Time to IMPROVE-IT. Prof. Dr. med. C. A. Schneider. Kardiologie - PAN Klinik Köln Herz Netz Köln Medizinische Fakultät, Universität zu Köln

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1 Time to IMPROVE-IT Prof. Dr. med. C. A. Schneider Kardiologie - PAN Klinik Köln Herz Netz Köln Medizinische Fakultät, Universität zu Köln

2 Mögliche Interessenskonflikte (Honorare für Forschung, Vorträge, Gutachten, Beratung) Actavis, Alere, AstraZeneca, Bayer, Berlin- Chemie, BMS, Boehringer Ingelheim, Essex Pharma, Elli Lilly, Ferring, Merck, MSD, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer, Roche Diagnostics, Sanofi-Aventis,Takeda

3 Cholesterol Treatment Trialists Collaboration - Metaanalyse II (2010) 26 Studien ca Patienten Pat./Studie Patientenjahre 4,8 Jahre/Pat. ca Ereignisse 1 mmol/l LDL-Reduktion (39,5 mg/dl) reduziert die schweren koronaren Ereignisse um 22% Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration* Lancet 2010; 376:

4 Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials Gesamtsterblichkeit! Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration* Lancet November 2010

5 CTT Analyse für Diabetiker aus 14 randomisierten Studien CTT Trialists Lancet 2008; 371: Pro mmol/l LDL Senkung (38 mg/dl)!

6 lnzidenz schwerwiegender vaskulärer Ereignisse* und mittlere LDL-Cholesterinsenkung nach 1 Jahr LDL-Senkung reduzierte vaskuläre Ereignisse LDL-Cholesterinreduktion um 1 mmol/l (38,7 mg/dl) bewirkte über einen mittleren Zeitraum von 5 Jahren 1 : Senkung der Gesamtmortalität um 12 % Senkung der koronaren Mortalität um 19 % Senkung schwerer vaskulärer Ereignisse um 21 %* *Kombinierte schwerwiegende koronare Ereignisse, tödlicher und nicht-tödlicher Schlaganfall, Revaskularisierung modifiziert nach: Baigent C et al., Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators, Lancet, 2005 Oct 8; 366(9493):

7 Empfohlene Zielwerte für LDL-Cholesterin Patientengruppe Zielwert Patienten mit sehr hohem Risiko - dokumentierte KHK oder - Diabetes Typ 2 oder - Diabetes Typ 1 mit Endorganschäden oder - Chronische Niereninsuffizienz oder - SCORE-Risiko 10% LDL < 70 mg/dl LDL < 1,8 mmol/l oder 50% LDL-Reduktion Patienten mit hohem Risiko - SCORE-Risiko 5 % bis < 10% oder - prominente einzelne Risikofaktoren (z. B. familiäre Hypercholesterinämie oder ausgeprägte Hypertonie) LDL < 100 mg/dl LDL < 2,5 mmol/l Patienten mit moderatem Risiko - SCORE-Risiko > 1 % bis 5 % LDL < 115 mg/dl LDL < 3,0 mmol/l Eur Heart J 2011; 32:

8 Variabilität der Wirksamkeit der Statine (Voyager Trial (Meta-Analyse 37 Studien; Pat.)) -50% -15% Karlson B.W. et al; EAS 2014, 82th Congress of the European Atherosclerosis Society, Madrid, Spain. May 31-Jun 3, 2014, Abstract: 585 Suboptimale Antwort auf Statine (<15% LDL-C reduction) zwischen 3 und 13%.

9 Hemmung der Cholesterinresorption Schematische Darstellung basierend auf experimentellen Ergebnissen Biliäres Cholesterin Intestinale Epithelzelle 400 mg 2,000 mg (Komplexbildner, Ursodeoxycholsäure, Stanole) NPC1L1-Hemmung durch Ezetimib Luminales Cholesterin Cholesterin in Mizellen NPC1L1: Niemann-Pick C1 Like 1 Protein, (Exkretion) ABCA1 ABCG5 ABCG8 Nahrungscholesterin Gallensäuren Cholesterin- Transporter NPC1L1 (Aufnahme) CM Cholesterin-Ester ACAT (Veresterung) Cholesterin modifiziert nach: Altmann SW et al., Science, 2004 Feb 20;303(5661):1201-4

10 Genetisches Modell Ezetimib: Inaktivierende Mutationen im NPC1L1-Gen LDL-C Unterschied zwischen Mutationsträgern und Nicht-Trägern Mittelwert p-wert 12 mg/dl 0,04 Die inaktivierende Mutation von NPC1L1 war assoziiert mit einer 47%igen Risikoreduktion für KHK NPC1L1: Niemann-Pick C1-like 1. modifiziert nach: Myocardial Infarction Genetics Consortium Investigators, Stitziel NO et al. N Engl J Med Nov 27;371(22):

11 IMPROVE-IT-Studie: IMProved Reduction of Outcomes: VYTORIN Efficacy International Trial Studiendesign 1,2 * primärer kombinierter Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, nichttödlicher Schlaganfall, Revaskularisierung ( 30 Tage nach Randomisierung). 1,2 # Änderung 2011: nur noch Patienten, die Simvastatin 80 mg >12 Monate erhielten und keine Nebenwirkungen zeigten, konnten auf Simvastatin 80 mg belassen werden. Alle anderen: Herabsetzen auf 40 mg; keinetitration auf 80 mg (FDA Sicherheitshinweis). 2 modifiziert nach: 1 Cannon CP, et al., IMPROVE-IT lnvestigators, Am Heart J, 2008 Nov; 156(5): Blazing MA et al., Am Heart J, 2014 Aug;168(2): ,e1.

