Diagnose und Therapie der chronischen Leberkrankheiten

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1 Diagnose und Therapie der chronischen Leberkrankheiten Die Hepatitis C Revolution 2014 Prof. Dr. Peter Ferenci Univ. Klinik für Innere Medizin 3 Medizinische Universität Wien

2 Routinediagnostik bei Lebererkrankungen Akut? chronisch? Parenchymatös/Fokal? Prognose? Differentialdiagnose Viral Immunologisch Metabolisch Toxisch Anamnese, Kontrollen Sonographie akut: NT Zirrhose: Child-Klasse Virologie (A-E) IgG, ANA,ASMA SELTEN! Anamnese, Labor?

3 Routinelabordiagnostik bei Verdacht auf Lebererkrankung GPT (+GOT) GPT >>100: Hepatitis GPT < 100: alle Leberkrankheiten GOT>GPT: Alkohol, Tumor Alk.Ph, Gamma-GT NT, (+pche) Cholestase, Alkohol Prognose

4 Aussagekraft der Höhe der GPT Hausnummer!

5 19 jährige Studentin Typ I Diabetes seit 11 Lj. Müdigkeit und Ketonurie seit einer Woche Sucht Notfallsambulanz AKH auf Status: normal Bilirubin 0.8 mg/dl, ALT: 1500 U/L AST: 2100 U/L LDH: 2400 U/L, PTZ: 40% Freund hat seit 2 Wochen Gelbsucht (HBsAg pos)

6 ALT (U/L) Bili 6 (mg/dl) dunkler Harn PTZ (%) Entlassung h

7 Prognose von Lebererkrankungen Akut Prothrombinzeit, cave NT < 20% Hypoglykämie, niedriges Cholesterin Chronisch pche, Albumin Thrombopenie Child-Pugh Kriterien

8 Child Kriterien Bilirubin < 2 mg/dl 2-3 > 3 Albumin > 35 g/l < 30 Ascites nein therapierbar refraktär HE nein minimal symptomatisch Ernährung normal reduziert Kachexie A: 5-7, B:8-12, C:13-15

9 MELD (Model for End-stage Liver Disease) Score 10 x (0.957 x ln (Serumkreatinin) x ln (Bilirubin ges.) x ln (INR) ). MELD Rechner: zb,

10 Das Spektrum der chronischen Hepatitis AUTO IMMUN Typ 1 Typ 2 Typ 3 PBC METABOLISCH Wilson, CESD metabolisches Syndrom CHRONISCHE HEPATITIS TOXISCH Medikamente ETOH VIRAL HBV HCV HDV HEV?

11 HEPATITIS A und E Hepatitis A Diagnose anti-hav IgM Impfung anti-hav NUR AKUT! Hepatitis E Diagnose anti-hev CHRONISCH bei Immunsupprimierten

12 HEPATITIS B akute Hepatitis B» anti-hbc IgM,» Serokonversion HBsAg / anti-hbs chronische Hepatitis B» HBsAg, HBeAg, anti-hbe, Transaminasen Diagnose:» 6-monatige Beobachtung Therapieentscheidung und -überwachung:» HBV-DNA quantitativ, Transaminasen Impfung?» anti-hbs

13 Formen der chronischenhepatitis B alle HBsAg +! GPT HBeAg antihbe anti-δ HBsAg Carrier normal neg pos neg HBeAg+ CHB erhöht pos neg neg antihbe+ CHB erhöht neg pos neg Hep. D erhöht +/- +/- pos

14 HEPATITIS D nur bei HBsAg pos. Patienten anti delta HDV-RNA

15 HEPATITIS C Diagnose anti-hcv (2. oder 3.Generation) HCV-RNA (falls anti-hcv neg.) Therapieentscheidung HCV-RNA PCR Genotypen Quantifizierung der HCV-RNA Therapieüberwachung Transaminasen, HCV-RNA

16 Formen der chronischen Hepatitis C alle anti HCV+ GPT HCV- RNA HBsAg anti-hiv Abgeheilte HC normal neg - - Carrier??? normal pos - - Chronische HC erhöht pos - - Koinfektion erhöht pos pos/neg pos/neg

17 Differentialdiagnose: Cholestase Alk. Phosphatase, GGTP hoch SONOGRAPHIE: Erweiterte Gallenwege: extrahepatisch Leber und Gallenwege normal: intrahepatisch Tumornachweis

18 Differentialdiagnose: Intrahepatische Cholestase medikamentös-toxisch: Anamnese granulomatöse Hepatitis: Leberbiopsie primär-biliäre Zirrhose: AMA primär sklerosierende Cholangitis: MRCP, p-anca (?) Seltene Erkrankungen: Alagille Syndrom, etc

