KHK und Diabetes Aktuelle Studienlage und Medikation

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1 Praktische Kardiologie 2016 KHK und Diabetes Aktuelle Studienlage und Medikation Nikolaus Lubomierski, RBK

2 Diabetes und Gefäße: Mikroangiopathie Normnahe BZ-Einstellung reduziert mikrovaskulärer Komplikationen! 1. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group: Intensive blood-glucose control with sulfonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type-2 diabetes. (UKPDS 33). Lancet (1998) 352: Shichiri M, Kishikawa H, Ohkubo Y, Wake N: Long-term results of the Kumamoto Study on optimal diabetes control in type 2 diabetic patients. Diabetes Care (2000) 23 (Suppl.2): B21-B29 3. DCCT Research Group, NEJM, 1993;923;

3 Diabetes und Gefäße: Makroangiopathie Einfluss der strikteren vs. weniger strikten Glykämiekontrolle auf die Mortalität aus jeglichen Gründen Eine striktere Glucosekontrolle verringert die Inzidenz schwerwiegender makrovaskulärer Ereignisse nur mäßig und erhöht schwere hypoglykämische Ereignisse bei Patienten mit T2DM

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5 2016: Individuelle Zielwerte vereinbaren!

6 DEDUA00094 Therapiealgorithmus bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (NVL 2013) Diagnose Typ-2-Diabetes HbA 1c -Ziel 6,5-7,5 % # Erste Stufe: Basistherapie Schulung, Ernährungstherapie, Steigerung der körperlichen Aktivität, Raucher-Entwöhnung DEGAM/AkdÄ Bei Metformin-Unverträglichkeit Humaninsulin Glibenclamid (Sulfonylharnstoff) DPP-4-Hemmer* Glukosidasehemmer* Weitere Sulfonylharnstoffe/Glinid* Metformin plus Insulin oder Glibenclamid oder DPP-4-Hemmer Zweite Stufe: Basistherapie + Pharmaka-Monotherapie 1. Wahl: Metformin DPP-4-Hemmer* GLP-1 Rezeptoragonist* Glukosidasehemmer* Insulin* Bei Metformin-Unverträglichkeit DPP4-Hemmer Insulin SGLT2-Hemmer Sulfonylharnstoff/Glinid Glukosidasehemmer Pioglitazon Dritte Stufe: Insulin allein oder Pharmaka-Zweifachkombination Vierte Stufe: Intensivierte(re) Insulin- und Kombinationstherapieformen DDG/DGIM # Übergang zur nächsten Therapiestufe, wenn HbA 1C -Wert nach 3-6 Monaten nicht erreicht ist. Mit Nutzennachweis in klinischen Endpunktstudien. *Alphabetische Listung. Modifiziert nach: Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF). Nationale Versorgungsleitlinie Therapie des Typ-2-Diabetes - Langfassung, 1. Auflage. Version 3. August 2013; zuletzt geändert April 2014; Lilly Deutschland GmbH 2015

7 Diabetologie 2016 Problem der Nationalen Versorgungsleitlinie (NVL) Therapie des Typ-2-Diabetes 2013: Verschiedene Empfehlungen für med. Therapie DGIM/DDG vs DEGAM und AkdÄ. Einigkeit: Schulung, Ernährungsumstellung, Bewegungstherapie, Nikotinkarenz Zielkorridor HbA1c 6,5-7,5, Metformin erst, wenn Lifestyle-Anderungen nicht greifen. Uneinigkeit: DDG und DGIM empfehlen bei unzureichender Einstellung Inhibitoren von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4) oder des Natrium-Glukosetransporters-2 (SGLT-2). DEGAM und AkdÄ: Für Glibenclamid und Gliclazid gibt es aus den Studien UKPDS 33 und ADVANCE Hinweise auf einen Endpunktnutzen bei Retinopathie bzw. Nephropathie

8 Diabetologie 2016

9 Metformin: CV-Sicherheit Neu: GFR ml/min Tagesdosis 2000 mg CKD G3a GFR ml/min Tagesdosis 1000 mg CKD G3b Stabile Herzinsuffizienz keine Kontraindikation! Leberzirrhose Child A keine Kontraindikation! (EMA)

10 Sulfonylharnstoffe (SH): CV-Sicherheit Zwei große Metaanalysen (20 Kohorten- und Beobachtungsstudien) bleiben widersprüchlich Datenlage insgesamt spärlich Geplant: GRADE-Studie (Metformin + Glimepiride/Sitagliptin/Liraglutide/Insulin Glargin) Hypoglykämierisiko und CV Sterblichkeit? Gewichtszunahme? (Diab Vasc Dis Res. 2013; 10: 302).

11 * (42 kontr. und random. Studien) St. Nissen, K. Wolsky: Effect of Rosiglitazone on the Risk of Myocardial Infarction and Death from Cardiovascular Causes; N.E.J.Med. 356 (May 2007); S Glitazone: Verordnungsausschluß 2000: Zulassung von Rosiglitazon (Avandia) und Pioglitazon (Actos) in D 2007: Metaanalyse* zeigt signifikant erhöhtes Herzinfarktrisiko für Rosiglitazon (Avandia) Vergleichbare Daten zeigen dann eine Metaanalyse des Herstellers gemäß einem Warnhinweis der FDA im Mai 2007 (5), eine eigene Datenanalyse der FDA (14) sowie eine weitere Metaanalyse (15). Zusätzlich wird das Risiko einer z.t. signifikanten Zunahme der Herzinsuffizienzrate für beide Glitazone bestätigt (Obwohl Pioglitazon die Gesamt-Sterblichkeit und das Risiko für nicht-tödlichen MI und Insult erniedrigte PROACTIVE Studie) Beide Glitazone sind gemäß Fachinformation bei manifester oder anamnestischer Herzinsuffizienz aller Schweregrade kontraindiziert. FDA fordert seit 2008 Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei neuen Antidiabetika

12 Glinide:Verordnungsausschluß zum : IQWIG sieht keinen Nutzen oder Zusatznutzen, keine Studien zu patientenrelevante Endpunkten oder Langzeitstudien 2010: Die beschlossene Verordnungseinschränkung GBA wird vom BMG ausgesetzt und den Herstellern Zeit für entsprechende Studien gegeben : Juristische Auseinandersetzungen zwischen GBA und BMG 2016: BMG akzeptiert Landessozialgerichtsbeschluß GBA: Ausgenommen ist die Behandlung von niereninsuffizienten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 25 ml / min mit Repaglinid, soweit keine anderen oralen Antidiabetika in Frage kommen und eine Insulintherapie nicht angezeigt ist.

13 Diabetologie 2016 und Glinide! =Glitazone

14 Inkretinbasierte Therapie Hemmung des Abbaus Durch DPP4-Inhibitoren Synthetischer GLP-1 Rezeptor Agonist

15 DEDUA00094 Aktuell zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonisten Substanz Produktname/ Hersteller Applikation Injektionshilfe* Exenatide Exenatide LAR Liraglutid Byetta/ AstraZeneca Bydureon/ AstraZeneca Victoza/ Novo Nordisk 2x täglich Fertigpen Exenatid D 2006 Met, SH, Glit, