Therapiestandards und neue Entwicklungen. Michael Gschwantler Wilhelminenspital, 4. Medizinische Abteilung Wien

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1 Therapiestandards und neue Entwicklungen Michael Gschwantler Wilhelminenspital, 4. Medizinische Abteilung Wien

2 HCV Infektion: Weltweite Prävalenz <1% 1% 2.4% 2.5% 4.9% 5% 10% >10% keine Daten WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.

3 Hepatitis C - Epidemiologie ~ 200 Mio. Infizierte weltweit ~ Infizierte in Österreich Derzeit bereits häufigste Indikation für LTX in Österreich

4 Genotypen des Hepatitis C Virus

5 Chronische Hepatitis C - Blut und Blutprodukte (Bluttransfusionen) i.v.-drogenabusus Plasmaspenden Piercen, Tätowieren Sexualkontakte Übertragung Während Geburt von Mutter auf Kind (Risiko etwa 5%) Bei 40% bleibt Infektionsmodus unklar

6 Hepatitis C Virus - induzierte Lebererkrankungen Infektion mit HCV akute Hepatitis chronische Hepatitis Ausheilung Zirrhose Hepatom

7 HCV RNA Ansprechtypen auf antivirale Therapie Baseline Therapiephase Nonresponder Breakthrough Relapser HCV RNA nicht nachweisbar Nachweisgrenze Zeit Sustained responder (Heilung) 6 Monate

8 Wünsche an eine ideale Therapie Hohe Heilungsrate (am besten 100%) Keine Nebenwirkungen Keine Kontraindikationen Keine Wechselwirkungen Bei allen Patienten anwendbar Kurze Therapiedauer Einfacher Einnahmemodus Niedriger Preis

9 Alte Standardtherapie der chron. Hepatitis C Pegyliertes Interferon-α Pegasys (Peginterferon α-2a) 180µg 1 x wö. s.c. PegIntron (Peginterferon α-2b) 1,5µg/kg KG 1 x wö. s.c. Plus Ribavirin (Copegus, Rebetol ) mg tgl. (Genotyp 1 und 4) 800 mg tgl. (Genotyp 2 und 3) Therapiedauer: 6-18 Monate bei Genotyp 1 und Monate bei Genotyp 2 und 3

10 Alte Standardtherapie Therapie: Peginterferon + Ribavirin Therapiedauer: abhängig von Genotyp und viralem Ansprechen Erfolgsaussichten: Therapienaiv GT 1 und 4: 40-50% Therapienaiv GT 2 und 3: 80-90% Relapser: 30-40% Nonresponder: 6% Weitere Probleme: Lange Therapiedauer, häufig Nebenwirkungen Viele Patienten haben Kontraindikationen: z.b. fortgeschrittene Leberzirrhose

11 Nebenwirkungen von Interferon α plus Ribavirin Während der gesamten Therapiedauer: Müdigkeit, Schlafstörungen, Depressionen Gastrointestinale Unverträglichkeit, Übelkeit, Diarrhoe Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust Anämie, Leukozytopenie, Thrombozytopenie Anstieg von Blutfetten und Harnsäure Juckreiz, Hautausschläge, Haarausfall Gelenks- und Muskelschmerzen Austrocknen von Schleimhäuten, chronischer Reizhusten Schilddrüsenfunktionsstörungen Induktion von Autoimmunerkrankungen Teratogenität

12 Kontraindikationen gegen Interferon Endogene Depressionen, Schizophrenie, Epilepsie Schwere Allgemeinerkrankung Autoimmunerkrankung Fortgeschrittene Leberzirrhose (Stadium CHILD-PUGH B und C) Hepatische Enzephalopathie, Aszites, Ösophagusvarizenblutung Schwangerschaft oder unzureichende Empfängnisverhütung Thrombozytopenie, Leukozytopenie Aktiver Drogen- oder Alkoholabusus Psoriasis und andere Hauterkrankungen

13 HCV Lebenszyklus und mögliche Angriffspunkte neuer Virostatika Rezeptorbindung und Endozytose Fusion und Uncoating Transport und Freisetzung (+) RNA LD ER Lumen LD Virion Assembly NS3/4 Translation Proteaseand Inhibitoren Polyprotein- - Boceprevir - Telaprevir Prozessierung ER Lumen LD NS5B RNA Polymerase-Inhibitoren Replikation Nukleosidische/nukleotidische Nicht-Nukleosidische NS5A* Inhibitors *Rolle im HCV Lebenszyklus noch ungeklärt Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

