Hepatitis-C-Behandlung in Gegenwart und Zukunft

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1 6. Fachtag Hepatitis C und Drogengebrauch Berlin, State of the ART: Hepatitis-C-Behandlung in Gegenwart und Zukunft Jörg Hendrik Gölz Praxiszentrum Kaiserdamm Berlin

2 Häufigkeit der HCV-Infektion in verschiedenen Patientengruppen Backmund et al. Suchtmed. 2006;8:

3 HCV-Infektion Prävalenz nach mehreren HBV Jahren i.v.-drogenkonsum % aller Personen, die mind. 5 Jahre intravenösen Drogenabusus betrieben haben, weisen serologische Marker für HBV- Infektion auf (chronisch oder Z.n. akut) HCV Wichtigster Übertragungsweg % aller Neuinfektionen 78 % bei jährigen Männern Ca. 90 % aller Personen, die mind. 5 Jahre intravenösen Drogenabusus betrieben haben, weisen serologische Marker für HCV- Infektion auf (HCV-Ak) Prozentsatz infiziert HCV HBV HIV Dauer i.v. Drogenabusus (Monate) Levine et al. Am J Epidemiol 1995; 142: ; Thorpe et al. Am J Epidemiol 2002; 115: ; CDC, MMWR Rec. and Rep. 1998; Walter et al. Gesundheitswesen 2005; 67:

4 Spätfolgen der unbehandelten HCV-Infektion Leberzirrhose Ascites Ösophagusvarizen Leberzell-Karzinom Hepatische Encephalopathie Hepatische Nephropathie

5 Regionale Verbreitung der Genotypen

6 Sonstige Übertragung Piercing Tätowieren Zahnbürste Naßrasierer, Rasierklinge Nagelschere, Nagelclips Röhrchen zum Kokain-Sniefen Ungeklärte Übertragung 40 %

7 Klassische ärztliche Widerstände bei der HCV-Behandlung von IDU Unterschätzung der Gefahren einer HCV-Infektion Vorurteile wegen Compliance Therapie durch Richtlinien gesichert? Probleme der Patientenauswahl Furcht vor somatischen und psychiatrischen Nebenwirkungen Mangelnder Sinn wegen Reinfektion

8 Therapieaktivität: COBRA-Daten BRD 2004 In den acht Jahren, in denen die HCV-Therapie mit pegifn/rbv zur Verfügung steht sind jährlich nur 4 % der HCV-infizierten Drogenkonsumenten im Versorgungssystem der BRD behandelt worden.

9 Therapieaktivität: CHASE-Daten Kanada Jahres follow-up von 1361 HCV-positiven IDU in Vancouver Bei 15 von 1361 erfolgte HCV-Therapie 1 % Grebely et al. Hepatology 2007;46:A296

10 Kontraindikation zur HCV-Therapie: schlechte Compliance ( 15-20% ) - mehr als 30% der Arzttermine im letzten Jahr werden versäumt - erkennbar kein Interesse an der eigenen Gesundheit - unstabile soziale Lage ( Trennung von Lebenspartner, Wohnungskündigung) - chaotischer Lebensstil - schlechte Compliance bei anderen medikamentösen Therapien ( HAART, Marcumar, Neuroleptika )

11 Kontaindikation für pegifn/rbv-therapie Paranoide oder schizophrene Psychose Manisch-Depressive Suicidalität Epilepsie Koronare Herzkrankheit Schilddrüsenerkrankungen Autoimmunerkrankungen Psoriasis HIV-HCV-Koinfizierte mit CD4<200 Bestimmte Augenerkrankungen

12 Entwicklung des Therapierfolgs bei Hepatitis C: Genotyp 1 DAA 2.Generation +peg-ifn+rbv 90-95% 2-3 DAA % DAA 1.Generation +peg-ifn+rbv 66-75% peg-ifn+rbv 40-58% IFN+RBV 35% IFN mono 24 bzw. 48 Wochen 15% 5%

13 Dauer der HCV-Behandlung IFN PegIFN GT 1,4 PegIFN GT 2,3 PegIFN +RBV GT 1,4 PegIFN +RBV GT1,4 RVR PegIFN + TPV + RBV PegIFN + BOC + RBV PegIFN + SOF + RBV SOF + DCV SOF + LPV 48 Wochen 48 Wochen 24 Wochen 48 Wochen 24 Wochen 24 Wochen 24 Wochen 12 Wochen 12 Wochen 8 Wochen

14 Dosierung der verschiedenen HCV-Regimes pegifn : 1 x pro Woche subcutan RBV: 3x1 bis 5x1 Tablette täglich pegifn/rbv/boc: TPV: 3x2 Tabletten mit Mahlzeit Tabletten BOC: 3x4 Tabletten mit Mahlzeit SOF 1x1 Tablette SMV: 1x1 Tablette DCV: 1x1 Tablette SOF + DCV 1x2 Tabletten SOF + LDV 1x1 Tablette

