Innovative Tracer in der onkologischen Diagnostik Präklinische und klinische Evaluierung

Transkript

1 Übersichtsarbeit Innovative Tracer in der onkologischen Diagnostik Präklinische und klinische Evaluierung B. J. Krause, S. Schwarzenböck, M. Schwaiger Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München Schattauer 2010 S41 Keywords PET/CT, PET, hypoxia, FMISO, proliferation, FLT, choline, prostate cancer Summary In oncology, PET and PET/CT with tracers beyond FDG target more specific biological processes, such as proliferation ( 3 -fluoro- 3 -deoxy-l-thymidine; FLT), tumour hypoxia ( fluoromisonidazol; FMISO) and phospholipid metabolism (radioactively labelled choline derivates). FLT is a thymidine analogue which can be labelled with F. PET with FLT enables to non-invasively image and to quantify the proliferation fraction of tumours. Proliferation dependent accumulation of FLT has been demonstrated for a variety of solid and haematologic neoplasms including lung cancer, breast cancer, gastric cancer, colorectal cancer and malignant lymphoma. Furthermore, FLT has been suggested as surrogate marker for the assessment of response to treatment, especially when targeted drugs are utilized. PET imaging in particular has emerged as a promising non-invasive tool to accurately characterize tumour oxygenation. The great promise of PET/CT is its potential as a single imaging modality for whole body staging that provides anatomical and biological information on the disease as a whole. It allows a more precise estimation of the hypoxic tumour volume as well as comparisons on a voxel-by-voxel basis (parametric mapping). PET and PET/CT with hypoxia tracers thus Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Bernd Joachim Krause Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin Klinikum rechts der Isar Technische Universität München Ismaninger Str, 22, München Tel. 089/ , Fax 089/ bernd-joachim.krause@web.de offer the potential to optimize and individualize therapy for patients suffering from cancer. PET- and PET/CT-studies using C- or labeled choline derivates recently have shown promising results for re-staging prostate cancer in patients with biochemical recurrence and advanced prostate cancer. In patients with biochemical recurrence of prostate cancer after primary therapy the detection rate of C-choline-PET/CT shows a positive relationship with serum PSA-levels. In these patients C-choline PET/CT allows not only to diagnose but also to localize recurrent disease with implications on disease management (localised vs. systemic therapy). Conclusion: The clinical success of multimodal imaging with PET/CT is expected to promote the combination of MRI and PET in the future. Schlüsselwörter PET/CT, PET, Hypoxie, FMISO, Proliferation, FLT, Cholin, Prostatakarzinom Zusammenfassung In der onkologischen Diagnostik mit PET und PET/CT können mit Tracern jenseits der FDG spezifischere biologische Prozesse wie z. B. die Proliferation ( 3 -Fluor-3 -deoxy-l-thymidin; FLT), Tumorhypoxie ( Fluormisonidazol; FMISO) und Phospholipidstoffwechsel (radio aktiv markierte Cholinderivate) abgebildet und quantifiziert werden. FLT ist ein Analogon des Thymidins, das mit F markiert werden kann. PET mit FLT erlaubt Tracers in oncology Preclinical and clinical evaluation Nuklearmedizin 2010; 49 (Suppl 1): S41 S45 Eingegangen: 31. August 2010 angenommen in revidierter Form: 15. September 2010 die nicht invasive Bildgebung und Quantifizierung der Proliferationsrate von Tumoren. Die proliferationsabhängige FLT-Anreicherung wurde für einige solide Tumore und hämatologische Erkrankungen gezeigt, z. B. für Lungen-, Brust- und Magenkarzinom, kolorektales Karzinom und malignes Lymphom. Weiterhin wurden für FLT vielversprechende Ergebnisse zum Therapiemonitoring publiziert, besonders bei gerichteten Therapien. Die PET und PET/CT mit Hypoxietracern