19 Die Leberkrankheit des 21. Jahrhunderts Too much food, no exercise

20 Sonographie bei Fettleber

21 Differentialdiagnose: Steatose Diagnose: Sonographie Nutritiv» Übergewicht - Reversibel nach Gewichtsabnahme Metabolisch» Diabetes - Reversibel bei guter Einstellung» Hyperlipidämie - Reversibel bei guter Einstellung Alkohol-induziert» Reversibel bei Alkoholkarenz

22 Multifaktorielle Ursache der Fettleber METABOLISCHES SYNDROM Kupfer Genetische Faktoren PNPLA3 Virusinfekte HCV 3a, Reye Syndrom Toxine, Medikamente Alkohol Tamoxifen

23 NASH eine neue Krankheit? ca Thaler: Fettleberhepatitis bei Alkoholikern (diese Krankheit heisst in den USA acute alcoholic hepatitis) 1967 Thaler: Fettleberhepatitis bei einer nicht-alkoholikerin 1980 Ludwig (Mayo) verwendet Begriff non-alcoholic steatohepatitis (NASH) Seit 1992 Flut von NASH Studien

24 NASH - Definition NICHTALKOHOLISCH Anschauungssache STEATOHEPATITIS Erfordert Leberbiopsie

25 Definition des Nichtalkoholkonsums Puristen (z.b. AM Diehl): 0 g/woche Idealisten (z.b. Powell, Angulo): 40g/Woche (=2 Flaschen Bier oder ½ l Wein/Woche) Realisten (z.b. Bacon): 140 g/woche (=7 Flaschen Bier oder 1½ l Wein/Woche)

26 Definition des Nichtalkoholkonsums In Irland ist es wirklich einfach Die perfekte Konsumenteninformation!

27 Diagnose der alkoholischen Hepatopathie Sicher: Nachweis des Alkoholmißbrauchs» Anamnese» wiederholte Blutalkoholbestimmung spezifische Teste:» Carbohydrate deficient transferrin (CDT)» mitochondriale GOT (m-got) Routinelabor» Gamma-GT: weder spezifisch noch sensitiv» Befundkombinationen: GOT/GPT>1, GGTP + erhöhte MCV

28 Klärung der Ätiologie bei ASH/NASH Äthanol Intervention Alkoholkarenz Intervention effektiv ineffektiv LFP normal Medikamente Adipositas Diabetes absetzen Gewichtsreduktion Lipidstörung behandeln Behandlung optimieren LFP normal LFP normal LFP normal andere sonst Diagnose

29 Therapie

30 Wichtige nichtmedikamentöse Interventionen Lebensstilmodifikation Alkoholabusus - stop Marihuana - stop Übergewicht/Diabetes Diät, Bewegung Kaffee mehr trinken! HCC Screening

31 Therapiestandard 2013 bei unbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis C* Genotyp 1: PEGIFN-alfa mg Ribavirin+ Telaprevir oder Boceprevir Therapiedauer abhängig von der Geschwindigkeit des Virusabfalls (24-48 Wochen) bei Pat. mit RVR und niedriger Viruslast Lead in (4 Wochen PEGIFN/RBV)? * Gemäß Zulassung in Österreich

32 HCV Life Cycle and DAA Targets Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation and NS3/4 protease polyprotein inhibitors processing.previr ER lumen Membranous web NS5A* inhibitors LD *Role in HCV life cycle not well defined NS5B RNA polymerase replication inhibitors Nucleoside/nucleotide Nonnucleoside..buvir..asvir Adapted from Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:

33 2013: Sofosbuvir (SOVALDI ) GT1:+PEG/RBV, GT2/3: +RBV Simeprevir (OLYSIO ) GT1:+PEG/RBVNoch keine Zulassung durch EMA!!

34 NS5B Polymerasehemmer - Sofosbuvir The 1000$ pill

35 Lawitz E. et al NEJM 2013

36 Sofosbuvir+RBV Prätransplant Nuc NS5B inhibitors Ribavirin Curry et al, AASLD 2013

37 Nuc NS5B inhibitors Ribavirin

38 IFN- (RBV-) free combinations with Sofosbuvir Ledipasvir Daclatasvir Simeprevir (COSMOS-trial) GS5816

39 Phase 3 Studies with Sofosbuvir/Ledipasvir Study Patients N Duration SVR 12 ION 1 GT1, naive 865 SOF/LDV % 15% cirrhosis SOF/LDV/RBV % SOF/LDV 24 NA SOF/LDV/RBV 24 NA ION 2 GT1, Tx exp. 440 SOF/LDV % 20% cirrhosis SOF/LDV/RBV % SOF/LDV % SOF/LDV/RBV % ION 3 GT1, naive 647 SOF/LDV % SOF/LDV/RBV % SOF/LDV % Gilead press release

