapiestatus, Leberzirrhose) vorliegen, wurde ein Evidenzgrad V vergeben. Leitlinien-Empfehlungen, GBA Nutzenbewertung (Deutschland) und Wirtschaftlichkeit Die vorliegenden Leitlinien-Empfehlungen zur Therapie der Hepatitis C beruhen auf dem Konsens der Expertengruppe, dem wiederum die Bewertung der recherchierten Literatur und ggf. der Fachinformationen zugrunde liegt. Die Zustimmung der beteiligten Fachgesellschaften wurde eingeholt. Liegt auf der Grundlage der vorhandenen Daten eine nachgewiesene oder vermutliche Äquivalenz der SVR-Raten vor, sollte individuell neben der Verträglichkeit und möglicher 5

6 Medikamenteninteraktionen zusätzlich auch die Wirtschaftlichkeit auf der Grundlage der Medikamentenkosten (z.b. Kosten der direkt antiviralen Substanzen, notwendige Dauer der Gabe der direkt antiviralen Substanzen in einer Kombinationstherapie, eventuelle Selektivverträge mit Krankenkassen etc.) beachtet werden. Die Empfehlungen entsprechen nicht notwendigerweise der Nutzenbewertung des GBA. Dies sollte insbesondere bei Konstellationen berücksichtigt werden, bei denen der GBA mit "Zusatznutzen ist nicht belegt" bewertet hat bzw. solche, zu denen der GBA (noch) keine Stellungnahme hinsichtlich eines Zusatznutzens abgegeben hat: Weitere Medikamente / Therapiemöglichkeiten und Versagen auf eine DAA-basierte Therapie Weitere zu erwartende Medikamente Im Jahr 2016 ist mit der Zulassung weiterer direkt antiviraler Substanzen aus der Klasse der NS3 Protease-, NS5A- und nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren zu rechnen. Die mögliche Optimierung der Therapie durch weitere Medikamentenzulassungen und der Nutzen weiterer Therapieoptionen durch weitere Substanzen muss abgewartet werden. Versagen auf eine DAA-basierte Therapie Patienten mit einem Therapieversagen auf eine DAA-basierte Therapie (SOF + PEG- IFN/Ribavirin, SOF + Ribavirin, SOF/SMV +/- Ribavirin, SOF/DCV +/- Ribavirin, SOF/LDV +/- Ribavirin, PTV/r/OMV/DSV +/- Ribavirin) wurden bisher nicht systematisch untersucht, so dass hier keine Empfehlung zur Re-Therapie gegeben werden kann. Im Einzelfall sollte bei dringender Therapieindikation eine erneute Behandlung unter Berücksichtigung der antiviralen Aktivität der verschiedenen direkt antiviralen Substanzen, von viralen Resistenzen bzw. unter Wechsel der Substanzklassen, Hinzunahme von Ribavirin und ggf. Therapieverlängerung auf 24 Wochen erwogen werden. 6

7 Indikation zur Therapie Die chronische Hepatitis C aber auch extrahepatische Manifestationen stellen eine Indikation zur antiviralen Therapie dar. Patienten mit einer fortgeschrittenen Lebererkrankung und Patienten mit einer Leberzirrhose, deren Diagnose auf klinischen, laborchemischen, apparativen oder histologischen Parametern beruhen kann haben eine dringliche Therapieindikation. Auch Patienten mit dekompensierter Leberzirrhose können eine antivirale Therapie erhalten. Das Stadium der Lebererkrankung, der HCV Geno-/Subtyp, das virologische Ansprechen auf eine Vortherapie und die mögliche Präsenz präexistenter HCV-Resistenzvarianten sowie potentielle Medikamenteninteraktionen stellen die wesentlichen Faktoren für die differentialtherapeutischen Überlegungen dar. Eine Aufklärung des Patienten über die Therapiealternativen und deren potentiellen Nebenwirkungen bzw. Erfolgschancen durch einen erfahrenen Arzt ist erforderlich. Auch der Patientenwunsch sollte berücksichtigt werden. 7

8 Empfehlungen für die antivirale Therapie: HCV-Genotyp 1: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus, des Vortherapiestatus, des HCV Subtyps und viraler Resistenzen folgende Therapieoptionen empfohlen: Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 8, 12 oder 24 Wochen (Evidenzgrad Ib) Paritaprevir/r plus Ombitasvir plus Dasabuvir +/- Ribavirin für 12 oder 24 Wochen (Evidenzgrad Ib) Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad IIb) Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 bzw. 24 Wochen (Evidenzgrad IIb bzw. V; s.u.) Tabelle: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV Genotyp 1 Therapieregime Dauer (Wo.) SOF + LDV 8 x 4 Pat. ohne Zirrhose SOF + LDV 12 x x x 8 Pat. mit komp. Zirrhose TN 1 TE 2 BOC/TVR 3 TN 1 TE 2 BOC/TVR 3 SOF + LDV + RBV 12 x x x SOF + LDV 24 (x) 5 (x) 5 (x) 5 SOF + LDV + RBV 24 (x) 5 (x) 5 (x) 5 PTV/r + OMV + DSV (1b) 6 12 x 6 x 6 PTV/r + OMV + DSV + RBV 12 x 7 x 7 x 8 x 8 PTV/r + OMV + DSV + RBV 24 x 8 x 8 SOF + SMV +/- RBV 12 (x) 9 (x) 9 (x) 9 (x) 9 SOF + DCV +/- RBV 12 (x) 10 (x) 10 (x) 10 1 TN, therapie-naiv; 2 TE, therapie-erfahren (Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV); 3 BOC/TVR, Vortherapie mit Boceprevir und / oder Telaprevir; 4 Für Frauen und für Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml), siehe auch Erläuterungen; 5 Nur bei negativen Prädiktoren wie z.b. dekompensierte Leberzirrhose oder Versagen einer DAA Vortherapie; 6 (1b), Nur für Patienten mit einer HCV Subtyp 1b Infektion; 7 Für Patienten mit einer HCV Subtyp 1a Infektion; 8 Bei Patienten mit einer HCV Subtyp 1a Infektion, Leberzirrhose und einem neg. Prädiktor (AFP 20ng/ml, Thrombozyten <90/nl, Albumin <35g/l) sollte eine Verlängerung der Therapie auf 24 Wochen erfolgen; 9 Nicht als Standardtherapie, da bisher keine Daten von Phase 3 Studien vorliegen; 10 Nicht als Standardtherapie, da bisher keine Daten zu Patienten mit Leberzirrhose bzw. aus Phase 3 Studien.

9 Erläuterungen: Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir und Ledipasvir +/- Ribavirin Ersttherapie Die Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über eine Dauer von 12 oder 24 Wochen wurde in einer großen prospektiven Phase 3 Studie an 865 Patienten untersucht. Die SVR Raten in den verschiedenen Therapiearmen lagen zwischen 97 und 99%. Weder zwischen den verschiedenen HCV Subtypen 1a und 1b (SVR 97-99% vs %) noch zwischen den Gruppen mit und ohne Gabe von Ribavirin (SVR % vs %) fanden sich Unterschiede bei den Ansprechraten. Vergleichbare Ergebnisse wurden auch für Patienten mit und ohne Leberzirrhose (SVR % vs %) bei allerdings kleinen Fallzahlen (n=33-36) mit jeweils maximal 1-2 Patienten mit virologischem Rückfall pro Gruppe erhoben 1 (Ib). Außerdem ist zu berücksichtigen, dass in der Mehrzahl aller Patienten die Diagnose der Zirrhose mittels nicht-invasiver Methoden erhoben wurde und ein FibroScan TM Grenzwert für die Diagnose einer Zirrhose von 12 kpa festgelegt wurde. In einer integrierten Analyse aller Patienten mit Leberzirrhose aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n=513) fand sich eine SVR Rate von 96% bzw. 98% für die 12-wöchige Therapie ohne und mit Ribavirin. Bei einer Dauer von 24 Wochen lagen die SVR Raten bei 97% (ohne RBV) und 100% (mit RBV) 2 (Ib). Für therapie-naive Patienten ohne Leberzirrhose wurde eine Therapieverkürzung auf 8 im Vergleich zu 12 Wochen (n=634) untersucht. Bei insgesamt hohen SVR Raten (93-96%) ohne signifikante Unterschiede fand sich in einer "post-hoc" Subgruppenanalyse für die Untergruppe der Patienten mit einer niedrigen Ausgangsviruslast (< 6 Millionen IU/ml) unter der Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir bei hoher SVR Rate (94% versus 96%) identische Relapse-Raten für die 8- versus 12-wöchige Therapie (2%) 3 (Ib). Aus klinisch virologischen Untersuchungen ist bekannt, dass die gemessenen HCV RNA Konzentrationen zwischen unterschiedlichen HCV RNA Assays trotz Standardisierung auf internationale Einheiten erheblich abweichen können. Daten für Grenzwerte der HCV RNA Konzentration für eine Therapieverkürzung von den verschiedenen in der klinischen Routine eingesetzten Assays liegen bisher nicht vor. Ebenfalls fanden sich sehr niedrige Relapse-Raten nach 9

10 8-wöchiger Therapie bei Frauen (SOF/LDV, Relapse 1%) sowie bei Patienten mit einem IL28B CC Genotyp für die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ledipasvir mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (Relapse 0%). Damit wird als Therapie für therapie-naive Patienten die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen. Bei der Ersttherapie von Patienten ohne Zirrhose mit bestätigter Ausgangsviruslast < 6 Millionen IU/ml und bei der Ersttherapie von Frauen ohne Leberzirrhose sollte die Behandlung auf 8 Wochen verkürzt werden. Bei der Ersttherapie von Patienten mit einem IL28B CC Genotyp ohne Leberzirrhose kann die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir plus Ribavirin ebenfalls auf 8 Wochen verkürzt werden. Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose kann zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Ausnahmefall erfolgen. Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne Boceprevir/Telaprevir Bei insgesamt 440 vorbehandelten Patienten einschließlich der Vortherapie mit den Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir (ca. 50% der Patienten) wurde in einer Phase 3 Studie die Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir mit und ohne Ribavirin über 12 oder 24 Wochen untersucht. Die SVR Raten lagen zwischen 94 und 99%. Es fand sich kein signifikanter Unterschied für die Therapie mit oder ohne Ribavirin (SVR 96-99% vs %), die unterschiedlichen HCV Subtypen 1a und 1b (SVR 95-99% vs %) oder für die verschiedenen Vortherapien (SVR Raten zwischen 93 und 100%). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose lagen die SVR Raten nach der 12-wöchigen Therapie niedriger (82-86%) als nach der 24-wöchigen Therapie (100%) bei jedoch niedrigen Fallzahlen mit 22 Patienten pro Therapiegruppe 4 (Ib). Eine integrierter Analyse aller Zirrhosepatienten aus dem Phase 2/3 Studienprogramm (n=513) zeigte einer Steigerung der SVR Rate von 90 auf 96% bei 12-wöchiger Dauer und der Hinzunahme von Ribavirin. Im Vergleich dazu lag die SVR Rate bei einer 24- wöchigen Behandlung zwischen 98 und 100% 2 (Ib). Zur Therapie von vorbehandelten Patienten wird daher die Gabe von Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Eine Verlängerung auf 24 Wochen sollte nur im Einzelfall erwogen werden. 10