werden zunehmend als nicht invasive Verfahren zur Bildgebung der Tumoroxygenierung eingesetzt. Die PET/CT-Hypoxiebildgebung erlaubt die Darstellung und Abgrenzung hypoxischer Tumorsubvolumen. Auch eine Voxel- basierte parametrische Auswertung ist möglich. PET und PET/CT mit Hypoxietracern können zum Staging, zur Prognoseabschätzung, Therapiekontrolle und Strahlentherapieplanung eingesetzt werden und somit zur Optimierung und Individualisierung von Therapien beitragen. PET und PET/CT mit C- und markierten Cholinderivaten werden zunehmend zur Prostatakarzinombildgebung eingesetzt und zeigen besonders vielversprechende Ergebnisse für das Re-Staging von Patienten mit biochemischem Rezidiv nach primär kurativer Therapie. Bei Prostatakarzinom-Patienten mit einem biochemischen Rezidiv nach Primärtherapie wurde eine lineare Beziehung zwischen der Cholin-PET/CT-Nachweisrate des Rezidivs und dem Serum-PSA-Wert nachgewiesen. Bei dieser Patientengruppe erlaubt die Cholin PET/CT nicht nur die Diagnose des Rezidivs sondern auch dessen Lokalisation mit Implikationen für das therapeutische Vorgehen (lokale versus systemische Therapie). Schlussfolgerung: Der klinische Erfolg der multimodalen PET/CT-Bildgebung in der Onkologie wird die weitere Entwicklung von Hybridbildgebungsverfahren, insbesondere der MR/PET-Tomographie, beflügeln. Nuklearmedizin 6a/2010

2 S42 B. J. Krause, S. Schwarzenböck, M. Schwaiger: Tracer für die Onkologie Die bildgebende Diagnostik nimmt bei onkologischen Erkrankungen besonders beim Staging und Re-Staging eine wichtige Stellung ein. Im Gegensatz zu morphologischen bildgebenden Verfahren kommen in der modernen Diagnostik zunehmend funktionell bildgebende Verfahren zum Einsatz, wie PET bzw. PET/CT oder funktionelle kernspintomografische Verfahren (z. B. Spektroskopie, Perfusionsbildgebung und Diffusionsbildgebung). Die PET/CT-Technik basiert auf der Bildgebung molekularer Prozesse, die physiologischen Vorgängen zugrunde liegen. In vivo können mit spezifischen Radiotracern bildgebend dargestellt und quantifiziert werden: Stoffwechselvorgänge, regionaler Blutfluss, Rezeptorsysteme. Für onkologische Untersuchungen ist markierte 2 -Fluor-2 -deoxy-d-glukose (FDG) als Tracer am weitesten verbreitet (5). FDG erlaubt eine Darstellung von Tumorgewebe mit hoher Sensitivität und Kontrast. Da FDG aber nicht spezifisch für malignes Gewebe ist, sind auch falsch positive Befunde möglich, z. B. bei Entzündungen, braunem Fett, a) b) Darmaktivität und zyklusbedingter FDG-Anreicherung im Ovar. Die PET/CT ist ein molekulares Bildgebungsverfahren mit großem Potenzial, das es erlaubt, Tumorbiologie in vivo immer spezifischer zu charakterisieren dank der Entwicklung, Evaluierung und Einführung neuer Tracer, z. B. FLT als Proliferationsmarker, FMISO/ FAZA als Hypoxietracer und radioaktiv markierte Cholinderivate zur Phospholipidstoffwechsel-Bildgebung. Der Schwerpunkt dieses Beitrages liegt auf der Darstellung präklinischer aber vor allem klinischer Ergebnisse innovativer Tracer in der onkologischen PET- und PET/ CT-Bildgebung, unter besonderer Berücksichtigung von FLT, FMISO/ FAZA und radioaktiv markierten Cholinderivaten. FLT-PET/CT- Proliferationsbildgebung Ein vielversprechender Ansatz für eine spezifische Charakterisierung der Tumor - Abb. 1 Fallbeispiel Magenkarzinom (Linitis plastica), modifiziert nach (8) a) koronare und transaxiale FLT- PET (roter Pfeil); b) koronare und transaxiale CT biologie ist, die Bildgebung von Tumorwachstum und DNA-Synthese als Parameter für die Proliferation maligner Tumoren zu nutzen. Als wesentliches Charakteristikum maligne transformierter Zellen ist die gesteigerte Proliferation für die Darstellung bösartiger Tumoren potenziell spezifischer als die des Glukosestoffwechsels. Da therapeutische Ansätze in der Onkologie ebenfalls überwiegend auf Regulierung einer gesteigerten Proliferation zielen, ist die