Update Hepatitis C Therapie 2014 Beginn der Interferon-freien Ära

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1 Gastro Update Update Hepatitis C Therapie 2014 Beginn der Interferon-freien Ära David Semela, MD PhD Klinik für Gastroenterologie & Hepatologie Kantonsspital St. Gallen

2 Themen Verlauf der chronischen Hepatitis C Therapieindikationen Aktuelle Therapie der chronischen Hepatitis C Welcher Hepatitis C Patient soll 2014 therapiert werden?

3 Natürlicher Verlauf der Hepatitis C Wann und warum soll eine Hepatitis C Infektion behandelt werden?

4 Natürlicher Verlauf der Hepatitis C HCV Infektion 70-80% 20-30% Chronische Infektion Spontane Ausheilung 20-30% Jahre Leberzirrhose 3 % pro Jahr Dekompensation 1-4 % pro Jahr Hepatozelluläres Karzinom

5 Natürlicher Verlauf der Hepatitis C HCV Infektion 70-80% 20-30% Chronische Infektion Spontane Ausheilung 20-30% Jahre Leberzirrhose 3 % pro Jahr Dekompensation 1-4 % pro Jahr Hepatozelluläres Karzinom

6 Mit zunehmendem klinischem Zirrhose Stadium nimmt die 1-Jahres Mortalität zu Kompensierte Zirrhose Dekompensierte Zirrhose Stage 1 Kein Aszites Keine Varizen Stage 2 Kein Aszites Varizen Stage 3 Aszites ± Varizen Stage 4 Aszites Blutung D Amico G et al., J Hepatol, 2006

7 Mit zunehmendem klinischem Zirrhose Stadium nimmt die 1-Jahres Mortalität zu Kompensierte Zirrhose Dekompensierte Zirrhose Stage 1 Kein Aszites Keine Varizen Stage 2 Kein Aszites Varizen 1% Stage 3 Aszites ± Varizen Mit Dekompensation sinkt das durchschnittliche Überleben bei Zirrhose von 12 auf 2 Jahre 3.4% 20% Stage 4 Aszites Blutung 57% D Amico G et al., J Hepatol, 2006

8 HCC Inzidenz nach Grunderkrankung Ursache Zirrhose HCC Inzidenz Hepatitis B: Hepatitis C: Alkohol: Hämochromatose: NASH: 3-8% / Jahr 3-5% / Jahr 3-5% / Jahr 3-4% / Jahr <1.5% / Jahr * AIH, PSC, PBC, M. Wilson: < 1.5% / Jahr HBV nicht-zirrhotisch: HCC Inzidenz % pro Jahr HCV nicht-zirrhotisch: HCC Inzidenz < 0.1 % pro Jahr Bruix J and Sherman M, AASLD HCC CPG, 2010

9 Anteil der durch Hepa<<s C bedingten Fälle von Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom Perz et al. J Hepatol 2006

10 Die chronische Hepa<<s C erhöht die Mortalität durch hepa<sche und extrahepa<sche Erkrankungen Erwachsene in Taiwan prospek2v nachkontrolliert seit 1991/ mit an2- HCV davon 69.4% mit nachweisbarer HCV Viruslast Lee et al. J Infect Dis 2012

11 HCV Therapie

12 Endpunkt einer HCV Therapie: SVR = Sustained Virological Response = Nicht mehr nachweisbare HCV RNA im Serum 12(- 24) Wochen nach Therapieende

13 Regression der Fibrose bei erfolgreich behandelten HCV Pa<enten mit Leberzirrhose Reversal of cirrhosis seems possible A Patients (%) Before Therapy Post Therapy (5 years) F4 F3 F2 F1 D Ambrosio R et al., Hepatology 2012 Ambrosio et al., HEPATOLOGY, Vol. 56, No. 2, 2012

14 Weshalb soll eine chronische Hepa<<s C therapiert werden? Eine erfolgreich behandelte chronische Hepatitis C (=SVR, sustained virological response) führt zu einer kompletten und anhaltenden Viruselimierung Die Heilung der chronischen Hepatitis C führt zu: - Verminderung von Leberdekompensationen - Verhindert die Bildung von de novo Oesophagusvarizen - Reduziert das Risiko an einem HCC zu erkranken - Vermindert die Mortalität Bruno S, et al. Hepatology. 2010;51: Veldt BJ, et al. Ann Intern Med. 2007;147: Maylin S, et al. Gastroenterology. 2008;135:

15 Eine Heilung von der Hepa<<s C verbessert das Überleben SVR and all-cause mortality dvanced hepatic fibrosis Association between SVR and all among patients with advanced he Follow up von 530 Patienten mit Hepatitis C nach Therapie in LIVER RELATED MORTALITY ALL CAUSE MORTALITY LIV Van der Meer AJ et al., JAMA 2013 Van der Meer AJ, et al. JAMA 2013

16 Weshalb soll eine chronische Hepa<<s C aus hepatologischer Sicht therapiert werden? Primär zur Verhinderung der Entwicklung einer Zirrhose und deren Komplikationen Prinzip: Behandlung der Krankheit und nicht der Infektion Deshalb ist das Staging der Leberfibrose essentiell

17 Leberbiopsie - Gold Standard für das Fibrose Staging

18 Die Leberbiopsie ist der Gold-Standard für Diagnose und Staging des Lebergewebes Normal Fortgeschrittene Fibrose Zirrhose

19 Nicht- invasives Staging der Leberfibrose mi_els Leberelastographie (z.b. FibroScan ) Castera et al., Gastroenterology, 2005 & Ziol et al., Hepatology, 2005

20 Indika<on für eine Interferon- basierte HCV Therapie HCV RNA positiv Leberbiopsie mit chronischer Hepatitis C mit signifikanter Fibrose (Fibrosestadium F2 nach METAVIR (F0 bis F4)) Kompensierte Lebererkrankung mit erhaltener Lebersynthesefunktion (INR, Albumin) Kein Aszites, keine hepatische Encephalopathie Akzeptables Blutbild: Hb 13g/dl (m), Hb 12g/dl (f), Thrombozyten > , Neutrophile >1 500 Keine Kontraindikationen

21 HCV Fibroseprogression & Therapie Timing Fibrosis (Metavir) F4 F3 F2 F1 F Infektionsdauer (Jahre)

22 HCV Fibroseprogression & Therapie Timing Fibrosis (Metavir) Leberdekompensation, HCC F4 F3 F2 F1 F Infektionsdauer (Jahre)

23 HCV Fibroseprogression & Therapie Timing Fibrosis (Metavir) Leberdekompensation, HCC F4 F3 F2 F1 F Infektionsdauer (Jahre)

24 SVR (%) Entwicklung der Hepatitis C Therapie 100 PegIFN DAAs Standard IFN 1991 RBV IFN 6 mos IFN 12 mos IFN/RBV 6 mos IFN/RBV 12 mos PegIFN 12 mos PegIFN/ RBV 12 mos PegIFN/ RBV/ DAA Adapted from the US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, April 27-28, 2011, Silver Spring, MD.