11 Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir +/- Ribavirin Ersttherapie Hier liegen große Phase 3 Studien zur Behandlung von Patienten mit der 3-fach DAA Kombinationstherapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir und Dasabuvir ohne Zirrhose über 12 Wochen mit und ohne Gabe von Ribavirin vor (n=1355) 5, 6. Bei Patienten mit Zirrhose wurde zusätzlich die Bedeutung der Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) untersucht (n=160) 7. Dabei zeigte sich, dass für Patienten mit einer HCV Genotyp 1b Infektion die SVR Raten bei fehlender Leberzirrhose und 12-wöchiger Therapie mit 99% unabhängig von der zusätzlichen Gabe von Ribavirin sehr hoch waren 5 (Ib). Für den HCV Genotyp 1a war die SVR Rate mit der Gabe von Ribavirin signifikant höher als ohne (97 versus 90%) 5 (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde bisher nur die 3-fach DAA Kombination mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin in den Phase 3 Studien untersucht 7. Im Falle einer Infektion mit dem HCV Genotyp 1b konnte hier mit einer 12-wöchigen Therapie eine SVR Rate von 99% erreicht werden 7 (Ib). Für Patienten mit einer HCV Genotyp 1a Infektion und Leberzirrhose fanden sich SVR Raten von 92% und 95% bei 12- bzw. 24-wöchiger Therapie in einer integrierten Effektivitätsanalyse 7, 8 (Ib). Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP 20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l beobachtet (Fachinformation). Damit wird als Ersttherapie für Patienten mit einer HCV Genotyp 1b Infektion eine 12-wöchige Therapie mit der 3-fach DAA-Therapie ohne Ribavirin empfohlen. Bei Vorliegen einer Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden. Für die Ersttherapie von Patienten mit einer HCV Genotyp 1a Infektion wird die 3-fach DAA- Therapie immer in Kombination mit Ribavirin über 12 Wochen empfohlen. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1a Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP 20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden (Ib). Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Für die Re-Therapie nach Versagen einer Behandlung mit PEG-Interferon/Ribavirin wurde die 3-fach DAA-Therapie aus Paritaprevir/r, Ombitasvir, Dasabuvir und Ribavirin über 12 Wochen untersucht (n=394) 9. Patienten mit einem Versagen auf eine Vortherapie mit Boceprevir oder Telaprevir waren von der Therapie 11

12 ausgeschlossen. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1b Infektion erfolgte darüber hinaus in einer eigenen Studie die Evaluation der zusätzlichen Gabe von Ribavirin (n=179) 10, während für Patienten mit Leberzirrhose eine Therapiedauer über 12 versus 24 Wochen untersucht wurde (n=220) 7. Insgesamt wurde eine hohe SVR Rate von 96% für die Re-Therapie über 12 Wochen erreicht 9. Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1b Infektion ohne Leberzirrhose lag die SVR Rate auch ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin bei 100% 10. Für Patienten mit Leberzirrhose und HCV Genotyp 1b Infektion wird aktuell die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin in einer Studie untersucht. Bei der HCV Genotyp 1a Infektion ohne Leberzirrhose und 12- wöchiger Therapie fanden sich SVR Raten zwischen 94 und 100% für Patienten mit Relapse, partiellem Non-Response und Null-Response auf die Vortherapie 9. Bei Patienten mit Leberzirrhose und einer HCV Genotyp 1a Infektion lagen die SVR Raten für Relapser, partielle Non-Responder und Null-Responder bei 93% (14/15), 100% (11/11) und 80% (40/50), bei einer Therapiedauer von 12 Wochen und bei 100%, (13/13) 100% (10/10) und 93% (39/42) bei 24 Wochen Therapie. Eine Reduktion der Relapse-Rate von 21 auf 2% wurde durch eine Therapieverlängerung von 12 auf 24 Wochen bei Patienten mit einem AFP 20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l beobachtet. Lagen diese ungünstigen Prädiktoren nicht vor, waren die Relapse-Raten nach der 12- und 24-wöchigen Therapie mit 1% bzw. 0% vergleichbar niedrig (Fachinformation). Damit wird zur Re-Therapie von Patienten mit einer HCV Genotyp 1b Infektion die Gabe der 3-fach DAA Kombinationstherapie über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte zusätzlich Ribavirin gegeben werden bis weitere Studiendaten vorliegen (Ib). Für Patienten mit einer HCV Genotyp 1a Infektion wird die 3-fach DAA-Kombination plus Ribavirin über 12 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit einer HCV Genotyp 1a Infektion, Leberzirrhose und einem ungünstigen Prädiktor (AFP 20ng/ml, Thrombozyten <90/nl oder einem Albumin <35g/l) sollte die Therapie auf 24 Wochen verlängert werden. (Ib). Sofosbuvir und Simeprevir +/- Ribavirin Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie aus dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3 Protease-Inhibitor Simeprevir, mit oder ohne die Gabe von Ribavirin, basiert auf Daten einer Phase-2-Studie (n=167). Diese Kombination ist per Zulassung auf den Einsatz bei Patienten mit 12