14 Neuere Standardtherapie Genotyp 1: Peginterferon + Ribavirin + Telaprevir oder Boceprevir Genotyp 2/3: Peginterferon + Ribavirin

15 Phase III ADVANCE: TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie Wo 8 Wo 12 Wo 24 Wo 48 SVR Wo 72 TVR/P/R* (n = 364) ervr : PR* PR* Follow-up 69% Follow-up Therapie-naïve Patienten mit Genotyp 1 (n = 1088) TVR/P/R* (n = 363) ervr : P/R* PR* Follow-up 75% Follow-up PR* (n = 361) 44% Follow-up *TVR 250 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 180 µg/woche; RBV mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12. Jacobson IM, et al. NEJM 2011

16 OPTIMIZE-Studie: Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus Telaprevir 750mg 3 x tgl. bei therapie-naiven Patienten mit HCV GT1 Randomisierte, multizentrische, offene, Phase III noninferiority Studie Stratifiziert nach Fibrosestatus (F0-F2 vs F3-F4) und IL28B Genotyp (CC, CT, TT) Wo 12 Wo 24 Wk 48 Therapienaive Patienten mit chronischer GT1 HCV Infektion (n = 740) Telaprevir 750 mg 3x tgl + PegIFN/RBV (n = 371) Telaprevir 1125 mg 2x tgl +PegIFN/RBV (n = 369) PegIFN/RBV PegIFN/RBV RVR Kein RVR RVR Kein RVR Follow-up PegIFN/RBV Follow-up PegIFN/RBV Buti M et al. AASLD Abstract LB-8

17 SVR12 (%) OPTIMIZE-Studie: Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus Telaprevir 750mg 3 x tgl. bei therapie-naiven Patienten mit HCV GT1 SVR12-Raten waren in allen Subgruppen ähnlich mit Telaprevir 1125mg 2 x tgl. versus Telaprevir 750mg 3 x tgl. Nebenwirkungsprofil und Toleranz waren in beiden Therapiearmen vergleichbar TVR 3 x tgl/pr TVR 2 x tgl/pr n/ N = 92/ / / / / 57 CC CT TT IL28B GT 38/ / / / 103 F0-2 F3/4 Fibrosestatus 61/ 105 Buti M et al. AASLD Abstract LB-8

18 Ansprechtypen bei nicht erfolgrreicher Therapie mit Interferon/Ribavirin

19 REALIZE: TVR bei Therapie-erfahrenen Genotyp 1 Patienten (N=662) Randomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie T12/PR48 TVR + Pbo + N=266 Peg-IFN + RBV Follow-up Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Lead-In T12/ PR48 N=264 Pbo + Peg-IFN + RBV TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV Follow-up Pbo/PR48 (Kontrolle) Pbo + Peg-IFN + RBV N=132 Peg-IFN + RBV Follow-up Wochen 48 SVR ja/nein? 72 *TVR 250 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 180 µg/woche; RBV mg/tag. Zeuzem S, et al. NEJM 2011

20 REALIZE: SVR bei Relapsern, Partial-Respondern und Null-Respondern SVR (%) Relapser -HCV RNA unter Therapie negativ -Während Nachbeobachtung positive HCV RNA * * Partial Responder -HCV RNA Abfall zu Woche 12 um 99% aber nie negativ -Ende der Therapie nach 24 Wochen Null-Responder -Kein HCV RNA Abfall um 99% zu Woche 12 -Ende der Therapie nach 12 Wochen * * * * T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 T12/ PR48 LI T12/ PR48 Pbo/ PR48 n/n= 121/ /141 16/68 29/49 26/48 4/27 21/72 25/75 2/37 *p<0.001 vs Pbo/PR48 Zeuzem S, et al. NEJM 2011

21 TVR + PegIFN/RBV bei Therapie-naiven Patienten und Relapsern Wo 12 Wo 24 Wo 48 Wo 72 TVR/P/R* ervr : P/R* PR* Follow-up Follow-up Ausnahme: Patienten mit Leberzirrhose sollten grundsätzlich über 48 Wochen behandelt werden Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > U/ml *TVR 250 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 180 µg/woche; RBV mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12.