25 Wie sieht die bisherige HCV Therapie mit Telaprevir resp. Boceprevir aus?

26 Triple Therapie mit den Proteaseinhibitoren Telaprevir und Boceprevir Bis zu 20 Tabletten/Tag für bis zu 48 Wochen; zeitlich korrekt eingenommen BOC = 12/Tag RBV = 4-7/Tag PEG = 1/Woche Snack TVR = 6/Tag RBV = 4-7/Tag PEG = 1/Woche

27 Heilungsraten mit Boceprevir oder Telaprevir in Genotyp1 Behandlungs- naiven Pa<enten SVR (%) PegIFN/RBV BOC or TPV + PegIFN/RBV Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364: Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:

28 HCV combination treatment associated dermatitis

29 Preliminäre Real- Life Safety Daten: CUPIC Studie Proteaseinhibitoren in Pa<enten mit Zirrhose Outcome, n (%) TPR-basierte Therapie (n = 292) BOC-basierte Therapie (n = 205) Schwere Nebenwirkungen 132 (45.2) 67 (32.7) Vorzeitiger Therapieabbruch Wegen schweren NW 66 (22.6) 43 (14.7) 54 (26.3) 15 (7.3) Todesfälle* 5 (2.6) 1 (0.5) Infektion (Grade 3/4) 19 (6.5) 5 (2.4) Rash Grade 3/SCAR 14 (4.8) 0 Hepatische Dekompensation 6 (2.0) 6 (2.9) Blut Transfusion 47 (16.1) 13 (6.3) *Todesursachen in Patienten behandelt mit TVR: Sepsis, septischer Shock, Pneumopathie, Oesophagusvarizen Blutung, Endokarditis; Todesursachen in Patienten behandelt mit BOC: Pneumopathie. Hezode C, et al. J Hepatol 2013

30 2014: nd The 2 wave of DAA s

31 Überblick aktuelle & zukünoige HCV Therapeu<ka 2nd wave Oral An<virals NS3 Protease Inhibitor NS5A inhibitor NS5B Nuc. Polymerase Inhibitor NS5B Non- nuc. Polymerase Inhibitor Cyclophilin Inhibitor Simeprevir Janssen Daclatasvir BMS Asunaprevir BMS Danoprevir Roche? Ledipasvir Gilead Mericitabine Roche? 1st wave Sofosbuvir Gilead Ombitasvir AbboE Alisporivir NovarAs? Boceprevir MSD ABT450 AbboE MK Merck Telaprevir Janssen Dasabuvir Abbo_ >2019 Not exhaus<ve, Courtesy of F. Negro

32 Manns & Cornberg, Lancet Infectious Diseases 2013

33 easl.eu

34 HCV Genotyp Verteilung in der Schweiz Swiss HCV Cohort Study

35 Behandlungsop<onen gemäss 2014 EASL Empfehlungen für chronische HCV Infek<on GT1 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir 12 weeks PEG + RBV + Simeprevir followed by 12 or 36 * weeks of PEG + RBV 12 weeks PEG + RBV + Daclatasvir followed by 12 weeks of PEG + RBV 24 weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 or 24 ** weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV * In prior partial or null responders. ** In treatment-experienced patients. RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively). PEG: pegylated interferon-alpha, with interferon without interferon. Not recommended in GT1a with Q80K substitution.

36 Behandlungsop<onen gemäss 2014 EASL Empfehlungen für chronische HCV Infek<on GT2 12 or 20 * weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir * * In cirrhosis and/or treatment-experienced patients. RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively). PEG: pegylated interferon-alpha, with interferon without interferon.

37 Behandlungsop<onen gemäss 2014 EASL Empfehlungen für chronische HCV Infek<on GT3 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir 24 weeks RBV + Sofosbuvir 12 or 24 * weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV * In cirrhosis and/or treatment-experienced patients. RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively). PEG: pegylated interferon-alpha, with interferon without interferon. Not recommended in treatment-experienced cirrhotic patients.

38 Behandlungsop<onen gemäss 2014 EASL Empfehlungen für chronische HCV Infek<on GT4 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir 12 weeks PEG + RBV + Simeprevir followed by 12 or 36 * weeks of PEG + RBV 12 weeks PEG + RBV + Daclatasvir followed by 12 weeks ** of PEG + RBV 24 weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 weeks or 24 ** weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV * In prior partial or null responders. ** Daclatasvir should be continued in combination with PEG + RBV an additional 12 weeks (total duration 24 weeks) in patients who do not achieve an HCV RNA level <25 IU/ml at week 4 and undetectable at week 10. RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively). PEG: pegylated interferon-alpha, with interferon without interferon.

39 Behandlungsop<onen gemäss 2014 EASL Empfehlungen für chronische HCV Infek<on GT5 und GT6 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir 24 weeks RBV + Sofosbuvir RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively). PEG: pegylated interferon-alpha, with interferon without interferon.

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41 If transla<on fails

42 Überblick verfügbare HCV Therapeu<ka Juli 2014 Von Swissmedic zugelassen Sofosbuvir (GT1-6) Zugänglich über Studien, Compassionate Use Programme Simeprevir (GT1,4) Daclatasvir (GT1, 3, 4) Alisporivir (GT3) Dasabuvir, ABT-450/r-Ombitasvir (GT1, 4)

43 Überblick verfügbare HCV Therapeu<ka Juli 2014 Wie lange dauert eine HCV Therapie? (-48) Wochen Welche Heilungsraten können erwartet werden? (65-) (-100) % Sind die Nebenwirkungen ausgeprägt? Sehr günstiges Nebenwirkungsprofil

44 Ausblick: Die Interferon- freie HCV Therapie als heiliger Gral

45 Ausblick: Die Interferon- freie HCV Therapie als heiliger Gral Hocheffek<ve Kombina<onen mit Heilungsraten > 90% Prak<sch ohne Nebenwirkungen Bei Pa<enten mit Kontraindika2onen für Interferon (z.b. Transplan<erte, Autoimmunerkrankungen) und bei Pa<enten mit dekompensierter Leberzirrhose Kurze Therapiedauer (8-12 Wochen) Wenig Pillen (z.b. 1x täglich, Ko- Formulierung) Keine Response- guided Therapie mehr Vernachlässigbare Resistenzbildung