15 Kosten der Behandlung Regime pro Monat Monate gesamt PegIFN+RBV PegIFN+RBV+BOC PegIFN+RBV+TPV PegIFN+RBV+SOF SOF+SMV SOF+DCV SOF+RBV (GT 3)

16 Aktuelle Voraussetzungen für eine Therapie mit zwei DAA ohne pegifn/rbv dringliche Behandlung: Fibroscan > 10, Metavir > F3 ( fortgeschrittene Fibrose ) Kontraindikation: IL28B-Gen: für pegifn oder für RBV T/T : pegifn nicht aussichtsreich Non-response/relapse: auf duale Therapie mit pegifn +RBV oder Tripletherapie mit TPV+pegIFN+RBV oder Tripletherapie mit BOC +pegifn+rbv

17 Direct Acting Antivirals ( DAA der 1. Generation ) NS3 Protease-Inhibitoren: Boceprevir ( Victrelis ) BOC 2011 Telaprevir ( Incivo ) TVR 2011 Simeprevir ( Olysio ) SMV 2014 Faldaprevir Asunaprevir 2015 ABT 450/r 2015 MK-5172

18 Direct Acting Antivirals (DAA) der 2.Generation: NS5B Polymerase-Inhibitoren Sofosbuvir ( Sovaldi ) SOF 2013 Mericitabine ALS-2200 Filibuvir Setrobuvir Dasabuvir 2015 ABT-072 BMS VX-222

19 Direct Acting Antivirals der 2. Generation: NS5A-Inhibitoren Daclatasvir (Daklinza ) DCV 2014 Ledispavir LDV 2014 Ombitasvir OBV 2015 PPI-668 MK-8742 GS-5816 GSK

20 Interaktionen der DAA Sofosbuvir: Modafinil, Antiepileptika, Tuberkulostatika, Johanniskraut Daclatasvir: Antiarrythmika, Antiepileptika, Antimykotika, Tuberkulostatika, Clarythromycin, Cortison, Erythromycin, Atazanavir, Darunavir, Efavirenz, Nevirapin, Ritonavir Etravirin, Cobicistat, Johanniskraut, Lipidsenker Simeprevir: Antiarrhythmika, Antiepileptika, Antihistaminika, Erythromycin, Clarithromycin, Antimykotika, Tuberkulostatika, Cortison, Efavirenz, Nevirapin, Etravirin, Darunavir, Ritonavir, Cobicistat, PDE-5-Hemmer,Johanniskraut, Lipidsenker,

21 Nebenwirkungen von pegifn + RBV Ribavirin: Anämie, Schwächegefühl, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, Konzentrationsstörung, Kopfschmerzen, Juckreiz, Hautausschlag, Sehstörungen, Tachykardie, Übelkeit, Erbrechen, und weitere 35 Nebenwirkungen pegifn : Fieber, Gelenkschmerz, Kopfschmerz, Brustschmerz, Husten, Gewichtsverlust, Depression, Suicidgedanken, Angstsyndrom, Psychose, emotionale Labilität,Juckreiz, Haarausfall, multiple Infekte, Lymphopenie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Schilddrüsenstörung, und weitere 50 Nebenwirkungen

22 Nebenwirkungen der DAA Sofosbuvir: Ermüdung, Kopfschmerz, Daclatasvir: Ermüdung, Kopfschmerz, Simeprevir: Photosensibilität, Hautausschlag, Leberwerte Deutlich weniger Nebenwirkungen als pegifn und RBV

23 Wirkweise der DAA NS3-Protease SMV Trunkierte Peptidform des NS4A- Kofaktors 3D Kristallstruktur von Simeprevir (SMV) in Bindung an seine therapeutische Zielstruktur (HCV NS3/4A Protease)

24 HCV Lebens-Zyklus: Angriffsziele der Direct-Acting Antivirals (DAAs) Receptor binding and endocytosis Transport and release Fusion and uncoating (+) RNA Virion assembly Translation NS3/4 and polyprotein protease processing inhibitors Membranous web NS5B polymerase RNA inhibitors replication Nucleos(t)ide Non-nucleoside NS5A inhibitors replication and assembly Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

25 Aktuelle Therapie der HCV nach Genotyp Therapie GT1 GT2 GT3 GT4 SOF + PegIFN + RBV x x x SOF+RBV x SOF + SMV +/- RBV x x SOF + DCV +/- RBV x x x

26 Patients with HCV RNA <LLOQ (%) NEUTRINO: Dauerhaftes Ansprechen GT 1, 4, 5, 6 Naïve Pat.: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Wochen > / / /327 Week 2 Week 4 Week 12/EOT 295/327 Week 12 On treatment Post-treatment Study met primary endpoint of superiority over historical control rate of 60% (P<0.001) Relapse accounted for all virological failures No S282T mutations observed by population or deep sequencing (1% cutoff) Lawitz E, et al. EASL Amsterdam, The Netherlands. Oral #1411; Lawitz E, et al. N Engl J Med. 2013;368(20): Error bars represent 95% confidence intervals