22 TVR + PegIFN/RBV bei Partial Respondern und Nullrespondern Wo 12 Wo 24 Wo 48 Wo 72 TVR/P/R* PR* Follow-up Follow-up Therapieabbruch: Woche 4 oder Woche 12: > U/ml *TVR 250 mg alle 8 Stunden; pegifn alfa-2a 180 µg/woche; RBV mg/tag. ervr: extended rapid virologic response = nicht nachweisbare HCV RNA zu Woche 4 und 12.

23 Boceprevir / Behandlungschemata für erwachsene Patienten mit chronischer HCV-Infektion Genotyp-1 Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose 4 Wo HCV-RNA 24 Wo HCV-RNA PegIFN + RBV PegIFN + RBV + Boceprevir Therapie-naive Patienten ohne Zirrhose 4 Wo 32 Wo 12 Wo Vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose 4 Wo 32 Wo 12 Wo Zirrhotische Patienten und/oder Null-Responder* 4 Wo STOP wenn HCV-RNA 100 IE/ml 44 Wo STOP wenn HCV-RNA nachweisbar Woche HCV-RNA Viruslasttestung empfohlen nach Fachinformation Abbruchregeln: Wenn der Patient in BW 12 HCV-RNA-Spiegel von 100 IU/ml aufweist, ist die Tripeltherapie zu beenden. Wenn bei dem Patienten in BW 24 HCV-RNA-Spiegel nachweisbar und bestätigt sind, ist die Tripeltherapie zu beenden. * Nullresponder in Österreich von der Erstattung ausgenommen

24 Nebenwirkungen von Proteaseinhibitoren Telaprevir: Anämie Hautausschläge Boceprevir: Anämie Dysgeusie Vorsicht: Hohe Rate an schweren Nebenwirkungen bei Patienten mit Leberzirrhose!! Vorsicht: Zahlreiche Wechselwirkungen!

25 HCV RNA < LLOQ (%) NEUTRINO: 12 Wks Sofosbuvir + P/R in Treatment-Naive GT 1/4/5/6 HCV Patients Open-label, single-arm study of sofosbuvir 400 mg QD + P/R for 12 wks in treatment-naive patients with GT 1/4/5/6 HCV 17% had cirrhosis; 89% had GT 1, 9% had GT 4, < 1% had GT 5, 2% had GT 6 HCV n/n = 321/ / /327 Wk 4 EOT SVR12 P/R: pegifn alfa-2a 180 µg/wk + RBV mg/day Lawitz E, et al. EASL Abstract Reproduced with permission.

26 QUEST-2 Trial Design Response-guided treatment N=257 SMV 150mg qd + PR PR PR Post-therapy follow-up Post-therapy follow-up N=134 Placebo + PR PR PR Post-therapy follow-up Week Patients were stratified by HCV subtype and IL28B genotype 63% of patients were randomised to receive SMV or placebo + PegIFNα-2a or 2b/RBV; the remainder received PegIFNα-2a/RBV Response-guided therapy (RGT) criteria: HCV RNA <25 IU/mL detectable or undetectable at Week 4 and <25 IU/mL undetectable at Week 12 Primary endpoint: SVR12 (determined 12 weeks after planned end of treatment) HCV RNA was assessed using Roche COBAS Taqman HCV/HPS v 2.0 assay Prepared by Janssen Therapeutics EMEA

27 Proportion of patients, % QUEST-2: Proportion of Patients Achieving SVR P<0.001* 80 81, /257 67/134 SMV/PR Placebo/PR *Based on the Cochran-Mantel-Haensze test controlling for type of PegIFN/ribavirin and stratification factors Prepared by Janssen Therapeutics EMEA

28 Proportion of patients QUEST-2: SVR12 by HCV Subtype P<0.001 P<0.001 SMV/PR Placebo/PR 86/107 26/57 123/150 41/77 1a 1b Statistically significantly higher SVR12 rates with SMV/PR compared with placebo/pr, irrespective of HCV subtype Based on a logistic regression model with factors for treatment group, baseline HCV RNA, HCV geno-/subtype, IL28B and type of PegIFN/RBV Prepared by Janssen Therapeutics EMEA