46 Interferon-freie Behandlungsoptionen 2014 bei naiven therapie-erfahrenen Genotyp I: Sofosbuvir + Simeprevir Nullresponder und behandlungs-naïve GT1 Patienten (Cosmos Studie):

47 Was raten Sie Ihrem Hepatitis C Patienten 2014?

48 Was raten Sie Ihrem Hepatitis C Patienten 2014? Fibrose Staging Leberfunktion Kontraindikationen HCV Vorbehandlung Komorbiditäten Komedikation Compliance Next Generation DAAs Therapie Motivation

49 Was raten Sie Ihrem Hepatitis C Patienten 2014? Fibrose Staging Leberfunktion Kontraindikationen HCV Vorbehandlung Komorbiditäten Komedikation Compliance Next Generation DAAs Therapie Motivation

50 Zusammenfassung Pa<enten mit chronischer Hepa<<s C sollten eine Standortbes2mmung inkl. HCV Viruslast, Genotyp und Leberbiopsie erhalten Für das Fibrose- Staging ist die Leberbiopsie der Gold Standard Ausmass der Fibrose und Geschwindigkeit der Progression bes2mmen die Dringlichkeit der HCV Therapie 2014 können CH Pa<enten von Kombina<onstherapien mit Sofosbuvir und/oder Simeprevir profi<eren Je nach Konstella<on ist eine Interferon- freie Therapie möglich Zukunoige Therapien zeigen noch höhere Ansprechraten und kürzere Therapiedauer sowie geringere Nebenwirkungen

51 Offene Fragen Theore<sch HCV Eradika<on weltweit möglich Zugang zu Therapien & Therapie- Kosten Off Label Einsatz HCV Screening / Geburtskohortenscreening anti-hcv Prevalence 4.5% 4.0% 3.5% 3.0% 2.5% 2.0% 1.5% 1.0% 0.5% 0.0% Males (1998) Females (1998) Bruggmann P et al, submi_ed

52 Personen leben mit HCV in der Schweiz Lucas Oil Stadium: NCAA Men s Final Four

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55 easl.eu

56 Behandlungsoptionen bei therapie-naiven Genotyp 1

57 Behandlungsoptionen bei therapie-erfahrenen Genotyp 1

58 Simeprevir: Keine Repsonse Guidance mehr nur noch eine Stopping Rule bei Woche 4: 25 IU/mL = STOP 25 IU/mL (detectable or undetectable) = Continue, no extension Stop if still detectable at Week 12 and 24 EU Sofosbuvir Euro/Month Simeprevir Euro/Month HIV/HCVKoinfketion mit Zirrhose: Simeprevir + PEG + RBV für 48Wo Keine Stopping Rule bei SOF + SIM da alle relapser negativ bei Woche 4 waren

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60 Heilungsraten mit Boceprevir oder Telaprevir in Genotyp1 Behandlungs- erfahrenen Pa<enten PegIFN/RBV BOC or TPV + pegifn/rbv SVR (%) Relapsers [1,2] Partial Responders [1,2] Null Responders [2,3] 1. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364: Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364: Bronowicki JP, et al. EASL Abstract 11.

61 Hepatitis C Virus Seit 1974 gesucht als Non-A-Non-B-Hepatitis 1989 entdeckt, 1990 sequenziert RNA Virus (Flaviviridae) 6 Genotypen, > 30 Subtypen Einziges bislang bekanntes RNA-Virus, das (ohne ein Retrovirus zu sein) eine chronische Infektionskrankheit verursachen kann Suchtest: anti-hcv Antikörper Bestätigungstest: HCV PCR (Viruslast)

62 HCV combination treatment associated dermatitis

63 Globales Vorkommen der Hepa<<s C 185 Mio. infizierte Menschen (~2.5% der Weltbevölkerung) 3-4x häufiger als HIV Infektion 3-4 Mio. neue HCV Infektionen pro Jahr

64 Probleme und Herausforderungen bei Triple Therapie mit Telaprevir und Boceprevir Compliance (bis zu 12 Tabletten/Tag zusätzlich für bis zu 44 Wochen; zeitlich korrekt eingenommen) Zusätzliche Kosten von ca CHF pro HCV Therapie Arzneimittelinteraktionen via CYP3A zwischen Proteaseinhibitoren und Antidepressiva, Methadon, Statine, ART Therapie etc. Nebenwirkungen

65 Personen leben mit HCV in der Schweiz Nur die Häloe ist diagnos<ziert (45 154) Lucas Oil Stadium: NCAA Men s Final Four

66 Personen leben mit HCV in der Schweiz Nur 10% sind therapiert Lucas Oil Stadium: NCAA Men s Final Four

67 Epidemiologie der Hepa<<s C in der Schweiz Hepa<<s C ist die häufigste Blut- übertragene Infek2on in der Schweiz ~ Personen leben mit einer chronischen HCV Infek<on (ca. 1% ( %) der Bevölkerung, d.h. 1/100) 3x mehr als HIV- Infizierte In der Schweiz weiss nur die Häloe der Betroffenen über ihre HCV Infek<on Geschätzte Neuinfek2onen: /Jahr Meldungen beim BAG (2012): Personen HCV ist die häufigste Ursache für Zirrhose, HCC und Lebertransplanta2on in der westlichen Welt Maximale Morbidität und Mortalität für erwartet

68 Übertragungswege der Hepa<<s C Meist kontaminiertes Blut: intravenöser Drogenkonsum (in der Schweiz bei 2/3 IVDU der Infizierten) Vor 1990 oo durch Transfusion von Blut, Blutprodukte und bei Hämodialyse Sehr selten Geschlechtsverkehr: HCV- Prävalenz bei langjährigen Partnern ohne analen Geschlechtsverkehr (maximal 0.07%/Jahr resp. 1: Kontakte * ) Selten ver2kale Übertragung: Prävalenz bei Neugeborenen <5% Fast 1/4 unklare Ansteckungsroute Terrault NA et al. Hepatology 2013

69 In der Schweiz wurde der Peak der HCV Prävalenz 2003 erreicht - allerdings werden die Gesundheitskosten noch bis 2030 steigen Total Viremic Infections (000) Total Costs (in million CHF) Bruggmann P et al., submitted HCV prevalence peaked in 2003, at 88,600 (41,500-98,500) viremic cases There were 82,700 (37,200-93,400) viremic cases in 2013, and by 2030, there will be 63,200 (25,900-71,800) viremic cases Annual HCV- related healthcare costs (excluding treatment costs) were es2mated at CHF 89.6 M (CHF 43.3 M CHF M) in 2013 Costs are expected to peak in 2030 at CHF M (CHF 43.9 M CHF M)

