Eindrucksvolle Studienergebnisse zu Oxaliplatin in den USA

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1 NZW Süd Post-ASCO Meeting September 2002 Eindrucksvolle Studienergebnisse zu Oxaliplatin in den USA Annette Junker Apothekerin für klinische und onkologische Pharmazie SANA- Klinikum Remscheid GmbH

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3 N9741: Oxaliplatin or CPT FU/Leucovorin or Oxaliplatin + CPT-11 in Advanced Colorectal Cancer RM Goldberg, RF Morton, DJ Sargent, CS Fuchs, RK Ramanathan, SK Williamson, BJ Findlay, unabhängige Intergroup-Studie von NCCTG, CALGB, ECOG, SWOG, NCIC- CTG

4 N9741: Schema R A N D O M I Z E 5-FU/LV + CPT-11 IFL (Saltz) weekly 5-FU/LV + Oxaliplatin FOLFOX Q2W CPT-11/Oxaliplatin 5-FU/LV (Mayo) + Oxaliplatin d1 Q3W 5-FU/LV + CPT-11 (CPT-11 d1, FU/LV d2-5) Q3W 5-FU/Leucovorin (Mayo)

5 Oxaliplatin (OXAL) or CPT-11 Combined with 5FU/Leucovorin (LV) in Advanced Colorectal Cancer (CRC): An NCCTG/CALGB Study. R F Morton et al., ASCO 2001, # 495 CPT mg/m² Tag 1, LV FU 400 Tag / 61 Pat. treatment relatet death Grad 3+ Tox.: Diarrhoe 25 %, febrile Neutropenie 16 % Oxali 130mg/m² Tag 1, LV FU 320 Tag / 47 Pat. treatment relatet death Grad 3+ Tox.: Diarrhoe 20 %, febrile Neutropenie 2 % These regimens should not be used in clinical practice.

6 Experimental Arm 1: Saltz- Regime = IFL Agent CPT-11 (125mg/m²) LV (20mg/m²) 5FU (500 mg/m²) Day 1, 8, 15, 22 x x x ReRX q6w de

7 Experimental Arm 2: Oxaliplatin + 5-FU + LV (Folfox) Agent Day 1 2 ReRX Oxal (85mg/m²) LV (200mg/m²) x x x 5FU (mg/m²) Bolus (400) 22hr Infusion (600) x x x x q2w Survival: 14,7 months (5-FU/LV) vs 16,2 months (FOLFOX), p=0.12 de Gramont et al, JCO 18:2938, 2000

8 Experimental Arm 3: Oxaliplatin + CPT-11 Agent Day 1 ReRx Oxaliplatin (85 mg/m²) x CPT-11 (200 mg/m²) x q3w 41 % response rate in 5-FU refractory patients Wassermann et al, Proc ASCO 18:238a, 1999

9 N9741: Objectives Primary: compare time to progression between IFL and FOLFOX Oxaliplatin + CPT-11 Compare overall survival, response rate, time to treatment failure, toxicity

10 Patient Characteristics IFL FOLFOX Oxaliplatin + CPT-11 (N=264) (N=267) (N=264) Age (Median) PS % 94% 95% Prior adj chemo 15% 16% 16%

11 60 day mortality April 2001: 60 day mortality IFL: 4,5 % FOLFOX: 1,8% CPT-11+Oxaliplatin:1,8%

12 Toxicity Grade > 3 IFL FOLFOX 4 P-value: Oxaliplatin (N=251) (N=256) IFL vs. FOLFOX +CPT-11 (N=250) Nausea 15% 6% 0,002 18% Vomiting 12% 4% 0,001 22% Diarrhea 33% 13% 0,001 27% F. Neutro 14% 4% 0,001 11% Paresthesias 2% 18% 0,001 6% Neutropenia 39% 47% 0,08 35% Dehydration 8% 4% 0,09 6%

13 Time to progression Median follow-up 12 months IFL (N=264) FOLFOX (N=267) Oxaliplatin + CPT-11 N=(264) Median TTP (mo) 6,9 8,8 6,7 Hazard Ratio* P-value* ,71 0,0009 1,00 >0,50 *Hazard ratio, 2-sided P-value compared to IFL

14 Time to progression

15 Overall Survival IFL FOLFOX Oxaliplatin + CPT-11 (N=264) (N=267) (N=264) Median Survival (mo) 14,1 18,6 16,5 1 year survival 58% 71% 65% Hazard Ratio* -- 0,67 0,80 P-value -- 0,002 Immature *Hazard ratio, 2-sided P-value compared to IFL