13 Kontraindikationen oder Unverträglichkeit von Interferon alfa und gleichzeitiger dringender Therapieindikation beschränkt (IIb). Die Therapie aus Sofosbuvir und Simeprevir wurde mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin für 12 oder 24 Wochen bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1- Infektion mit und ohne Leberzirrhose als Erst- oder Re-Therapie (Null-Responder) untersucht 11. Dabei wurden SVR-Raten von über 90% unabhängig von der Therapiedauer bzw. der Gabe von Ribavirin erreicht. Vier von sechs Patienten mit virologischem Rückfall wiesen bereits vor Therapiebeginn eine resistente Variante (Q80K) für den Protease-Inhibitor Simeprevir auf. Allerdings erreichten die meisten Patienten mit einer Q80K-Variante ein dauerhaftes virologisches Therapieansprechen (92%). Daten aus Kohortenstudien nach Zulassung berichten SVR Raten von 80-94% auf, wobei als negative Prädiktoren ein HCV Genotyp 1a, eine (dekompensierte) Leberzirrhose und ein Versagen auf eine Vorbehandlung mit Boceprevir/Telaprevir berichtet werden 12, 13. Die Therapiedauer (12 versus 24 Wochen) und der Wert der zusätzlichen Gabe von Ribavirin wurden in diesen Kohortenstudien nicht systematisch untersucht. Bis zum Vorliegen der Ergebnisse von laufenden größeren Phase-3-Studien wird bei vorhandenen Therapiealternativen der Einsatz von Sofosbuvir und Simeprevir mit oder ohne Ribavirin über 12 Wochen nicht generell empfohlen (IIb). Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin Ähnlich wie für die IFN-freie Therapie mit Simeprevir und Sofosbuvir liegen auch für die Kombinationstherapie aus Daclatasvir und Sofosbuvir klinische Daten bisher lediglich aus wenigen, relativ kleinen Phase-2-Studien (n=167) vor 14. Die SVR Raten unter einer Behandlung mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne Ribavirin über 12 bzw. 24 Wochen betrugen 94-98%. Einschlossen waren dabei auch Patienten mit Therapieversagen auf Boceprevir/Telaprevir (n=41). Allerdings wurden keine Patienten mit einer histologisch nachgewiesenen Leberzirrhose in die Studien eingeschlossen. Daher wird der Einsatz von Sofosbuvir und Daclatasvir mit oder ohne Ribavirin über Wochen bis zum Vorliegen von Ergebnissen aus Phase 3 Studien und angesichts vorhandener alternativen Therapieregimen nicht generell empfohlen (IIb). 13

14 Sofosbuvir plus Ribavirin Die Kombinationstherapie aus Sofosbuvir und Ribavirin ohne die Gabe von PEG- Interferon über Wochen zeigte in kleinen Studien ungenügende SVR-Raten mit 36% (Leberzirrhose) bzw. 68% (keine Leberzirrhose) bei therapie-naiven Patienten und 10% bei Null-Respondern und wird daher außerhalb der Indikation im Rahmen der Lebertransplantation (siehe unten) nicht empfohlen (IIb). Simeprevir + Daclatasvir Mit der Verfügbarkeit von Simeprevir und Daclatasvir wäre auch eine Kombination dieser beiden Substanzen möglich. In einer Phase-2-Studie mit der Gabe von Simeprevir und Daclatasvir mit oder ohne Ribavirin und einer Therapiedauer von 12 bzw. 24 Wochen konnten bei den Genotyp 1b-infizierten Patienten 75-85% in der Ersttherapie und 65-95% der Null-Responder einen SVR erreichen. Beim Genotyp 1a lag die SVR Rate bei nicht vortherapierten Patienten aufgrund zahlreicher Virusdurchbrüche bei lediglich 67% 18. Die mäßigen SVR-Raten sind möglicherweise auch durch eine relativ niedrige Dosierung von Daclatasvir mit 30mg pro Tag zu erklären. Aufgrund der beschränkten Effektivität und limitierter Daten sowie fehlender Zulassung wird die Kombinationstherapie aus Simeprevir und Daclatasvir aktuell bis zum Vorliegen weiterer Studienergebnisse nicht empfohlen. Interferon-basierte Therapieregime Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin Ersttherapie Hier liegen für die Ersttherapie Daten von einer Phase-2- und einer Phase-3-Studie mit einer SVR-Rate von 89% vor 19, 20 (Ib). In der Subgruppe der Patienten mit kompensierter Leberzirrhose lag die SVR-Rate mit ca. 80% etwas niedriger 19. Eine Therapieverlängerung auf 24 Wochen führte in einer Phase-2-Studie nicht zu einer Steigerung der SVR-Rate bei Patienten mit negativen Prädiktoren wie fortgeschrittene Leberfibrose, hohe Ausgangsviruslast oder nicht IL28B CC Genotyp 20. Aufgrund mindestens äquivalenter SVR Raten bei gleichzeitig besserer Verträglichkeit und teilweise kürzerer Therapiedauer der Interferon-freien Therapie wird die Gabe von Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin über 12 Wochen nicht mehr als Behandlungsoption empfohlen. 14

15 Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin mit und ohne Boceprevir / Telaprevir Die Zulassung der Sofosbuvir-Tripletherapie für die Re-Therapie beruht auf Modellierungen, die eine SVR-Rate von ca. 70% für Patienten mit Zustand nach Relapse oder partieller Response und ca. 50% für Patienten mit Nullresponse erwarten lassen (V). Eine Studie zur Re-Therapie nach vorangegangener (PEG)-Interferon / Ribavirin Kombinationstherapie mit der Triple-Therapie aus Sofosbuvir, PEG- Interferon und Ribavirin für 12 Wochen wurde zudem bei Patienten mit einer HCV- Genotyp-1-Infektion (bei zusätzlicher Gabe von verschiedenen direkt antiviralen Substanzen in der Vortherapie; siehe unten) 21 und bei HCV-Genotyp-2/3-Infektion durchgeführt und war mit einer hohen SVR Rate assoziiert (>80%) 22 (IIb). Ergebnisse aus Anwendungsbeobachtungen haben SVR Raten von 71-81% bei der Re-Therapie von Patienten mit Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin erbracht 13. Diese Daten schließen auch Patienten mit einer Boceprevir / Telaprevir Vortherapie ein. Aufgrund der fehlenden Zulassungsstudien und unbefriedigenden SVR Raten (50-70%) sowie vorhandenen besser verträglichen alternativen Therapieoptionen wird die Therapie mit Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin als Re-Therapie von Patienten mit Versagen auf eine Vorbehandlung mit PEG-Interferon und Ribavirin mit und ohne die zusätzliche Gabe von Boceprevir bzw. Telaprevir nicht empfohlen. Simeprevir, PEG-Interferon und Ribavirin Ersttherapie oder Relapse auf PEG-Interferon/Ribavirin Die konventionelle Triple-Therapie aus dem Protease-Inhibitor Simeprevir, PEG- Interferon und Ribavirin wurde sowohl als Ersttherapie als auch zur Behandlung von Patienten mit Therapieversagen auf die vorherige Gabe von PEG-Interferon und Ribavirin untersucht. Bei der Ersttherapie und bei Zustand nach Relapse konnte bei 85-93% der Patienten auf der Grundlage eines raschen Abfalls der HCV-RNA-Konzentration (<25 IU/ml zu Woche 4 und nicht nachweisbar zu Woche 12) die Therapiedauer von 48 auf 24 Wochen verkürzt werden Patienten mit einer Viruslast 25 IU/ml zu Woche 4 sollen die Therapie aufgrund eingeschränkter SVR-Chancen (32%) bei gleichzeitig langer Therapiedauer von 48 Wochen beenden und alternative Therapieoptionen angeboten bekommen. Die SVR-Raten bei der auf 24 Wochen verkürzten Therapie lagen bei 83-91%. Allerdings fand sich ein Unterschied bei Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA zu Woche 4 und solchen mit residualer Virämie < 25 IU/ml mit SVR-Raten von 93% bzw. 69%, so dass nur bei nicht nachweisbarer HCV RNA 15