nichtinvasive Bestimmung der proliferativen Aktivität auch zur Beurteilung des Therapieansprechens und zur frühzeitigen Erkennung einer Therapieresistenz von besonderem Interesse. Als gut geeignet für die Proliferationsbildgebung erweist sich das Thymidin- Analogon 3 -Deoxy-3 -[ ]fluorthymidin ( FLT). Über Nukleosidtransporter wird es in die Tumorzelle aufgenommen, in Abhängigkeit der Aktivität der Thymidinkinase-1 phosphoryliert und angereichert (15, 17). In klinischen Studien konnte eine spezifische FLT-Anreicherung in zahlreichen malignen Tumoren, so in Lymphomen, Brust-, Lungen-, Ösophagus-, Magenkarzinom ( Abb. 1) sowie kolorektalem Karzinom gezeigt werden (3). In vergleichenden Studien mit FDG konnte für FLT z. B. beim Magenkarzinom eine höhere Sensitivität als für die FDG nachgeweisen (8) bzw. relevante prognostische Informationen abgeleitet werden (14). Der direkte Vergleich mit dem Standardradiopharmakon FDG ergab, dass FLT die histologisch bestimmte Proliferationsrate von Tumoren exakter widerspiegelt. Allerdings wurde für einige Tumorentitäten eine im Vergleich zu FDG reduzierte Sensitivität beschrieben. Eine vielversprechende zukünftige Anwendung der FLT-PET und -PET/CT könnte das Therapie-Monitoring sein. Da Chemo- und Strahlentherapie eine Schädigung der zum Zeitpunkt der Therapie den Zellzyklus durchlaufenden Zellen verursachen, könnte die FLT-PET und -PET/ CT eine einfache und frühzeitige Beurteilung des Therapieerfolges ermöglichen. In einem Lymphom-Maus-Xenograft- Modell konnte mit FLT früh eine antiproliferative Aktivität im Rahmen einer Therapie nachgewiesen werden, die Nuklearmedizin 6a/2010 Schattauer 2010

3 B. J. Krause, S. Schwarzenböck, M. Schwaiger: Tracer für die Onkologie S43 vor der Größenänderung der Lymphome nachweisbar war (4). In einer weiteren präklinischen Studie konnte im Rahmen einer Doxorubicin- Therapie innerhalb von 24 h eine signifikante Abnahme des FLT-Signals ohne Größenänderungen der Lymphome gezeigt werden (7). Bei 22 Patienten mit Non-Hodgkin- Lymphom konnten Herrmann et al. (9) zeigen, dass die Gabe von R-CHOP/ CHOP zu einer frühen Abnahme des FLT-Signals führte. Sie schlossen daraus, dass FLT-PET prinzipiell zur Ermittlung des Therapieansprechens bei Lymphomen geeignet ist. Hypoxie-Bildgebung Tumor-Hypoxie ist ein therapeutisches Problem. Es kommt zur Dysbalance zwischen O 2 -Versorgung und -Verbrauch durch vergrößerte Diffusions distanzen zwischen Blutgefäßen und Tumorzellen, veränderte Funktion und Struktur der Tumormikrogefäße sowie eine reduzierte O 2 -Transportkapazität des Blutes. Tumorzellen weisen unter Hypoxie häufig ein höheres malignes Potenzial auf und sind widerstandsfähiger gegen Chemooder Radiotherapie. Daher repräsentiert die Hypoxie-Bildgebung ein vielversprechendes Verfahren in der Onkologie (6). Im Tumorgewebe ist die Sauerstoffversorgung meist inhomogen: hypoxische und normoxische Regionen sind häufig sehr klein (100 μm). Zur Erfassung der Tumorhypoxie ist die direkte Messung der Sauerstoffkonzentration mit einer Nadelelektrode Goldstandard. Mit diesem Verfahren kann jedoch nur ein geringer Anteil des gesamten Tumorvolumens stichprobenartig erfasst werden; wiederholte Messungen in einem Tumorareal sind schwierig. Durch PET und PET/CT mit Hypoxiespezifischen Tracern können diese Nachteile umgangen werden. Fluormisonidazol ( FMISO) ist ein Nitroimidazol. Es repräsentiert den am besten evaluierten Hypoxietracer. FMISO akkumuliert spezifisch in hypoxischem Gewebe. Als weiterer Hypoxietracer wurde u. a. Fluorazomycin-Arabinosid ( FAZA) entwickelt, dessen Lipophilie reduziert wurde, um über eine schnellere Clearance einen besseren Kontrast der Bildgebung zu erzielen. Eine vergleichende Studie mit FMISO und FAZA in einem Maus- Xenograft-Modell zeigte für FAZA eine günstigere Biokinetik, die mit einem höheren Tumor-zu-Muskel-Quotienten und besserer Visualisierbarkeit