27 SVR12 (%) VALENCE: Heilungsraten bei GT Overall Non-cirrhotic Cirrhotic /73 29/30 212/250 2/2 30/33 7/8 Overall Naïve, Non-cirrhotic Naïve, Cirrhotic Experienced, Non-cirrhotic Experienced, Cirrhotic 100% of patients had HCV RNA < LLOQ at Week 4 Relapse after completion of therapy accounted for all virological failures No S282T mutations were observed by population or deep sequencing Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #

28 SVR12 (%) Heilungsraten bei GT3 HCV GT3 Treatment-Naïve and -Experienced SOF + RBV for 24 Weeks Overall Non-cirrhotic Cirrhotic /250 86/92 12/13 Overall Naïve, Non-cirrhotic Naïve, Cirrhotic 87/100 Experienced, Non-cirrhotic 27/45 Experienced, Cirrhotic 1 patient experienced virological breakthrough PK documented non-adherence Relapse after completion of therapy accounted for all other virological failures No S282T mutations were observed by population or deep sequencing Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. #

29 SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) Dauerhaftes Ansprechen bei Mono-Infizierten und HIV- Koinfizierten SOF + RBV x 12 or 24 Weeks GT 1 SOF + RBV 24 weeks 68 SPARE 1 HCV 76 PHOTON-1 2 HCV/HIV VALENCE 3 HCV GT 2 SOF + RBV 12 weeks 88 PHOTON-1 2 HCV/HIV FISSION 4 HCV GT 3 SOF + RBV 12 weeks 67 PHOTON-1 2 HCV/HIV GT 3 SOF + RBV 24 weeks 17/25 87/114 68/73 23/26 102/183 28/42 212/250 12/13 85 VALENCE 3 HCV 92 PHOTON-1 5 HCV/HIV Similar response rates in HCV/HIV co-infected patients compared to HCV mono-infected patients 1. Osinusi A, et al. JAMA. 2013;310(8): Sulkowski MS, et al. AASLD Washington, DC. Oral # Zeuzem S, et al. AASLD Washington, DC. # Lawitz E, et al. N Engl J Med May 16;368(20): Gilead Sciences EAME. SOVALDI (sofosbuvir), Summary of Product Characteristics, January 2014.

30 Patients with HCV RNA <LLOQ (%) Studie 1910: Dauerhaftes Ansprechen bei HIV/HCV-Koinfektion SOF + PEG-IFN + RBV x 12 Weeks /23 23/23 21/23 Week 4 EOT SVR12 SVR12 was similar by HCV GT and by HIV ARV regimen There was no on-treatment HCV or HIV virological breakthrough Relapse occurred in 1 patient and accounted for all virological failures 2 patients discontinued treatment early due to adverse events 1 patient discontinued at week 6 and was lost to follow-up 1 patient achieved SVR12 after 8 weeks of SOF + RBV therapy Rodriguez-Torres M, et al. IDWeek 2013; San Francisco, CA. Poster #714.

31 SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) Heilungsraten je nach Fibrosegrad GT 1, 4, 5, 6 Treatment-Naïve: SOF+PEG-IFN+RBV x 12 Weeks SVR12 Rates by Biopsy Fibrosis Stage (n=232) SVR12 Rates by FibroTest Stage (n=323) F0 F1 2 F3 F Patel K, et al. AASLD Washington, DC. # F0 F1 2 F3 F F0 F1 2 F3 F4 F097 F F3 F F0 97 F F3 F F097 F F3 F n = 16/16 124/137 34/38 32/41 n = 76/78 101/105 46/54 68/ /16 124/137 34/38 32/ /78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/ n = 76/78 101/105 46/ n = 76/78 101/105 46/54 68/86 0 n = 76/78 101/105 46/54 68/86 0 n = 76/78 101/105 46/54 68/

32 Heilungsraten mit 2 DAA (Daclatasvir + Asunaprevir ) 32

33 Heilungsraten mit 2 DAA (Sofusbuvir + Daclatasvir + - RBV) 33

34 Heilungsrate HIV-HCV-Koinfizierte mit SOF/LPV 100 ARV Untreated ARV Treated % of patients with HCV RNA < LLOQ (ITT) Wk 4 Wk 8 EOT SVR4 SVR8 SVR12 ARV - 13/ 13 13/13 13/ 13 12/12 10/10 10/10 ARV + 37/37 37/37 30/30 22/22

35 Zusammenfassung Mit den DAA-Therapien können endlich Patienten behandelt werden, bei denen pegifn oder RBV kontraindiziert waren Die Dauer der HCV-Therapie ist auf 8-12 Wochen verkürzt Die Therapie mit 2-3 DAA ist nahezu ohne Nebenwirkungen Der Therapierfolg ist gleich bei HIV-HCV-Koinfizierten Die Heilung wird bei allen Genotypen in über 90% erreicht Problem: die Kosten von pro Therapie wird zunächst nicht in jedem Fall von den Kassen erstattet. In den folgenden Jahren werden die Kosten aber sinken