40 SOFOSBUVIR +DACLATASVIR IN TPV/PEG/RBV FAILURES Empfehlung EMA Nov Nuc NS5B-inbibitor NS5A inhibitor ±Ribavirin Sulkowski et al, NEJM 2014

41 Therapieziele bei chronischer Hepatitis B HBeAg Positiv HBeAg neg Anti-HBe HBV DNA < 10 5 Normale Transaminasen HBsAg neg Anti-HBs HBeAg Negativ Besserung der Histologie

42 Incidence/100,000 pyfu HCC incidence rate by cohort entry (Taiwan cohort) ,1 1149, ,2 112,3 314,9 0 < <10,000 10,000- <100,000 HBV DNA (copies/ml) 100,000- <1,000,000 >1,000,000

43 Therapieindikation bei chronischer Hepatitis B GPT normal oder max. 2fach erhöht GPT > 2 fache der Norm HBV DNA HBV DNA < 2000 IU > 2000 IU LBX < 2000 IU > 2000 IU Therapie keine Therapie, beobachten F0-F1 F2-F4 klinische Hinweise auf Zirrhose HBV-DNA pos.

44 Pros & Cons: PEG-IFN vs. NUC s Vorteile Nachteile Pegyliertes Interferon alfa Begrenzte (fixe) Dauer Fehlen von Resistenzen Höhere Raten ( 30%) von HBeAg und HBsAg Serokonversion Moderater antiviraler Effekt Schlechte Verträglichkeit Subcutane Anwendung Bei dekompensierter Leberzirrhose kontraindiziert Nucleoside/Nukleotide Potente antivirale Substanzen Gute Verträglichkeit Orale Anwendung Auch bei Leberzirrhose Unklare Therapiedauer Risiko der Resistenz Niedrigere Raten der HBeAg und HBsAg Serokonversion

45 Therapie der Hepatitis B Verfügbare Substanzen Adefovir (ADV, Hepsera, 10mg/d) HISTORISCH! 1998 Lamivudin (LAM, Zeffix, 100mg/d) HISTORISCH! 1982 Interferon-alpha (IntronA, Roferon ) HISTORISCH! Peginterferon-alpha (Pegasys 180µg) Entecavir (ETV, Baraclude, 0.5mg/d) Telbivudin (LdT, Sebivo ) Tenovofir (TDV, Viread ) Nucleosidanaloga Nucleotidanaloga Interferon

46 HBV-DNA unter Nachweisgrenze (%) nach 24 Wochen Phase 3 Studien (Ersttherapie) HBeAg pos antihbe pos Lamivudin 25,32 71 Telbivudin Entecavir 52 >80 Adefovir 3 49 Tenofovir Resistenzentwicklung: LAM > TBV > ADV>>>TNF,ETV (0-1%) Nach: Lai et al, NEJM 2007, Chang et al, NEJM 2006, Marcellin et al, EASL 2008, Heathcote et al, EASL 2008

47 = Therapie des Typ 2 Diabetes Therapie der NASH

48 Therapie der NASH -Glitazone Rosiglitazone (Terri-Neuschwandtner et al, Hepatology 2003) Pioglitazone (Promrat et al, Hepatology 2004) Besserung von ALT, Insulinsensitivität und Histologie Nach Absetzen Wiederanstieg der Laborwerte in den Bereich des Ausgangswertes

49 Therapie der NASH Metformin (Marchesini et al, Lancet 2001) 20 pts, 500 mg Metformin TID/4 Monate, 10 normale ALT, Abnahme des Lebervolumens um 20% Troglitazone (Caldwell, Am J Gastro 2001) 10 Patienten, 400 mg/d/6 Monate 7 normal ALT, keine Besserung der Histologie Betaine (Cholin Metabolit, Abdelmalek, Am J Gastro 2001) 10 Patienten/1 a Therapie Besserung von ALT/AST

50 Changes from Baseline in Aminotransferase Levels, Insulin Resistance, and Weight, According to Study Group Sanyal AJ et al. N Engl J Med 2010;362:

51 Zusammenfassung Therapie chronischer Leberkrankheiten erfordert eine genaue ätiologische Abklärung Erhöhte Transaminasen (oder der GGTP) sind nicht notwendigerweise Indikatoren einer schwerwiegenden Erkrankung Der chronisch Leberkranke bedarf einer kompetenten Dauerbetreuung