einherging (16). Beck et al. untersuchten den prädiktiven Wert der FAZA-PET für die Vorhersage des Ansprechens auf eine Radiotherapie in Kombination mit Tirapazamin, einem Zytotoxin für hypoxische Zellen (1). Klinische Studien zum Einsatz der PET und PET/CT mit Hypoxietracern deuten auf eine Wertigkeit und prognostische Aussagekraft hin bei Rektumkarzinom, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom, Hirntumor, Zervixtumor und Kopf/Hals-Tumoren ( Abb. 2). Abb. 2 Hypoxie-PET/CT-Bildgebung mit FMISO (koronare Schicht): Tracer - akkumulation in einem Lymphknoten links zervikal (roter Pfeil) in hypoxischen Tumoranteilen a) FMISO-PET 2 h p. i.; b) Fusion mit Low-dose-CT Allerdings zeigen die Hypoxietracer einen im Vergleich zu FDG relativ geringen Kontrast zum Hintergrundgewebe, so dass die Bildanalyse erschwert ist. Ein Einsatzgebiet der Hypoxiebildgebung in der Onkologie ist die Risikostratifizierung von Patienten mit neu diagnostizierten malignen Tumoren. Ein weiteres potenzielles Anwendungsgebiet ist die gezielte lokal intensivierte (dosiseskalierte) Bestrahlung in hypoxischen Tumoranteilen (dose painting). Die Realisierbarkeit dieses therapeutischen Ansatzes in klinischen Studien ist noch in großen Studien zu evaluieren und validieren. Die Hypoxie-gestützte intensitäts-modulierte Radiotherapie (IMRT) ist ein attraktives Konzept der Radioonkologie. Lee et al. konnten bei Patienten mit Kopf- und Halstumoren die Machbarkeit einer FMISO bildgebungsgestützten Bestrahlungsplanung belegen (12). Lin et al. demonstrierten, dass eine FMISO-gestützte IMRT prinzipiell reproduzierbar ist. Sie zeigten dies an sieben Patienten. Allerdings waren signifikante intraindividuelle Unterschiede zu beobachten (13). Prostatakarzinom - diagnostik a) b) Im europäischen Raum hat das Prostatakarzinom eine hohe Prävalenz und ist die dritthöchste krebsverursachte Todesursache bei Männern. Neben der klinischen Untersuchung, transrektalem Ultraschall und dem prostataspezifischen Antigen (PSA) als Tumormarker spielt die Bildgebung (CT, MRT, PET und PET/CT) eine zentrale Rolle in der Diagnostik des Prostatakarzinoms. Für den Nachweis differenzierter Prostatakarzinome besitzt FDG nur eine eingeschränkte Sensitivität. FDG reichert sich regelhaft nur in entdifferenzierten aggressiven oder metastasierten Prostatakarzinomen an. Deshalb wurden für die PET- und PET/CT-Diagnostik des Prostatakarzinoms neue Tracer entwickelt, die in präklinischen und klinischen Studien evaluiert worden waren, u. a. C-Azetat, C-Methionin sowie C- und markierte Cholinderivate. Schattauer 2010 Nuklearmedizin 6a/2010

4 S44 B. J. Krause, S. Schwarzenböck, M. Schwaiger: Tracer für die Onkologie a) b) c) Abb. 3 Rezidivdiagnostik bei einem Prostatakarzinom-Patienten mit C-Cholin-PET/CT: Lymphknotenmetastase eines Prostatakarzinoms mit patho - logischer C-Cholin- Aufnahme (rote Pfeile): a) transaxiale Schicht der CT; b) C-Cholin-PET; c) PET/CT-Fusion PET und PET/CT mit C- und markierten Cholinderivaten wird zunehmend in der Diagnostik bei Patienten, bei denen nach einer primären Therapie der Tumormarker PSA ansteigt dem so genannten biochemischen Rezidiv eingesetzt. Da markierte Cholinderivate eine höhere Urinauscheidung als C-Cholin zeigen, werden für die Cholin-PET/CT teilweise mehrphasige Bildgebungsprotokolle eingesetzt (). Für die Detektion des primären Prostatakarzinoms mit radioaktiv-markierten Cholinderivaten sind die Ergebnisse nicht einheitlich und werden diskutiert. Für das biochemische Rezidiv haben mehrere Studien mit und C-markierten Cholinderivaten eine Wertigkeit für die Detektion von Lokalrezidiven, Lymphknotenmetastasen ( Abb. 3) und Fernmetastasen gezeigt (). Die Detektionsrate eines lokalen oder distanten Rezidivs zeigt eine lineare Abhängigkeit vom PSA-Wert zum Zeitpunkt der Untersuchung. Bei PSA-Werten > 3 μg/ml wird bei ca. drei Vierteln der