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74 Abbreviations: Review article Published 24 February 2012, doi: /smw Cite this as: Swiss Med Wkly. 2012;142:w13516 Treatment of chronic hepatitis C genotype 1 with triple therapy comprising telaprevir or boceprevir Swiss Association for the Study of the Liver 1

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76 Swissmedic Behandlungsschema mit Telaprevir (TPV) Naive and Relapser Negative HCV RNA bei Woche 4 und 12 TPV PR PR Positive HCV RNA (<1 000 IU/ml) bei Woche 4 und/oder Woche 12 TPV PR PR Stopping rules: - HCV RNA >1 000 IU/ml bei Woche 4 oder 12 - Positive HCV RNA bei Woche 24 Naive Cirrhosis Negative HCV RNA bei Woche 4 und 12 TPV PR PR Part Resp, Null-Resp Alle Patienten TPV PR PR Woche

77 Swissmedic Behandlungsschema mit Boceprevir (BOC) Naive Negative HCV RNA bei Woche 8 und 24 PR BOC PR Positive HCV RNA bei Woche 8 und negativ bei Woche 24 Stopping rules: - HCV RNA >100 IU bei Woche 12 - Positive HCV RNA bei Woche 24 PR BOC PR PR Part Resp, Relapser Negative HCV RNA bei Woche 8 und 12 PR BOC PR Positive HCV RNA bei Woche 8 und negativ bei Woche 12 PR BOC PR PR Cirrhosis, Null-Resp PR BOC PR Woche

78 Telaprevir vs. Boceprevir: Vergleich der Phase III Studien bei GT1 naiven Pa<enten Telaprevir [1] Boceprevir [2] PegIFN alfa/ribavirin Lead-in? Nein Ja: 4 Wochen PegIFN alfa Formulation 2a (Pegasys) 2b (Pegintron) Dosierung 3x/Tag mit fettigem Mahl 3x/Tag mit Essen Dauer der PI Triple-Therapie Qualifikation für verkürzte Therapie (Response guided) 12 Wochen, danach Wochen PegIFN/R Negative HCV RNA bis Woche 12 der Triple Therapie Wochen nach 4 Wochen PegR Lead-in Negative HCV RNA bis Woche 24 der Triple Therapy Qualifiziert für verkürzte Therapie 58% (24 Wochen) 44% (28 Wochen) SVR, % % % Relapse, % 9 % 9 % Nebenwirkungen welche häufiger sind als im Kontrollarm Peg/Riba Anämie, Pruritus, Nausea, Rash Anämie, Dysgeusie 1. Jacobson IM, et al. AASLD Abstract Poordad F, et al. NEJM 2011.

79 Therapieschema bei HCV Genotyp 2 & 3 EASL Clinical Practice Guidelines 2011

80 Therapieschema bei HCV Genotyp 4 EASL Clinical Practice Guidelines 2011

81 Preliminary Real- World Safety Findings: CUPIC PIs in Pa<ents With Cirrhosis Safety Outcome, n (%) TVR-Based Treatment (n = 292) BOC-Based Treatment (n = 205) Serious AEs 132 (45.2) 67 (32.7) Premature discontinuation From serious AEs 66 (22.6) 43 (14.7) 54 (26.3) 15 (7.3) Death* 5 (2.6) 1 (0.5) Infection (grade 3/4) 19 (6.5) 5 (2.4) Rash Grade 3/SCAR 14 (4.8) 0 Hepatic decompensation 6 (2.0) 6 (2.9) Blood transfusions 47 (16.1) 13 (6.3) *Causes of death in patients treated with TVR: septicemia, septic shock, pneumopathy, esophageal varices bleeding, endocarditis; causes of death in patients treated with BOC: pneumopathy. Hezode C, et al. EASL Abstract 8.

82 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Triple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Jacobson et al., ADVANCE Study. NEJM 2011 Sherman et al., ILLUMINATE Study. NEJM 2011

83 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Triple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Danach response-guided Therapie mit pegifn & Ribavirin Jacobson et al., ADVANCE Study. NEJM 2011 Sherman et al., ILLUMINATE Study. NEJM 2011

84 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Triple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Danach response-guided Therapie mit pegifn & Ribavirin: - 12 Wochen falls ervr (d.h. total 24 Wochen): SVR 89-92% vs. SVR in 48 Wochen SOC controls 44% Jacobson et al., ADVANCE Study. NEJM 2011 Sherman et al., ILLUMINATE Study. NEJM 2011

85 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Triple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Danach response-guided Therapie mit pegifn & Ribavirin: - 12 Wochen falls ervr (d.h. total 24 Wochen): SVR 89-92% - 36 Wochen falls keine ervr (d.h. total 48 Wochen): SVR 54-64% vs. SVR in 48 Wochen SOC controls 44% Jacobson et al., ADVANCE Study. NEJM 2011 Sherman et al., ILLUMINATE Study. NEJM 2011

86 Kombinationstherapie mit Boceprevir in Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Start mit Lead-In Phase über 4 Wochen: - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

87 Kombinationstherapie mit Boceprevir in Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Start mit Lead-In Phase über 4 Wochen: - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Danach Zugabe von Boceprevir über 24 bis 44 Wochen Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

88 Kombinationstherapie mit Boceprevir in Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Start mit Lead-In Phase über 4 Wochen: - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Danach Zugabe von Boceprevir über 24 bis 44 Wochen: - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/Tag für 24 Wochen falls RVR8 (total 28 Wochen Therapie): SVR 67% vs. SVR in 48 Weeks SOC controls 40% Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

89 Kombinationstherapie mit Boceprevir in Therapie-naiven HCV Patienten (Genotyp 1) Start mit Lead-In Phase über 4 Wochen: - Pegyliertes IFN-α2 s.c. wöchentlich - Ribavirin p.o. zweimal täglich Danach Zugabe von Boceprevir über 24 bis 44 Wochen: - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/Tag für 24 Wochen falls RVR8 (total 28 Wochen Therapie): SVR 67% - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/Tag für 24+20* Wochen falls keine RVR8 (total 48 Wochen Therapie): SVR 68% vs. SVR in 48 Weeks SOC controls 40% * 20 Wochen PEG+Riba Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

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91 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei vorbehandelten HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Tripple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2a s.c. 180 µg/woche - Ribavirin g/tag gemäss Körpergewicht Zeuzem et al., REALIZE Trial. NEJM 2011.