16 Overall survival

17 Confirmed Response Rates IFL FOLFOX Oxaliplatin +CPT-11 (N=245) (N=246) (N=250) Response Rate 29% 38% 28% P-value* -- 0,03 0,89 *Two sided P-value compared to IFL

18 Discussion I Many patients received CPT-11 after FOLFOX Post-Trial Treatment IFL FOLFOX Oxaliplatin +CPT-11 (N=235) (N=235) (N=237) Received Treatment 59% 67% 63% CPT-11 22% 52% 28% Oxaliplatin 17% 6% 6% 5-FU 35% 33% 45%

19 Discussion II IFL uses 5-FU bolus while FOLFOX uses 5-FU infusion CPT-11 + Oxaliplatin comparison requires further follow-up

20 FOLFOX: An Active and Tolerable First-Line Regimen for Advanced Colorectal Cancer IFL FOLFOX P-value OS 14,1 mo 18,6 mo 0,002 TTP 6,9 mo 8,8mo 0,0009 RR 29% 38% 0,03

21 Conclusions Significantly improved TTP, overall survival and response rate for FOLFOX compared to IFL Toxicity favors FOLFOX over IFL Exception: Late paresthesisas 3 effective agents in advanced CRC

22 Current status: N9741 Closed to all arms but FOLFOX All patients on trial may crossover to FOLFOX : licensing of Eloxatin

23 Other studies FUFOX- Studie (Grothey et al.) MOSAIK- Studie (de Gramont et al.) comparison: - Mayo - FUFOX Comparison - FU/FA inf. - FOLFOX Advanced colorectal cancer Adjuvant colon cancer - OS: 21,4 vs. 16,1 month - RR: 49,1 vs. 22,6% - at least as effective and less toxic than other OXA-based regimes First results : Both arms similar well tolerated

24 CESAR-APOH-Meeting Juni 2002 sana Interindividuelle Unterschiede in der Oxaliplatin-Pharmakokinetik Junker A. 1, Pieck A. C. 2, Wehmeier A. 1, Jaehde U. 2 1 Sana Klinikum Remscheid GmbH, Burger Straße 211, Remscheid, Germany; 2 Institute of Pharmacy, Clinical Pharmacy, Univ. Bonn, An der Immenburg 4, Bonn, Germany

25 Zielsetzung Vergleich der Pharmakokinetik in der First- und Second-line-Therapie Identifizierung individueller Einflussfaktoren auf die Pharmakokinetik Ermittlung quantitativer Beziehungen zwischen pharmakolog. Parametern und klinischen Effekten Dosisindividualisierung

26 Patienten und Behandlung Chemotherapie nach Büchele: 50 mg/m 2 Oxaliplatin (2 Stunden) 500 mg/m 2 Calciumfolinat 2000 mg/m 2 Fluorouracil (24 Stunden) Probenentnahme: 0, 2, 2.5, 3, 4, 26 h nach Infusionsbeginn Gewinnung von Plasma und Ultrafiltrat Platinanalytik und Abschätzung der pharmakokinetischen Parameter

27 Ergebnisse I: Platin-Clearance (im Ultrafiltrat) in Abhängigkeit von der Nierenfunktion 1200 Platin-Clearance im UF (ml/min) Kreatinin-Clearance (ml/min) P<0,001 r = 0,865

28 Ergebnisse II: Kumulation in Erythrozyten 0,4000 Platinkonzentrationen im Ultrafiltrat 2,5000 Platinkonzentrationen in den Erythrozyten Konzentration [µg/ml] 0,3000 0,2000 0, Zyklus 2. Zyklus Konzentration [µg/ml] 2,0000 1,5000 1,0000 0,5000 0,0000 0,0 10,0 20,0 30,0 Zeit nach Infusionsbeginn [h] 1. Zyklus 2. Zyklus 0,0000 0,0 10,0 20,0 30,0 Zeit nach Infusionsbeginn [h]

29 Schlussfolgerungen Abhängigkeit der AUC des ultrafiltrierbaren Plasmas und der Platin- Clearance von der Nierenfunktion Kumulation des Platins in den Erythrozyten

30 Ausblick Zusammenhang zwischen Pharmakokinetik und a) Toxizität? b) Behandlungserfolg?