16 SVR-Raten von >90% erreicht werden. Eine nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 der Therapie wurde bei 73% der Patienten erreicht. Diese Daten beziehen sich auf den Cobas TaqMan TM Assay mit manueller RNA Extraktion. Bei anderen HCV RNA Assays können andere HCV RNA Grenzbereiche für die Steuerung der Therapie zu Woche 4 resultieren 26. Weiterhin fand sich bei Patienten mit einer Q80K-Variante im Bereich der NS3- Protease, die im Wesentlichen nur bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1a-Infektion vorkommt (in Deutschland beim HCV Subtyp 1a ca. 30%), eine verminderte Effektivität der Simeprevir-basierten Therapie. Bei HCV-Genotyp-1a-infizierten Patienten mit Nachweis der Q80K-Variante vor Therapiebeginn zeigte sich kein signifikanter Vorteil für die Simeprevir-Triple Therapie gegenüber der Kontrolle mit PEG-Interferon und Ribavirin (58% versus 52% SVR). Dagegen lagen die SVR-Raten bei Genotyp 1a Patienten ohne Q80K-Variante sowie bei Genotyp-1b-Patienten mit der Simeprevir-basierten Triple-Therapie signifikant höher als in der Kontrollgruppe mit der dualen Therapie (84-85% versus 43-53%). Daher ist der Einsatz der Simeprevir, PEG-IFN/Ribavirin Tripletherapie nur bei fehlender Q80K-Variante zugelassen (Ib). Zusammenfassend kann aufgrund der oben beschriebenen Einschränkungen, einer Therapiedauer von 24 Wochen und potentiell dauerhafter Interferon-assoziierter Nebenwirkungen die konventionelle Triple-Therapie aus Simeprevir plus PEG- Interferon und Ribavirin nicht als Behandlungsoption empfohlen werden. Re-Therapie nach partiellem oder Null-Response auf PEG-Interferon/Ribavirin Bei Patienten mit Null-Response oder partiellem Non-Response auf eine PEG- Interferon / Ribavirin Vortherapie konnten mit einer erneuten Behandlung mit der Simeprevir-basierten Triple-Therapie über 48 Wochen in einer Phase-3-Studie nur unbefriedigende SVR-Raten (43,6-69,7%) erreicht werden, so dass diese Behandlung aufgrund der langen Dauer, hohem Nebenwirkungspotential und geringer Effektivität nicht empfohlen wird 27 (Ib). Re-Therapie nach Boceprevir / Telaprevir Triple-Therapie Der Einsatz der Simeprevir Triple-Therapie nach Versagen einer 1. Generation Protease-Inhibitor-Triple-Therapie (Boceprevir / Telaprevir) ist primär nicht zu empfehlen, da zwischen allen NS3-Proteaseinhibitoren Kreuzresistenzen vorliegen können und sich die Wirksamkeit der unterschiedlichen Protease-Inhibitor-basierten 16

17 Tripleregime nicht wesentlich voneinander unterscheidet. Entsprechende Studien wurden bislang aufgrund dieser grundsätzlichen Erwägungen auch nicht durchgeführt. Daclatasvir, PEG-Interferon + Ribavirin Die konventionelle Triple-Therapie mit PEG-Interferon alfa, Ribavirin und Daclatasvir wurde bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion in einer Phase-2- Studie untersucht 28. Die SVR-Rate bei HCV-Genotyp 1 infizierten Patienten lag insgesamt bei 64% (Subtyp 1a 58%, Subtyp 1b 87%). Dabei konnte die Therapiedauer von 48 auf 24 Wochen bei 67% der Subtyp 1a und 85% der Subtyp-1b-Patienten verkürzt werden 28. Aufgrund der limitierten Daten und begrenzten Effektivität wurde die konventionelle Triple-Therapie aus PEG-Interferon alfa, Ribavirin und Daclatasvir für Patienten mit einer HCV-Genotyp-1-Infektion nicht zugelassen und wird entsprechend aktuell nicht empfohlen. PEG-Interferon + Ribavirin Hohe SVR-Raten werden für den Genotyp 1 auch mit einer dualen Therapie mit PEG- Interferon und Ribavirin bzw. unter Einschluss der Protease-Inhibitoren Boceprevir und Telaprevir erzielt, wenn keine Leberzirrhose vorliegt und die HCV-RNA bereits zu Woche 4 der (Triple)-Therapie nicht mehr nachweisbar ist (SVR-Raten ca. 90%). Jedoch handelt es sich um eine kleine Subgruppe der therapie-naiven Patienten (ca % ohne und ca % mit Protease-Inhibitoren), die Therapiedauer beträgt 24 bzw. 28 Wochen und die Behandlung ist durch die längere Therapie bzw. die zusätzliche Gabe der Protease-Inhibitoren Boceprevir oder Telaprevir wesentlich nebenwirkungsreicher Daher wird die duale Kombinationstherapie aus PEG- Interferon und Ribavirin nicht mehr als Therapieoption empfohlen. 17