92 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei vorbehandelten HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Tripple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2a s.c. 180 µg/woche - Ribavirin g/tag gemäss Körpergewicht Danach Wochen Therapie mit pegifn & Ribavirin: Zeuzem et al., REALIZE Trial. NEJM 2011

93 Kombinationstherapie mit Telaprevir bei vorbehandelten HCV Patienten (Genotyp 1) Initial Tripple-Therapie über 12 Wochen: - Telaprevir 750 mg p.o. alle 8 Stunden - Pegyliertes IFN-α2a s.c. 180 µg/woche - Ribavirin g/tag gemäss Körpergewicht Danach Wochen Therapie mit pegifn & Ribavirin: - Frühere Relapser (12 oder 36 Wo): SVR 83% vs. 24% * - Frühere partial Nonresponder (36 Wo): SVR 59% vs. 15% * - Frühere Nullresponders (36 Wo): SVR 29% vs. 5% * Zeuzem et al., REALIZE Trial. NEJM 2011 * 48 Wochen SOC controls

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95 Combination Treatment with Boceprevir in Therapy-naive HCV Patients (Genotyp 1) Initial Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

96 Combination Treatment with Boceprevir in Therapy-naive HCV Patients (Genotyp 1) Initial Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Then Addition of Boceprevir during Wochen: Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

97 Combination Treatment with Boceprevir in Therapy-naive HCV Patients (Genotyp 1) Initial Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Then Addition of Boceprevir during Wochen: - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/day for 24 Weeks if RVR8 (total of 28 weeks therapy): SVR 67% vs. SVR in 48 Weeks SOC controls 40% Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

98 Combination Treatment with Boceprevir in Therapy-naive HCV Patients (Genotyp 1) Initial Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Then Addition of Boceprevir during Wochen: - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/day for 24 Weeks if RVR8 (total of 28 weeks therapy): SVR 67% - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/day for 44 Weeks if no RVR8 (total of 48 weeks therapy): SVR 68% vs. SVR in 48 Weeks SOC controls 40% Poordad et al., SPRINT-2 Study. NEJM 2011.

99 Combination Treatment with Boceprevir in experienced HCV Patients (Genotyp 1) Initially Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Bacon et al., RESPOND-2 Study. NEJM 2011.

100 Combination Treatment with Boceprevir in experienced HCV Patients (Genotyp 1) Initially Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Then Addition of Boceprevir during Weeks: Bacon et al., RESPOND-2 Study. NEJM 2011.

101 Combination Treatment with Boceprevir in experienced HCV Patients (Genotyp 1) Initially Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Then Addition of Boceprevir during Weeks: - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/day for 32 weeks if RVR8 (total 36 weeks of therapy): SVR Relapser 69%, Non-Responder 40% vs. SVR in 48 Wochen SOC control Relapser 29%, Non-Responder 7% Bacon et al., RESPOND-2 Study. NEJM 2011.

102 Combination Treatment with Boceprevir in experienced HCV Patients (Genotyp 1) Initially Lead-In Phase during 4 Weeks: - Pegylated IFN-α2b s.c. 1.5 µg/kg KG/week - Ribavirin mg/day Then Addition of Boceprevir during Weeks: - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/day for 32 weeks if RVR8 (total 36 weeks of therapy): SVR Relapser 69%, Non-Responder 40% - Boceprevir 800 mg p.o. 3x/day for 44 weeks if no RVR8 (total 48 weeks therapy): SVR Relapser 75%, Non-Responder 52% vs. SVR in 48 Wochen SOC control Relapser 29%, Non-Responder 7% Bacon et al., RESPOND-2 Study. NEJM 2011.

103 Erwartete zukünftige Therapien Kürzere, einfacher dosierte und nebenwirkungsärmere Kombina<onen mit noch höheren Heilungsraten DAAs für andere Genotypen als Genotyp 1 Interferon- freie Therapieschemata Lok AS et al., NEJM 2012

104 Direct-Acting Antiviral Therapies (DAAs) für HCV GT1 1991: Interferon alpha 1998: Interferon alpha + Ribavirin 2001: Pegyliertes Interferon + Ribavirin 2011: Pegyliertes Interferion + Ribavirin + Protease Inhibitor NEJM 2011

105 Ausgewählte DAAs in Klinischer Entwicklung Protease Inhibitors Nonnucleoside polymerase inhibitors Nucleoside polymerase inhibitors Phase I Phase II Phase III ABT-450 ACH-1625 GS 9451 MK-5172 VX-985 BI IDX375 NS5A inhibitors A-831 PPI-461 BMS CTS-1027 Danoprevir GS 9256 IDX320 Vaniprevir ABT-333 ABT-072 ANA598 BMS Filibuvir Tegobuvir VX-759 VX-222 IDX184 PSI-7977 RG7128 BMS BMS CF102 Boceprevir (approved) Telaprevir (approved) BI TMC435

106 Leberelastographie (FibroScan )

107 Leberelastographie (FibroScan ) Castera et al., Gastroenterology, 2005 & Ziol et al., Hepatology, 2005

108 Protease Inhibitoren Boceprevir & Telaprevir Beides sind potente, reversible Hemmer der NS3/4A Protease des HCV Virus vom Genotyp 1 Beide wurden in Kombina<on mit der Standardtherapie mit pegyliertem Interferon alfa- 2 und Ribavirin in fünf Phase III Studien bei chronischer Hepa<<s C getestet: Boceprevir (Victrelis, MSD) SPRINT- 2 Studie: Behandlungs- naive HCV Pa<enten RESPOND- 2 Studie: HCV Non- Responder und Relapser Pa<enten Telaprevir (Incivo, Janssen) ADVANCE Studie: Behandlungs- naïve HCV Pa<enten ILLUMINATE Studie: Response- guided Therapie in naiven Pa<enten REALIZE Studie: HCV Non- Responder (Null Responder, Par<al Non- Responder, Relapser)

109 Proteaseinhibitoren: Nebenwirkungen Boceprevir: häufigste NW Dysgeusie (40%) und Anämie (50%): - 50% Patienten Hb < 10 g/dl (vs. 30% in Kontrollen) - 8% Patienten Hb < 8 g/dl - 9% der Patienten brauchten EC-Transfusionen - 40% brauchten EPO über durchschnittlich 150 Tage