29 Interferon free/sparing regimens ELECTRON: PSI-7977 (nuc), G2/3, Therapie-naiv Wk n=10 PSI RBV + Peg-IFN SVR12 n=10 PSI RBV + Peg-IFN PSI RBV SVR12 n=10 PSI RBV + Peg-IFN PSI RBV SVR12 n=10 PSI RBV SVR12 Gane EJ, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract 34

30 Proportion of patients with undetectable HCV RNA (%) Interferon free/sparing regimens ELECTRON (PSI-7977): virologic response LOD: limit of detection Gane EJ, et al. Hepatology 2011;54(Suppl. S1): Abstract 34

31 FISSION: Sofosbuvir/RBV vs PegIFN/RBV in Treatment-Naive GT 2/3 HCV Patients Randomized, controlled, open-label phase III noninferiority trial 20% to 21% had cirrhosis; 72% had GT 3 HCV Stratified by HCV GT (2 vs 3), HCV RNA (< vs 10 6 IU/mL), cirrhosis (yes vs no) Wk 12 Wk 24 Treatment-naive patients with GT 2/3 HCV (N = 499) Sofosbuvir 400 mg QD + RBV mg/day (n = 256) PegIFN alfa-2a 180 µg/wk + RBV 800 mg/day (n = 243) Gane E, et al. EASL Abstract 5.

32 HCV RNA < LLOQ (%) FISSION: Sofosbuvir/RBV Noninferior to P/R in Tx-Naive GT 2/3 HCV Patients Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV P < n/n = 249/ / / /224 NA 188/190 Wk 4 Wk 12 Wk / /243 SVR12 On Treatment Gane E, et al. EASL Abstract 5. Reproduced with permission.

33 SVR12 (%) FISSION: SVR12 According to Genotype and Fibrosis Level Sofosbuvir + RBV PegIFN + RBV n/n = 0 58/59 44/54 10/11 8/13 89/145 99/139 13/38 11/37 No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis Genotype 2 Genotype 3 Gane E, et al. EASL Abstract 5. Reproduced with permission. Cirrhosis

34 FISSION: Better Tolerability Profile With Sofosbuvir/RBV vs PegIFN/RBV Grade 3 AEs: 7% with SOF/RBV vs 19% for pegifn/rbv Discontinuations due to AEs: 1% for SOF/RBV vs 11% for pegifn/rbv AEs Occurring in 15% in SOF/RBV PegIFN/RBV P Value Either Arm, % (n = 256) (n = 243) Fatigue <.0001 Headache <.0001 Nausea Insomnia <.0001 Rash Diarrhea Irritability Decreased appetite Myalgia Pruritus Influenzalike symptoms 3 18 <.0001 Chills 3 18 <.0001 Gane E, et al. EASL Abstract 5. Reproduced with permission.

35 FUSION: Sofosbuvir + RBV for 12 or 16 Wks in Tx-Experienced GT 2/3 HCV Pts Randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial 62% to 64% had GT 3 HCV, 33% to 35% had cirrhosis, 75% to 76% were previous relapsers Stratified by HCV GT (2 vs 3), cirrhosis (yes vs no) Wk 12 Wk 16 Treatment-experienced pts with GT 2/3 HCV (N = 201) Sofosbuvir 400 mg QD + RBV mg/day (n = 103) Sofosbuvir 400 mg QD + RBV mg/day (n = 98) Placebo Nelson D, et al. EASL Abstract 6.

36 SVR12 (%) SVR12 (%) FUSION: SVR12 With Sofosbuvir + RBV by Genotype and Fibrosis Level Sofosbuvir + RBV 12 wks Sofosbuvir + RBV 16 wks n/n = 25/26 23/23 6/10 7/9 14/38 25/40 5/26 14/ No Cirrhosis Cirrhosis No Cirrhosis Cirrhosis Genotype 2 Genotype 3 Nelson D, et al. EASL Abstract 6. Reproduced with permission.