18 Genotyp 2: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion wird in der Regel (siehe Erläuterung) folgende Therapieoption empfohlen: Sofosbuvir und Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad Ib) Tabelle: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV Genotyp 2 Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose TN 1 TE 2 TN 1 TE 2 SOF + RBV 12 x x x x 4 SOF + DCV +/- RBV 12 (x) 3 (x) 3 1 TN, therapie-naiv; 2 TE, therapie-erfahren (i.d.r. Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV); 3 Bei Versagen einer Therapie mit SOF und RBV. 4 Alternativ kann bei entsprechender Verträglichkeit auch eine Triple-Therapie mit SOF, PEG-Interferon und RBV durchgeführt werden. Erläuterung: Erst- oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-2-Infektion liegt eine Zulassung für Sofosbuvir und Ribavirin mit einer Therapiedauer von 12 Wochen auf der Grundlage von mehreren Phase-3-Studien mit hohen SVR-Raten bei der Erst- als auch der Re-Therapie vor (86-97%) (Ib) 19, 33. Bei Patienten mit Re-Therapie und Leberzirrhose fand sich bei kleiner Fallzahl ein Trend zu einer niedrigeren SVR-Rate (13/18 Patienten, 72%). Durch eine Therapieverlängerung auf 16 Wochen konnte eine Steigerung der SVR-Rate auf 78% (7/9) bei diesen Patienten erreicht werden, so dass in diesem Fall eine Therapie über 16 Wochen erwogen werden kann (V) 33. Mit einer Triple-Therapie aus Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin als Erstoder Re-Therapie über 12 Wochen konnten 92-93% der Patienten unabhängig vom Vorliegen einer Leberzirrhose geheilt werden, so dass diese Behandlung eine Alternative für Patienten mit kompensierter Zirrhose und fehlender Kontraindikation für eine Interferon-basierte Therapie darstellt 22, 34 (IIb). 18

19 Für eine Therapieverlängerung der interferon-freien oder interferon-haltigen Behandlung auf 24 Wochen bei negativen Prädiktoren liegen keine Studiendaten vor, so dass dieses Vorgehen nicht empfohlen werden kann. Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin Für die HCV-Genotyp-2-Infektion liegen Daten von 26 therapie-naiven Patienten ohne Leberzirrhose vor, die eine Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir mit und ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin über 24 Wochen erhielten 14. Die SVR- Rate betrug 96% (25/26). Da die Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 12 Wochen allein bereits mit SVR-Raten von 86-97% unabhängig vom Vortherapiestatus und dem Vorliegen einer Leberzirrhose assoziiert ist 33, stellt diese Kombination weiterhin die Standardtherapie dar (IIb). Bei Patienten mit virologischem Rückfall auf Sofosbuvir und Ribavirin könnte eine zusätzliche Gabe von Daclatasvir von Nutzen sein, so dass die Durchführung dieser Therapie über 12 Wochen im Einzelfall erwogen werden kann (V). Eine entsprechende Untersuchung in zukünftigen Studien ist notwendig. PEG-Interferon + Ribavirin Hohe SVR-Raten werden für den Genotyp 2 auch mit einer dualen Therapie mit PEG-Interferon und Ribavirin erzielt (70-90%). Jedoch ist die Therapiedauer länger (16-24 Wochen) und die Behandlung aufgrund der längeren Therapiedauer und der Gabe von PEG-Interferon nebenwirkungsreicher 32. Daher wird die duale Kombinationstherapie aus PEG-Interferon und Ribavirin nicht mehr als Therapieoption empfohlen. 19

20 Genotyp 3: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-3-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus und des Vortherapiestatus (siehe Erläuterungen) folgende Therapieoptionen empfohlen: Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen (Evidenzgrad Ib) Daclatasvir plus Sofosbuvir für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Evidenzgrad Ib) Daclatasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Leberzirrhose (Evidenzgrad V) Ledipasvir plus Sofosbuvir plus Ribavirin für 24 Wochen bei Patienten mit Leberzirrhose (Evidenzgrad V) Tabelle: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV Genotyp 3 Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose Pat. mit komp. Zirrhose TN 1 TE 2 TN 1 TE 2 SOF + RBV 24 x x x 4 (x) 3,4 SOF + DCV 12 x x SOF + LDV + RBV 12 (x) 3 (x) 3 SOF + DCV + RBV 24 x 4 SOF + LDV + RBV 24 (x) 3,4 1 TN, therapie-naiv; 2 TE, therapie-erfahren (i.d.r. Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV); 3 Diese Therapie ist nur mit Einschränkungen zu empfehlen (siehe Erläuterungen) 4 Alternativ kann bei entsprechender Verträglichkeit auch eine Triple-Therapie mit SOF, PEG-Interferon und RBV durchgeführt werden. Erläuterung: Sofosbuvir und Ribavirin Erst- oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Für die interferon-freie Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen liegen Studiendaten zur Erst- und Re-Therapie mit einer SVR-Rate von 85-94% bei fehlender Leberzirrhose vor 35 (Ib). Bei Patienten mit Leberzirrhose lag die Heilungsrate bei therapie-naiven Patienten bei allerdings kleinen Patientenzahlen bei 92% (12/13) während sie bei der Re-Therapie mit 60% (27/45) deutlich 20