110 Proteaseinhibitoren: Nebenwirkungen Boceprevir: häufigste NW Dysgeusie (40%) und Anämie (50%): - 50% Patienten Hb < 10 g/dl (vs. 30% in Kontrollen) - 8% Patienten Hb < 8 g/dl - 9% der Patienten brauchten EC-Transfusionen - 40% brauchten EPO über durchschnittlich 150 Tage Telaprevir: häufigste NW Anämie, Nausea, Pruritus, Rash (50%): - Rash ist meist nicht schwerwiegend - In der Regel mit topischen Steroiden behandelbar - Schwerer Rash in 6%, Therapieabbruch in 7%

111

112 1966 Fussball WM 1954, Stade de Suisse, Das Wunder von Bern

113 Agenda Introduc<on and methodology HCV disease burden using today s treatment paradigm Changing the future disease burden

114 Introduc<on The World Health Organiza<on calls hepa<<s C virus (HCV) a silent disease due in part to its symptomless clinical course, but also to the low level of a_en<on it a_racts (WHO 2006) Although HCV prevalence is decreasing in Switzerland, morbidity and mortality will increase in the next years as the onset of secondary liver disease occurs (mostly years aoer infec<on) puzng a significant burden on the health care and economical system (Armstrong 2000) There is evidence that treatment leading to the achievement of a sustained viral response (SVR) can reverse the effects of early stage fibrosis and slow the progression of cirrhosis into decompensa<on or hepatocellular carcinoma (HCC) (Poynard 2002; Aleman 2013) Novel direct an<viral agents (DAAs) with higher SVR, fewer side- effects and higher compliance, are expected to become available soon - World Health Organization - Department of Immunization VaB. State of the art of new vaccine research and development. Geneva, Switzerland; 2006 Jan. Report No.: WHO/IVB/ Armstrong GL, Alter MJ, McQuillan GM, Margolis HS. The past incidence of hepatitis C virus infection: implications for the future burden of chronic liver disease in the United States. Hepatology 2000 Mar;31(3): Poynard T, McHutchison J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, et al. Impact of pegylated interferon alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002 May;122(5): Aleman S, Rahbin N, Weiland O, Davidsdottir L, Hedenstierna M, Rose N, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis 2013 Jul;57(2):

115 A model was developed to explore the impact of current and future therapies and increased treatment The disease progression model was developed in Excel scenarios The model was calibrated using reported, Swiss specific, epidemiologic data Year of Therapy Annual Treated It was Strategies designed to measure SVR G1 SVR G2 the SVR impact G3 SVR G4 of Access (maximum) Base different strategies 2013 (use 61% higher 70% 70% SVR treatments, 61% 1,100 ( F2) discon<nue all 2014 treatment, 85% 85% increase 70% treatment 85% Increase SVR % 95% 90% 95% Same as Base rate by disease segment ) % 95% 95% 95% Increase treatment to achieve 80% reduc<on in HCV liver- related mortality Increase treatment to achieve near- elimina<on of viremic HCV Same as Increase SVR Same as Increase SVR 3,940 ( F2) OR 6,320 ( F0) 5,460 ( F0)

116 The flow of the HCV disease Acute HCV Infec2on progression model Spontaneously Cured F0 New Cases (NC) F1 (NC) F2 (NC) F3 (NC) Comp Cirrhosis (NC) F0 Total Cases (TC) F1 (TC) F2 (TC) F3 (TC) Comp. Cirrhosis (TC) Diure2c Sensi2ve Ascites (NC) Variceal Hemorrhage (NC) Hepa2c Encephal. (NC) Hepatocellular Carcinoma (NC) Background Mortality + Cured Diure2c Sensi2ve Ascites (TC) Variceal Hemorrhage (TC) Hepa2c Encephal. (TC) Hepatocellular Carcinoma (TC) Refractory Ascites (NC) Refractory Ascites (TC) Liver Transplanta2on Liver Related Mortality

117 Historical inputs were used to generate the base case and to 5.0% 4.0% calibrate the model 3.0% 2.0% 1.0% 0.0% Males (1998) Females (1998) Historical Input Es2mate Es2mate Year Source An<- HCV Prevalence 1.6% 1998 Sagmeister 2002 Age and Gender Distribu<on (an<- HCV) Shown Above FOPH 2013 Viremic Rate 79.7% 2005 Armstrong 2006 Total Diagnosed (an<- HCV) 41, FOPH 2013 Annual Newly Diagnosed 1, FOPH 2013 Annual Number Treated 1, IMS Health - Sagmeister M, Renner EL, Müllhaupt B, Wong JB. Simulation of hepatitis C based on a mandatory reporting system. Eur J Gastroenterol Hepatol 2002; 14: Swiss Federal Office of Public Health. Total number of hepatitis C cases reported in Switzerland between 1988 and 2012 (mandatory notification of all laboratory confirmed cases, "no case" excluded) : by year of birth. FOPH/ID/EPI/RIC, Armstrong GL, Wasley A, Simard EP, McQuillan GM, Kuhnert WL, Alter MJ. The prevalence of hepatitis C virus infection in the United States, 1999 through Ann.Intern.Med May 16;144(10): Swiss Federal Office of Public Health. Mandatory notification of hepatitis C cases in Switzerland, : New cases according to year of first report. MT/ EPI/RC IMS Health. IMS Health MIDAS Data

118 Healthcare costs, excluding treatment costs, were es<mated from the University Hospital Base Cost, per Pa2ent Low Cost per Pa2ent Disease Stage (2011 CHF) (2011 CHF) database in Zürich High Cost per Pa2ent (2011 CHF) Chronic HCV (F0) F ,376 F ,104 F3 1, ,779 Compensated Cirrhosis 2, ,462 Decompensated Cirrhosis 20,594 5,284 37,686 Hepatocellular Carcinoma 16,977 2,482 72,886 Liver Transplant 125, , ,209 Liver Transplant - Subseq. Yrs 19, ,044 - Base costs were calculated by summing in- pa2ent and outpa2ent records to generate a total cost for each pa2ent Costs per pa2ent were averaged by disease stage (ICD- 10 and CHOP codes were used) and adjusted for the diagnosis rate Low and high costs represent the minimum and maximum cost associated with each stage, respec2vely Treatment costs were not included, as the cost of future therapies is unknown

119 Agenda Introduc<on and methodology HCV disease burden using today s treatment paradigm Changing the future disease burden