Patienten das Rezidiv diagnostiziert. Die PET und PET/ CT mit radioaktiv markierten Cholinderivaten könnte im Rahmen des diagnostischen und therapeutischen Managements bei Patienten mit einem Rezidiv eines Prostata - karzinoms in folgenden Fällen eingesetzt werden: Bei Vorliegen einer lokal detektierbaren Läsion kann eine Fernmetastase vorhanden sein. Deswegen ist der Ausschluss distanter Metastasen wichtig, um die richtige Therapie wählen zu können, z. B. eine Salvage-Strahlentherapie oder eine systemische Therapie. Auch für den Fall einer regionalen Lymphknotenmetastase kann die Cholin-PET/CT wichtige Informationen liefern, indem durch die Lokalisierungsdiagnostik das Bestrahlungsfeld ggfs. modifiziert werden kann. Bei niedrigen PSA-Werten (< 1 μg/ml) ermöglicht die Cholin-PET/CT bei ca. jedem dritten Patienten, das Rezidiv nachzuweisen, was von großer Bedeutung ist, da bei diesen Patienten die Therapie individualisiert und optimiert werden kann. Bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom erlaubt die PET/CT mit C- und markierten Cholin - derivaten die exakte Bestimmung des lokalen, regionalen und systemischen Krankheitsausmaßes bei primärer Krankheitsmanifestation und in der Rezidiv situation (19). Die PET/CT mit radioaktiv markierten Cholinderivaten ist von potenzieller Bedeutung für die Ermittlung des Therapieansprechens und für das Monitoring bei Patienten mit Prostatakarzinom. Dazu wurden präklinische Studien in Maus- Xeno graft- Prostata karzinom- Modellen mit der Kleintier- C-Cholin-PET/CT durchgeführt. Die Machbarkeit der C-Cholin-Kleintier-PET-Bildgebung bei Maus-Xenograft-Modellen mit verschiedenen Prostatakarzinomzelllinien hatten Zheng et al. gezeigt (20). In einer Therapie-Monitoring-Studie mit Docetaxel und einem PC-3-Prostatakarzinom- Maus-Xenograft-Modell konnte mittels Kleintier-PET/CT nachgewiesen werden, dass C-Cholin als früher Marker für das Ansprechen auf diese Therapie geeignet ist ( Abb. 4) (10). Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass die PET/CT mit radioaktiv markierten Cholinderivaten zum Therapie-Monitoring bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom genutzt werden kann. In Zukunft wird die Bildgebung des Prostatakarzinoms möglicherweise durch MR/PET-Hybridbildgebungstechnik bereichert. Die Kombination beider funktioneller bildgebenden Verfahren birgt Synergien aufgrund der sensitiven molekularen Information der PET und dem exzellenten Weichteilkontrast der MRT in Verbindung mit der Möglichkeit der MRT für funktionelle und morphologische Bildgebung (2). a) b) c) Abb. 4 Transaxiale Kleintier-Cholin-PET/CT-Schichtbilder eines Maus-Prostatakarzinom-Xenograft-Modells (LNCaP-Prostatakarzinomzelllinie) a) CT; b) C-Cholin-PET; c) C-Cholin-PET/CT-Fusionsbild Nuklearmedizin 6a/2010 Schattauer 2010

5 B. J. Krause, S. Schwarzenböck, M. Schwaiger: Tracer für die Onkologie S45 Ausblick Für die Optimierung von Diagnostik und therapeutischen Interventionen, die eine Individualisierung der Therapie zum Wohl der Patienten zum Ziel hat, werden neben FDG zunehmend neue spezifischere Imaging Probes wichtig. Ein interdiziplinärer Verbund universitärer Einrichtungen Münchens konstituiert den Sonderforschungsbereich 824 Bildgebung zur Selektion, Überwachung und Individualisierung der Krebstherapie. Der SFB-824 hat sich zum Ziel gesetzt, die molekulare multimodale Bildgebung instrumentell und methodisch weiterzuentwickeln und in fokussierter Weise diese Methodik zur Überprüfung und Optimierung von therapeutischen Interventionen bei onkologischen Erkrankungen einzusetzen. Die Therapieindividualisierung bei onkologischen Erkrankungen mittels bildgebender Verfahren ist das zentrale Thema dieses Sonderforschungsbereiches. Zum SFB-824 gehören Projekte, die entweder auf methodische Aspekte der Bildgebung zur verbesserten Quantifizierung biologischer Prozesse im Tierexperiment und