21 niedriger war. Hier ist eine Effektivität bei längerer Behandlung als 16 Wochen bislang nicht gesichert 33. In einer Phase 2 Studie mit der konventionellen Triple-Therapie aus Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin wurde jeweils eine kleine Zahl therapie-naiver nichtzirrhotischer bzw. vor-therapierter Patienten einschließlich solcher mit Leberzirrhose behandelt (n=24) 22, 34 (IIb). Bei Patienten mit Leberzirrhose wurde eine SVR Rate von 83% (10/12) unabhängig von der Vortherapie erreicht. Damit wird aufgrund der besseren Verträglichkeit in der Regel für therapie-naive und vortherapierte Patienten die interferon-freie Therapie aus Sofosbuvir und Ribavirin über 24 Wochen empfohlen (Ib). Bei Patienten mit kompensierter Leberzirrhose und entsprechender Verträglichkeit kann alternativ auch eine konventionelle Triple-Therapie aus Sofosbuvir, PEG-Interferon und Ribavirin gegeben werden (IIb). Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin Erst- oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Daclatasvir weist beim HCV Genotyp 3 in vitro eine vergleichbar hohe antivirale Aktivität auf wie bei HCV Genotyp 1 Isolaten. Klinisch lagen für die HCV-Genotyp-3-Infektion bisher nur Daten von 18 therapienaiven Patienten ohne Leberzirrhose aus einer Phase-2-Studie vor, von denen 16 (89%) unter einer 24-wöchigen Gabe von Daclatasvir und Sofosbuvir mit oder ohne die zusätzliche Gabe von Ribavirin eine SVR erreichen konnten 14. Bei einer äquivalenten Effektivität der 24-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Ribavirin alleine wird die Durchführung dieser Therapie nicht empfohlen. Im Rahmen einer Phase 3 Studie wurde nun die Effektivität einer Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir ohne Ribavirin über eine Dauer von 12 Wochen evaluiert (n=152) 36. Für Patienten ohne Leberzirrhose konnte hierbei unabhängig vom Vortherapiestatus eine hohe SVR Rate erreicht werden (96%). Bei Patienten mit Leberzirrhose gelang eine Viruseradikation jedoch nur in 63% der Fälle. Daten zur Effektivität der Kombinationstherapie aus Sofosbuvir, Daclatasvir mit oder ohne Ribavirin bei Patienten mit Leberzirrhose über 24 Wochen liegen bisher nicht vor. Aufgrund der zusätzlichen antiviralen Aktivität von Daclatasvir ist eine Steigerung der Effektivität jedoch zu vermuten. Ob äquivalent zur Situation beim HCV Genotyp 1 bereits durch eine Hinzunahme von Ribavirin zum Sofosbuvir und 21

22 Daclatasvir bei einer Therapiedauer von 12 Wochen eine effektive Steigerung der SVR Raten möglich ist, wird aktuell in Studien untersucht. Damit kann die Gabe von Sofosbuvir und Daclatasvir über 12 Wochen für Patienten ohne Leberzirrhose als eine Therapieoption empfohlen werden (Ib). Für Patienten mit Leberzirrhose und Versagen auf eine Vortherapie stellt bei fehlenden effektiven Therapiealternativen und wahrscheinlichem Nutzen eine Behandlung mit Sofosbuvir, Daclatasvir und Ribavirin über 24 Wochen eine Therapieoption dar (V). Ledipasvir und Sofosbuvir + Ribavirin Erst- oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Ledipasvir weist im Vergleich zum HCV Genotyp 1 beim Genotyp 3 eine um den Faktor 1000 geringere antivirale Aktivität auf 37, 38. In einer kleinen Phase 2 Studie (n=51) fand sich entsprechend bei der Erstbehandlung mit Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen eine SVR Rate von lediglich 64%. Durch die zusätzliche Gabe von Ribavirin wurde die SVR Rate bei einer kleinen Patientenzahl auf 100% gesteigert 39. In einer zweiten kleinen Studie (n=28) mit ebenfalls 12 Wochen Therapiedauer konnte eine hohe SVR Rate bei vortherapierten Patienten ohne Leberzirrhose und der Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bestätigt werden (89%). Bei Patienten mit Leberzirrhose (n=22) konnte jedoch eine SVR Rate nur in 73% der Fälle erreicht werden 39. Für die oben genannten Studien liegen bisher keine Resistenzanalysen von Patienten mit fehlendem SVR vor, die zur Beurteilung einer antiviralen Aktivität von Ledipasvir notwendig sind, da auch unter einer Monotherapie mit Sofosbuvir mit und ohne Ribavirin relativ hohe SVR Raten bei der HCV Genotyp 3 Infektion beobachtet werden können. Mit dieser Einschränkung stellt die Gabe von Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin bei Patienten ohne Leberzirrhose über 12 Wochen eine Therapiealternative zur 24- wöchigen Behandlung mit Sofosbuvir und Ribavirin bzw. zur 12-wöchigen Therapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir dar (IIb). Bei Patienten mit Leberzirrhose ist das optimale Therapieregime unbekannt. Aufgrund der unbefriedigenden Ergebnisse der Sofosbuvir, Ribavirin Kombinationstherapie bei der Re-Therapie von Patienten mit Leberzirrhose und einem wahrscheinlichen Nutzen durch die Therapieverlängerung kann hier eine Behandlung mit Sofosbuvir, Ledipasvir und Ribavirin über 24 Wochen im Einzelfall durchgeführt werden (V) Entsprechende 22