120 In Switzerland, HCV prevalence peaked in 2003, however, associated healthcare costs (excluding treatment costs) Total Viremic Infections (000) con<nue to increase Total Costs (in million CHF) HCV prevalence peaked in 2003, at 88,600 (41,500-98,500) viremic cases There were 82,700 (37,200-93,400) viremic cases in 2013, and by 2030, there will be 63,200 (25,900-71,800) viremic cases Annual HCV- related healthcare costs (excluding treatment costs) were es2mated at CHF 89.6 M (CHF 43.3 M CHF M) in 2013 Costs are expected to peak in 2030 at CHF M (CHF 43.9 M CHF M)

121 As the infected popula<on ages, the number of cases with advance liver 60 disease will increase Viremic Cases (by Disease Stage, in Thousand) Total Viremic Cases (in Thousands) F0 F1 F2 F3 Cirrhosis Decomp Cirrhosis HCC Total Viremic Assumed constant treatment and cure rates from 2013 forward The number of decompensated cirrhosis cases will peak aser 2030 at 1,800 cases (55% increase from ) The number of HCC cases will peak aser 2030 at 760 cases (85% increase from ) By 2030, an es2mated 650 liver related deaths will occur annually as a result of HCV, a 70% increase from (not shown)

122 By 2040, nearly 30% of HCV cases will be advanced stage disease 100,000 90,000 (cirrhosis or higher) 90% 100% 80,000 70,000 60,000 50,000 40,000 30,000 20,000 10,000 - Liver Transplant HCC Decomp Cirrhosis Cirrhosis F3 F2 F1 Chronic HCV (F0) 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% In 2013, advanced stage disease accounted for 12% of total HCV cases, or approximately 10,180 cases By 2030, there will be 15,500 advanced stage cases (25% of total cases), of which, 2,530 will be decompensated cirrhosis or HCC cases (4% of total cases as compared with 2% in 2013)

123 Healthcare costs (excluding treatment costs) will also increase, driven by decompensated cirrhosis Annual Cost by Disease Stage (in million CHF) and HCC Total Cost (in million CHF) - - F0 F1 F2 F3 Cirrhosis Decomp Cirrhosis HCC Total Cost Assumed constant treatment and cure rates from 2013 forward Annual healthcare costs (excluding treatment costs) associated with viremic HCV are expected to peak in 2030 at approximately CHF M (CHF 43.9 M CHF M) Costs associated with decompensated cirrhosis and HCC will be approximately CHF 37 M and CHF 13 M respec2vely in 2030

124 By 2030, 80% of HCV costs (excluding treatment costs) will be a_ributable to advanced stage M Sw Franc % disease (cirrhosis or higher) 90% 80% Liver Transplant 70% HCC 60% Decomp Cirrhosis Cirrhosis 50% F3 40% F2 F1 30% Chronic HCV (F0) 20% 10% 0% Although decompensated cirrhosis and HCC cases accounted for only 2% of total infec2ons in 2013, they were responsible for 34% of healthcare costs (excluding treatment costs) By 2030, advanced stage cases will account for 80% of healthcare costs (excluding treatment costs), with 42% of total costs atributable to decompensated cirrhosis or HCC

125 Agenda Introduc<on and methodology HCV disease burden using today s treatment paradigm Changing the future disease burden Discon<nuing Treatment Increasing SVR Achieving 80% Reduc<on in Mortality Near- Elimina<on of Viremic HCV in Switzerland

126 Discon<nuing treatment beginning in 2014 will increase HCV related cases of HCC and liver- related HCC Liver related Deaths 1, mortality by 25% , Base Discontinue Treatment Base Discontinue Treatment Under the base case, there will be 740 HCC cases and 650 liver- related deaths in 2030 Discon2nuing treatment in 2014 will increase HCC cases and liver related deaths by approximately 25%, to 910 cases and 800 deaths, by 2030 Addi2onally, total viremic infec2ons was projected to increase by 10,000 infec2ons from , as compared with the base case The net healthcare costs were also projected to increase by CHF 231 M

127 Agenda Introduc<on and methodology HCV disease burden using today s treatment paradigm Changing the future disease burden Discon<nuing Treatment Increasing SVR Achieving 80% Reduc<on in Mortality Near- Elimina<on of Viremic HCV in Switzerland

128 Increasing SVR to 90-95% by 2016 will decrease HCV- related HCC cases and liver- related mortality by HCC Liver related Deaths % Base 90-95% SVR by 2016 Base 90-95% SVR by 2016 Increasing SVR, in conjunc2on with 2013 treatment rates of 1,100 pa2ents annually, will decrease HCC and liver- related mortality by 10%, to 670 cases and 580 deaths, by 2030 Addi2onally, total viremic infec2ons will decrease by 7%, or 4,510 infec2ons from , as compared with the base case by 2030 An es2mated CHF 94 M in healthcare cost savings (excluding treatment costs) was projected

129 Agenda Introduc<on and methodology HCV disease burden using today s treatment paradigm Changing the future disease burden Discon<nuing Treatment Increasing SVR Achieving 80% Reduc<on in Mortality Near- Elimina<on of Viremic HCV in Switzerland

130 Increasing SVR to 90-95% by 2016 and trea<ng 3,940 pa<ents by will decrease HCV liver- HCC Liver related Deaths related mortality by 80% Base Treat 3,940 ( F2) by 2018 Treat 6,320 ( F0) by 2018 Base Treat 3,940 ( F2) by 2018 Treat 6,320 ( F0) by 2018 A scenario to treat 3,940 pa2ents ( F2) by 2018 will decrease HCC cases and liver- related mortality by 80%, to 150 cases and 120 deaths, by 2030 The proposed scenario would require the diagnosis of 4,740 new viremic infec2ons annually by 2020 (as compared with 1,050 in 2013) Expanding treatment access to F0 pa2ents would require treatment of 6,320 annually by 2018 to achieve the same reduc2on in HCC cases and liver- related mortality An es2mated CHF 735 M and CHF 742 M in healthcare cost savings (excluding scenario and treatment costs) was projected for the scenario trea2ng 3,940 F2 pa2ents and 6,320 F0 pa2ents, respec2vely

131 In addi<on, the overall number of 100,000 infec<ons will drop 82,700 Total Infected Cases (Viremic) 80,000 60,000 63,200 40,000 30,900 20,000-5,180 Base Treat 3,940 ( F2) by 2018 Treat 6,320 ( F0) by 2018 Under the base case, there will be 63,200 viremic cases in 2030 The proposed strategy will reduce viremic cases by 50%, with a remaining 30,900 cases in 2030 Trea2ng 6,320 pa2ents ( F0) will reduce viremic cases by 90%, with a remaining 5,180 cases in 2030