37 VALENCE: Sofosbuvir + RBV for 12 or 24 Wks in Naive and Exp d GT2/3 HCV Pts Phase III study in Europe Original protocol amended to lengthen treatment for all GT3 pts when emerging data suggested benefit of additional treatment for this group* Primary endpoint: SVR12 Wk 12 Wk 24 HCV-infected tx-naive or exp d pts (N = 323) GT2 GT3 Sofosbuvir 400 mg QD + RBV 1000 mg or 1200 mg/day (n = 73) Sofosbuvir 400 mg QD + RBV 1000 mg or 1200 mg/day (n = 250) *Small number of GT3 patients (n = 11) who had already completed 12 wks at time of protocol amendment were included in safety analysis with GT2 but analyzed separately for efficacy. Patients randomized to placebo in original protocol offered alternative treatment protocol. Zeuzem S, et al. AASLD Abstract Reproduced with permission.

38 SVR12 (%) SVR12 (%) VALENCE: SVR12 With 12 or 24 Wks of SOF + RBV in GT2 and GT3 Pts GT2 12-Wk Treatment (n = 73) GT3 24-Wk Treatment (n = 250) n/n = 29/30 2/2 30/33 7/8 n/n = 0 0 Naive, Noncirrhotic Naive, Cirrhotic Exp d Noncirrhotic No increase in AEs seen with longer duration treatment AEs seen consistent with RBV Exp d, Cirrhotic Zeuzem S, et al. AASLD Abstract Graphics used with permission /92 12/13 87/100 27/45 Naive, Noncirrhotic Naive, Cirrhotic Exp d Noncirrhotic Exp d, Cirrhotic

39 Study AI : Sofosbuvir+Daclatasvir Design Primary endpoint: SVR12 following 12 or 24 weeks of treatment Week 24 SVR12 n=15 7dLI A: 7 d Lead-in SOF, then DCV+SOF Follow-up Chronic HCV GT1a/1b naive (n=126)* Chronic HCV GT2/3 naive (n=44) n=14 C: DCV+SOF Follow-up n=15 E: DCV+SOF+RBV Follow-up n=41 G: DCV + SOF Follow-up n=41 H: DCV+SOF+RBV Follow-up Week 12 SVR12 n=16 7dLI B: 7 d Lead-in Follow-up SOF, then DCV+SOF Follow-up n=14 D: DCV+SOF Follow-up n=14 F: DCV+SOF+RBV Follow-up Chronic HCV GT 1, TVR or BOC failure (n=41) n=21 n=20 Week 24 I: DCV+SOF Follow-up J: DCV+SOF+RBV Follow-up SVR12 7 d Lead-in (7dLI): Groups A and B received 7 days of SOF monotherapy prior to DCV+SOF RBV: mg/d, weight-based (GT 1); 800 mg/d (GT 2/3). GT = genotype, DCV = daclatasvir, SOF = sofosbuvir (GS-7977), RBV = ribavirin, TVR = telaprevir, BOC = boceprevir, SVR = sustained virologic response. Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21

40 HCV RNA <LLOQ Patients, % Study AI : Sofosbuvir+Daclatasvir Treatment-naïve SVR12/24 Group: GT2,3 GT1 B A SOF Lead-In+DCV (24 wk) D F C E G H DCV+SOF (24-wk) DCV+SOF+RBV (24 wk) DCV+SOF (12 wk) DCV+SOF+RBV (12 wk) 14/16 14/14 13/14 15/15 14/14 15/15 41/41 39/41 Naive GT2, GT3 Naive GT1 SVR12 rates were similar in subgroups defined by viral subtype: 98% (129/132) GT1a 100% (35/35) GT1b 92% (24/26) GT2 89% (16/18) GT3 LLOQ = lower limit of quantitation (25 IU/mL), SOF = sofosbuvir; DCV = daclatasvir; RBV = ribavirin; EOT = end of treatment; SVR = sustained virologic response. Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21

41 Study AI : Sofosbuvir+Daclatasvir GT1 PI-failures SVR12/24 HCV RNA <LLOQ Patients, % Group I: 100% Group J: 95%* 21/21 19/20 SOF+DCV 24w SOF+DCV+RBV 24w * Data on the HCV RNA level were missing for one patient, who had a SVR24 LLOQ = lower limit of quantitation (25 IU/mL), SOF = sofosbuvir; DCV = daclatasvir; RBV = ribavirin; SVR = sustained virologic response. Sulkowski MS et al (2014) N Engl J Med;370:211-21