in der Klinik oder auf Optimierung des Konzeptes der multimodalen Bildgebung zielen. Außerdem sind Projekte enthalten, die in interdisziplinären Gruppen multimodale Konzepte realisieren, die eine Untersuchung, Charakterisierung und Visualisierung des Phänotyps einer Erkrankung translational im Tiermodell und am Menschen mit bildgebenden Verfahren ermöglichen. Der SFB-824 integriert Arbeits gruppen der Technischen Universität München, der LMU München und des Helmholtz-Zentrums München. Literatur 1. Beck R, Roper B, Carlsen JM et al. Pretreatment FAZA PET predicts success of hypoxia-directed radiochemotherapy using tirapazamine. J Nucl Med 2007; 48: Beer AJ, Eiber M, Souvatzoglou M et al. Radionuclide and hybrid imaging of recurrent prostate cancer. Lancet Oncol 2010; Epub ahead of print. 3. Buck AK, Herrmann K, Shen C et al. Molecular imaging of proliferation in vivo: positron emission tomography with [ F]fluorothymidine. Methods 2009; 48: Buck AK, Kratochwil C, Glatting G et al. Early assessment of therapy response in malignant lymphoma with the thymidine analogue [ F]FLT. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007; 34: Fletcher JW, Djulbegovic B, Soares HP et al. Recommendations on the use of FDG PET in oncology. J Nucl Med 2008; 49: Mees G, Dierckx R, Vaugestel C et al. Molecular imaging of hypoxia with radiolabelled agents. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009; 36: Graf N, Herrmann K, den Hollander J et al. Imaging proliferation to monitor early response of lymphoma to cytotoxic treatment. Mol Imaging Biol 2008; 10: Herrmann K, Ott K, Buck AK et al. Imaging gastric cancer with PET and the radiotracers FLT and FDG: a comparative analysis. J Nucl Med 2007; 48: Herrmann K, Wieder HA, Buck AK et al. Early response assessment using 3'-deoxy-3'-[ F]fluorothymidine-positron emission tomography in highgrade non-hodgkin's lymphoma. Clin Cancer Res 2007; 13: Krause BJ, Souvatzoglou M, Herrmann K et al. [ C]Choline as pharmacodynamic marker for therapy response assessment in a prostate cancer xenograft model. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010; 37: Krause BJ, Souvatzoglou M, Treiber U. Imaging of prostate cancer with PET/CT and radioactively labelled choline derivates. Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations 2010; in print. 12. Lee NY, Mechalakos JG, Nehmeh S et al. Fluorine- -labeled fluoromisonidazole positron emission and computed tomography-guided intensitymodulated radiotherapy for head and neck cancer: a feasibility study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: Lin Z, Mechalakos J, Nehmeh S et al. The influence of changes in tumor hypoxia on dose-painting treatment plans based on FMISO positron emission tomography. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 70: Linecker A, Kermer C, Sulzbacher I et al. Uptake of FLT and FDG in primary head and neck cancer correlates with survival. Nuklearmedizin 2008; 47: Machulla HJ, Blocher, A., Kuntzsch, M.. Simplified labeling approach for synthesizing 3`-deoxy- 3`[ F]fluorothymidine ([ F]FLT). J Radioanal Nucl Chem 2000; 3: Piert M, Machulla HJ, Picchio M et al. Hypoxia-specific tumor imaging with fluoroazomycin arabinoside. J Nucl Med 2005; 46: Shields AF, Grierson JR, Dohmen BM et al. Imaging proliferation in vivo with [ F]FLT and positron emission tomography. Nat Med 1998; 4: Steiner C, Vees H, Zaidi H et al. Three-phase fluoro choline PET/CT in the evaluation of prostate cancer recurrence. Nuklearmedizin 2009; 48: Tuncel M, Souvatzoglou M, Herrmann K et al. [ C]Choline positron emission tomography/computed tomography for staging and restaging of patients with advanced prostate cancer. Nucl Med Biol 2008; 35: Zheng QH, Gardner TA, Raikwar S et al. [ C]Choline as a PET biomarker for assessment of prostate cancer tumor models. Bioorg Med Chem 2004; 12: Schattauer 2010 Nuklearmedizin 6a/2010