23 Studienergebnisse zur Therapie von Zirrhosepatienten über 24 Wochen liegen bisher nicht vor. PEG-Interferon + Ribavirin Hohe SVR-Raten werden für therapie-naive Patienten ohne Leberzirrhose, die mit dem Genotyp 3 infiziert sind, auch mit einer dualen Therapie mit PEG-Interferon und Ribavirin erzielt, insbesondere wenn bereits nach 4 Wochen Behandlung keine HCV-RNA mehr nachweisbar ist (70-90%) 32. Für Patienten mit noch nachweisbarer HCV-RNA nach 4 Wochen müsste aufgrund der niedrigen zu erwartenden SVR-Raten dann auf eine Sofosbuvir-basierte Triple-Therapie gewechselt werden. Allerdings liegen hierzu keine Studienergebnisse vor. Für Patienten mit nicht nachweisbarer HCV-RNA nach 4 Wochen und fehlender Leberzirrhose liegt die empfohlene Therapiedauer bei einer relativ kleinen Subgruppe von Patienten mit niedriger Ausgangsviruslast (< IU/ml) bei 16 Wochen ansonsten bei 24 Wochen 32. Insgesamt ist die Therapiedauer länger als bei einer Sofosbuvir-basierten Therapie und die Behandlung aufgrund der längeren Therapiedauer bzw. im Vergleich zur IFN-freien Therapie aufgrund der Gabe von PEG-Interferon nebenwirkungsreicher. Daher wird die duale Kombinationstherapie aus PEG-Interferon und Ribavirin nicht mehr als Therapieoption empfohlen. 23

24 Genotyp 4: Für Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion werden unter Berücksichtigung des Zirrhosestatus und des Vortherapiestatus (siehe Erläuterungen) folgende Therapieoptionen empfohlen: Ledipasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad IIb) Paritaprevir/r plus Ombitasvir und Ribavirin für 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose (Evidenzgrad IIb) Simeprevir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad V) Daclatasvir plus Sofosbuvir +/- Ribavirin für 12 Wochen (Evidenzgrad V) Tabelle: Übersicht der empfohlenen Therapieregime beim HCV Genotyp 4 Therapieregime Dauer (Wo.) Pat. ohne Zirrhose SOF + LDV 12 x x Pat. mit komp. Zirrhose TN 1 TE 2 TN 1 TE 2 SOF + LDV + RBV 12 x x PTV/r + OMV + RBV 12 x x SOF + SMV +/- RBV 12 (x) 3 (x) 3 (x) 3 (x) 3 SOF + DCV +/- RBV 12 (x) 3 (x) 3 1 TN, therapie-naiv; 2 TE, therapie-erfahren (i.d.r. Vorbehandlung mit (PEG)-Interferon +/- RBV); 3 Diese Therapie ist nur mit Einschränkungen zu empfehlen (siehe Erläuterungen) Erläuterungen: Interferon-freie Therapieregime Sofosbuvir und Ledipasvir +/- Ribavirin Erst- und Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin In vitro weist der NS5A Inhibitor Ledipasvir äquivalente antivirale Aktivitäten beim HCV Genotyp 1 und 4 auf. Zusätzlich liegen Daten einer kleinen Phase 2 Studie vor, in der 21 Patienten teilweise mit Zirrhose mit einer HCV Genotyp 4 Infektion als Erst- 24

25 oder Re-Therapie eine Behandlung mit Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen erhielten 40. Die SVR Raten für Patienten ohne und mit Leberzirrhose lagen bei 95%. Aufgrund dieser Daten und der ähnlichen antiviralen Aktivitäten kann daher in Analogie zum HCV Genotyp 1 eine Therapie mit Sofosbuvir und Ledipasvir über 12 Wochen empfohlen werden (IIb). Bei Patienten mit Leberzirrhose sollte ebenfalls in Analogie zur Situation bei HCV Genotyp 1 zusätzlich Ribavirin gegeben werden (V). Paritaprevir/r, Ombitasvir und Ribavirin Erst- und Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Zur Erst- und Re-Therapie von Patienten mit einer HCV Genotyp 4 Infektion mit Paritaprevir/r und Ombitasvir mit und ohne Gabe von Ribavirin liegen Studiendaten von 135 Patienten vor 41. Die SVR Raten betrugen 91% bei der Ersttherapie ohne Ribavirin und jeweils 100% bei der Erst- bzw. Re-Therapie mit der zusätzlichen Gabe von Ribavirin. Aufgrund der geringen Patientenzahlen ist die Bedeutung der zusätzlichen Gabe von Ribavirin nicht geklärt. Patienten mit Leberzirrhose wurden nicht untersucht. Damit kann die Therapie mit Paritaprevir/r, Ombitasvir und bei entsprechender Verträglichkeit die zusätzliche Gabe von Ribavirin über 12 Wochen bei Patienten ohne Leberzirrhose als eine Therapieoption empfohlen werden (IIb). Sofosbuvir und Simeprevir +/- Ribavirin Ersttherapie oder Re-Therapie nach PEG-Interferon/Ribavirin Die Zulassung der Interferon-freien Kombinationstherapie mit dem nukleotidischen Polymerase-Inhibitor Sofosbuvir und dem NS3-Protease-Inhibitor Simeprevir mit oder ohne die Gabe von Ribavirin basieren auf den Daten beim HCV-Genotyp 1 (siehe oben) und der grundsätzlichen hohen Wirksamkeit von Simeprevir beim HCV- Genotyp 4 in Phase-1-Studien bzw. in Phase-3-Studien in Kombination mit PEG- Interferon/Ribavirin 42, 43. Ergebnisse entsprechender Studien mit Simeprevir und Sofosbuvir beim Genotyp 4 liegen bisher nicht vor. Eine Therapie von HCV-Genotyp- 4-Patienten mit Sofosbuvir und Simeprevir kann daher in Analogie zum Genotyp 1 (siehe oben) bis weitere Studiendaten vorliegen nur im Einzelfall empfohlen werden (V). Daclatasvir und Sofosbuvir +/- Ribavirin Ähnlich wie bei Simeprevir liegen für eine IFN-freie Therapie aus Daclatasvir und Sofosbuvir bei Patienten mit einer HCV-Genotyp-4-Infektion bisher keine klinischen 25

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