12 IMPROVE-IT: kombinierter primärer Endpunkt und sekundäre Endpunkte Kombinierter Primärer Enpunkt Kardiovaskulärer Tod Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris Koronare Revaskularisierung ( 30 Tage nach Randomisierung) Kombinierte sekundäre Endpunkte Tod (jegliche Ursachen) Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris Koronare Revaskularisierung ( 30 Tage nach Randomisierung) Tod wegen koronarer Herzerkrankung Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Notfallmäßige koronare Revaskularisierung ( 30 Tage nach Randomisierung) Kardiovaskulärer Tod Nicht-tödlicher Myokardinfarkt Nicht-tödlicher Schlaganfall Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris Jegliche Revaskularisierung (koronar und nicht koronar; 30 Tage nach Randomisierung)

13 IMPROVE-IT: Baseline-Charakteristika Simvastatin (N = 9.077) Ezetimib/ Simvastatin (N = 9.067) Alter (Jahre) 63,6 ± 9,8 63,6 ± 9,7 Weiblich (%) 24,1 24,5 Diabetes (%) 27,3 27,1 Myokardinfarkt vor Index-ACS (%) 20,7 21,3 STEMI / NSTEMI / IA (%) 28,7 / 46,9 / 24,4 28,5 / 47,5 / 24 Tage nach ACS bis Randomisierung 5 5 Koronarangiografie / PCI wegen ACS-Ereignis (%) 87,5 / 69,7 88,2 / 70,5 Bestehende Lipidtherapie (%) 35,4 35,6 LDL bei ACS-Ereignis 93,8 mg/dl (2,4 mmol/l) 93,8 mg/dl (2,4 mmol/l) ACS: Akutes Koronarsyndrom; STEMI: ST-Hebungsinfarkt; NSTEMI: Nicht-ST-Hebungsinfarkt; IA: instabile Angina pectoris; PCI: Perkutane koronare Intervention; LDL: LDL-Cholesterin modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

14 IMPROVE-IT: Studienmetrics in der Übersicht Simvastatin (N = 9.077) Ezetimib/ Simvastatin (N = 9.067) Titration auf Simvastatin 80 mg (%) 27 6 Frühzeitiges Absetzen der Studienmedikation (%) Follow-up für primären Endpunkt (%) Follow-up für Überleben (%) Primäre Endpunktereignisse (Anzahl) modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

15 IMPROVE-IT: LDL- und Lipidveränderungen Veränderung zum Ausgangswert nach 1 Jahr # # Über den gesamten Studienzeitraum betrug der zeitlich gewichtete LDL-Durchschnittswert 69,5 mg/dl (1,8 mmol/l) in der Simvastatin- Monotherapie-Gruppe und 53,7 mg/dl (1,4 mmol/l) in der Simvastatin-Ezetimib-Gruppe. modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

16 Mittlerer LDL-Wert (mg/dl) IMPROVE-IT: LDL-C- und Lipidveränderungen Jahres Mittel LDL-C TC TG HDL-C hscrp Simvastatin 69,9 145,1 137,1 48,1 3,8 Ezetimib/Simvastatin 53,2 125,8 120,4 48,7 3,3 Δ in mg/dl -16,7-19,3-16,7 +0,6-0,5 Simvastatin 69,5 mg/dl (1,8 mmol/l)* Ezetimib/Simvastatin 53,7 mg/dl (1,4 mmol/l)* 40 Patienten unter Risiko Ezetimib/ Simvastatin 0,5 R Zeit seit Randomisierung (Monate) , * medianer Durchschnitt über die Studienlaufzeit Simvastatin LDL-C: LDL-Cholesterin; TC: Gesamtcholesterin; TG: Triglyceride; HDL:HDL-Cholesterin; hscrp: hoch-sensitives C-reaktives Protein, modifiziert nach: Cannon CP et al., American Heart Association (AHA) annual meeting 2014

17 IMPROVE-IT: Primärer Endpunkt ITT Kardiovaskulärer Tod, nicht-tödlicher Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina pectoris, koronare Revaskularisierung ( 30 Tage), nicht-tödlicher Schlaganfall # Patienten mit Simvastatin behandelt: N = 9.077; Patienten mit Ezetimib / Simvastatin behandelt: N = 9.067; Auftitration auf 80 mg bzw. 10 mg / 80 mg bei LDL 80 mg/dl. (27 % bzw. 6 % der Patienten) Änderung 2011: nur noch Patienten, die Simvastatin 80 mg > 12 Monate erhielten und keine Nebenwirkungen zeigten, konnten auf Simvastatin 80 mg belassen werden. Alle anderen: Herabsetzen auf 40 mg; keine Titration auf 80 mg (FDA Sicherheitshinweis) RRR: Relative Risikoreduktion; ITT: intent-to-treat modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