132 The number of cirrhosis and decompensated cirrhosis cases will 16,000 Cirrhosis also be affected 2,000 12,700 Decompensated Cirrhosis 1,790 12,000 8,520 1,500 1,140 8,000 1,000 4,000 1, , Base Treat 3,940 ( F2) by 2018 Treat 6,320 ( F0) by 2018 Base Treat 3,940 ( F2) by 2018 Treat 6,320 ( F0) by 2018 Under the base case, there will be 12,700 cirrhosis and 1,790 decompensated cirrhosis cases in 2030 The proposed strategy will reduce cirrhosis and decompensated cirrhosis cases by approximately 85%, with 1,760 and 250 cases, respec2vely, in 2030 Trea2ng 6,320 pa2ents ( F0) will also reduce cirrhosis and decompensated cirrhosis cases by 85%, with 1,750 and 230 cases, respec2vely, in 2030

133 Agenda Introduc<on and methodology HCV disease burden using today s treatment paradigm Changing the future disease burden Discon<nuing Treatment Increasing SVR Achieving 80% Reduc<on in Mortality Near- Elimina<on of Viremic HCV in Switzerland

134 Near- elimina<on of viremic HCV in Switzerland is possible if 5,360 pa<ents are treated annually by Total Infected Cases (Viremic) 100, with 90-95% SVR 82,700 80,000 63,200 60,000 40,000 20,000 10,220 - Base Treat 5, 360 ( F0) by 2018 Under the base case, there will be 63,200 viremic cases in 2030 The proposed strategy will reduce viremic cases by 85%, with a remaining 10,220 cases in 2030 Trea2ng 6,320 pa2ents ( F0) will reduce viremic cases by 90%, with a remaining 5,180 cases in 2030

135 In addi<on, the number of HCC cases and liver- related deaths will 800 HCC be affected Liver related Deaths Base Treat 5, 360 ( F0) by 2018 Base Treat 5, 360 ( F0) by 2018 The proposed strategy will reduce HCC cases and liver- related deaths by approximately 70%, with 210 cases and 200 deaths, respec2vely, in 2030 An es2mated CHF 627 M in healthcare cost savings (excluding scenario and treatment costs) was projected In order to treat at this rate, the diagnosis of 3,490 new viremic infec2ons annually by 2018 will be required (as compared with 1,050 in 2013)

136

137

138 Irina Poster Patrizia Poster Neuen Fibroscan zeigen

139 Malcompliance 3% Transplantation 3% Only PI stop 7% Death 2% Undetermined 2% Breakthrough 9% Stopping Rule 41% Serious Adverse Event 33%

140 unknown 1% F0 3% F1 7% F4 43% F2 23% F3 23%

141

142 Treatment op<ons for chronic HCV GT 1 infec<on 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir 12 weeks PEG + RBV + Simeprevir followed by 12 or 36 * weeks of PEG + RBV 12 weeks PEG + RBV + Daclatasvir followed by 12 weeks of PEG + RBV 24 weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV * In cirrhosis, prior partial or null responders RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively)

143 Treatment op<ons for chronic HCV GT 1 infec<on 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir (A1, GT1a 89-92%, GT1b 82%, cirrhosis 80%, non cirrhosis 92%) 12 weeks PEG + RBV + Simeprevir followed by 12 or 36 * weeks of PEG + RBV (A1, GT1b 85%, GT1a Q80K 58%, F0- F2 84%, F3 73%, F4 60%, HIV 79%, PR 70%, NR 44%) 12 weeks PEG + RBV + Daclatasvir followed by 12 weeks of PEG + RBV 24 weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV 12 weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV * In cirrhosis, prior partial or null responders RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively)

144 Treatment op<ons for chronic HCV GT 2 infec<on weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir * In cirrhosis, prior partial or null responders

145 Treatment op<ons for chronic HCV GT 3 infec<on 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir 24 weeks RBV + Sofosbuvir 12 weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV * In cirrhosis, prior partial or null responders

146 Treatment op<ons for chronic HCV GT 4 infec<on 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir (N96%) 12 weeks PEG + RBV + Simeprevir followed by 12 or 36 * weeks of PEG + RBV (N89%, R86%, PR100%, NR75%) 12 weeks PEG + RBV + Daclatasvir followed by 12 weeks of PEG + RBV (N100%) 24 weeks RBV + Sofosbuvir (N100%, PT93%) 12 weeks Sofosbuvir + Simeprevir ± RBV (N.A.) 12 weeks (N) or 24 (PT) weeks Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV (N.A.) * In cirrhosis, prior partial or null responders

147 Treatment op<ons for chronic HCV GT 5 & 6 12 weeks PEG + RBV + Sofosbuvir (B1, 100%) 24 weeks RBV + Sofosbuvir (C2, N.A.) In cirrhosis, prior partial or null responders RBV: Daily weight-based ribavirin (1000 or 1200 mg in patients <75 kg or 75 kg, respectively)

148 Special Popula<ons Decompensated cirrhosis Renal insufficiency Liver Transplanta<on Kidney Transplanta<on

149 Swissmedic Behandlungsschema mit Telaprevir (TPV) Naive and Relapser Negative HCV RNA bei Woche 4 und 12 TPV PR PR Positive HCV RNA (<1 000 IU/ml) bei Woche 4 und/oder Woche 12 TPV PR PR Stopping rules: - HCV RNA >1 000 IU/ml bei Woche 4 oder 12 - Positive HCV RNA bei Woche 24 Naive Cirrhosis Negative HCV RNA bei Woche 4 und 12 TPV PR PR Part Resp, Null-Resp Alle Patienten TPV PR PR Woche

150 Swissmedic Behandlungsschema mit Boceprevir (BOC) Naive Negative HCV RNA bei Woche 8 und 24 PR BOC PR Positive HCV RNA bei Woche 8 und negativ bei Woche 24 Stopping rules: - HCV RNA >100 IU bei Woche 12 - Positive HCV RNA bei Woche 24 PR BOC PR PR Part Resp, Relapser Negative HCV RNA bei Woche 8 und 12 PR BOC PR Positive HCV RNA bei Woche 8 und negativ bei Woche 12 PR BOC PR PR Cirrhosis, Null-Resp PR BOC PR Woche

151 Therapie wie? HCV Standard bis 2011 Therapie mit pegyliertem Interferon α2 (s.c. 1x pro Woche) und Ribavirin mg pro Tag p.o. Genotyp 1 und 4: 48 Wochen (mit week 12 stopping rule ) Genotyp 2 und 3: 24 Wochen Heilungschancen: Genotyp 1: % Genotyp 2 und 3: % Genotyp 4: %