42 Phase 3 Studies with Sofosbuvir/Ledipasvir Study Patients N Duration SVR 12 ION 1 GT1, naive 865 SOF/LDV % 15.7% cirrhosis SOF/LDV/RBV % SOF/LDV 24 NA SOF/LDV/RBV 24 NA ION 2 GT1, Tx exp. 440 SOF/LDV % 20% cirrhosis SOF/LDV/RBV % SOF/LDV % SOF/LDV/RBV % ION 3 GT1, naive 647 SOF/LDV % SOF/LDV/RBV % SOF/LDV % Gilead press release

43 COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV in Genotype 1 HCV Patients Planned interim analysis of randomized phase IIa study 2 cohorts with same study design evaluating impact of duration and RBV Primary endpoint: SVR12 Randomized 2:1:2:1 Wk 12 Wk 24 Patients With GT1 HCV Cohort 1: Previous null responders, F0-F2 (N = 80) Cohort 2: Naives and previous null responders, F3-F4 (N = 87) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV Simeprevir + Sofosbuvir + RBV Simeprevir + Sofosbuvir Simeprevir + Sofosbuvir Simeprevir 150 mg QD; sofosbuvir 400 mg QD; weight-based RBV mg/day. Jacobson I, et al. AASLD Abstract LB-3.

44 COSMOS: SVR12 in F0-F2 Pts (All Arms) and SVR4 in F3-F4 Pts (12-Wk Arms Only) SVR12, % (n/n) 24-week arms 12-week arms Cohort 1 F0-F2 Nulls: SVR12 SMV + SOF + RBV 79.2 (19/24) 96.3 (26/27) SMV + SOF 93.3 (14/15) 92.9 (13/14) SVR12, % (n/n) Cohort 2 F3-F4 Nulls: SVR4 SMV + SOF + RBV Naives 100 (12/12) Null Responders 93 (14/15) SMV + SOF 100 (7/7) 100 (7/7) AEs (anemia and indirect bilirubin increases) largely confined to RBV arms Jacobson I, et al. AASLD Abstract LB-3.

45 AVIATOR: IFN-Free Regimens With ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV Interim analysis of randomized, open-label, phase II study with RTV-boosted ABT-450 (protease inhibitor), ABT-267 (NS5A inhibitor), and ABT-333 (nonnucleoside polymerase inhibitor) Wk 8 Wk 12 Wk 24 ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT ABT RBV (n = 80) ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT RBV (n = 41) Cohort 1: Treatment-naive GT1 HCV pts (N = 438) ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 200/100 mg QD + ABT RBV (n = 79) ABT-450/RTV 150/100 mg QD + ABT ABT-333 (n = 79) Kowdley KV, et al. AASLD Abstract LB-1. ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT ABT RBV (n = 79) ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT ABT RBV (n = 80)

46 AVIATOR: IFN-Free Regimens With ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV Interim analysis of randomized, open-label, phase II study with RTVboosted ABT-450 (protease inhibitor), ABT-267 (NS5A inhibitor), and ABT-333 (nonnucleoside polymerase inhibitor) Wk 12 Wk 24 Cohort 2: Treatment-exp d GT1 HCV pts with previous null response (N = 133) ABT-450/RTV 200/100 mg QD + ABT RBV (n = 45) ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT ABT RBV (n = 45) ABT-450/RTV 100/100 mg QD or 150/100 mg QD + ABT ABT RBV (n = 43) Kowdley KV, et al. AASLD Abstract LB-1.

47 SVR12 (%) AVIATOR: SVR12 Rates With ABT-450/RTV, ABT-267, ABT-333, and RBV SVR12 rates higher in pts with GT1b HCV but also high in pts with GT1a HCV 12-wk regimen with all 3 DAAs + RBV produced highest SVR12 rates No drug-related SAEs reported; 2 pts discontinued tx due to drug-related AEs Treatment-Naive Patients Null Responders Observed data (above bar) ITT (within bar) n = a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b 1a 1b ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV ABT-450 ABT-267 RBV ABT-450 ABT-267 ABT-333 RBV 8 wks 12 wks 12 wks Kowdley KV, et al. AASLD Abstract LB-1. Reproduced with permission.

48 Zusammenfassung In Kürze werden für die Therapie der chronischen Hepatitis C Therapieregime zur Verfügung stehen, die - Heilungsraten von fast 100% aufweisen, - kaum Nebenwirkungen und Kontraindikationen haben - nur wenige Wechselwirkungen aufweisen - aber wahrscheinlich sehr teuer sein werden

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