18 IMPROVE-IT: Primärer und drei vordefinierte sekundäre Endpunkte ITT ITT: intent-to-treat; CV Tod: kardiovaskulärer Tod; MI: nicht-tödlicher Myokardinfarkt; IA: dokumentierte instabile Angina pectoris mit Hospitalisierung; kor. Revask.: koronare Revaskularisierung ( 30 Tage nach Randomisierung); Schlaganfall: nicht-tödlich; Tod (alle): Tod jeglicher Ursache; notfallm.: notfallmäßige; KHK Tod: Tod aufgrund koronarer Herzerkrankung; Revask (alle): koronare und nicht-koronare Revaskularisierung ( 30 Tage) modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

19 IMPROVE-IT: die wichtigsten vordefinierten Subgruppen Simva: Simvastatin; EZ: Ezetimib; modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

20 IMPROVE-IT: Individuelle kardiovaskuläre Endpunkte und CV Tod/MI/Schlaganfall Simva: Simvastatin; EZ: Ezetimib; CV Tod: kardiovaskulärer Tod; KHK Tod: koronare Herzerkrankung; Revask.: Koronare Revaskularisierung nach 30 Tagen; Instabile Angina pectoris: instabile Angina pectoris mit Hospitalisierung; MI: nicht-tödlicher Myokardinfarkt; Schlaganfall: nicht-tödlich; HR: Hazard Ratio 20

21 Sicherheit ITT Kein statistisch signifikanter Unterschied bzgl. Karzinom, Muskel- oder Gallenblasen-assoziierten Ereignissen 1 Simvastatin (N = 9.077) Ezetimib/ Simvastatin (N = 9.067) p-wert ALT und/oder AST 3 x ULN 2,3 % 2,5 % 0,43 Cholezystektomie 1,5 % 1,5 % 0,96 Gallenblasen-assoziierte UEs 3,5 % 3,1 % 0,10 Rhabdomyolyse* 0,2 % 0,1 % 0,37 Myopathie* 0,1 % 0,2 % 0,32 Rhabdomyolyse, Myopathie, Myalgie mit CK-Erhöhung* 0,6 % 0,6 % 0,64 Krebs* (7-Jahres-KM %) 10,2 % 10,2 % 0,57 *Definiert durch das Clinical Events Committee UEs: Unerwünschte Ereignisse; ULN: oberes Limit der Norm; KM: Kaplan-Meier; % = n/n über die Studiendauer modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

22 IMPROVE-IT vs. CTT: Ezetimib- vs. Statin-Benefit 0,46 mmol/l LDL-Senkung reduzierte vaskuläre Ereignisse Je niedriger, desto besser. modifiziert nach: Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al. N Engl J Med 2015; 372:

23 Sicherheit ITT Kein statistisch signifikanter Unterschied bzgl. Karzinom-, Muskel- oder Gallenblasen-assoziierten Ereignissen 1 Simvastatin (N=9,077) % Ezetimbin/ Simvastatin (N=9,067) % p-wert ALT und/oder AST 3x ULN 2,3 2,5 0,43 Cholezystektomie 1,5 1,5 0,96 Gallenblasen-assoziierte UEs 3,5 3,1 0,10 Rhabdomyolyse* 0,2 0,1 0,37 Myopathie* 0,1 0,2 0,32 Rhabdomyolyse, Myopathy, Myalgie mit CK- Erhöhung* 0,6 0,6 0,64 Karzinom* (7-Jahres KM %) 10,2 10,2 0,57 *Definiert durch das Clinical Events Committee; UEs: Unerwünschte Ereignisse; ULN: oberes Limit der Norm; KM: Kaplan-Meier %=n/n über die Studiendauer modifiziert nach: N Engl J Med 2015;372:

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25 < Myalgia w/ck AE Discon AST or ALT >3x Gallbladder AE Neurocognitive

26 12 < Heme Stroke CHF hosp Non CV death Cancer

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30 Zusammenfassung 1 IMPROVE-IT: Zum ersten Mal zeigte mit Ezetimib/Simvastatin ein Therapieprinzip in einer Endpunktstudie eine zusätzliche Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Statin allein. JA: LDL-C-Senkung mit einem Nicht-Statin reduzierte kardiovaskuläre Ereignisse. JA: Even Lower is Even Better. 1 (mittlere LDL-C-Werte nach einem Jahr: 53,2 vs. 69,9 mg/dl) JA: Vergleichbares Nebenwirkungsprofil von Ezetimib/Simvastatin und Simvastatin Bestätigt die LDL-Hypothese,,dass die LDL-C-Senkung kardiovaskulären Ereignissen vorbeugen kann. Die Ergebnisse könnten bei der Erstellung zukünftiger Leitlinien berücksichtigt werden. 1: Cannon CP et al., American Heart Association annual meeting (AHA) 2014.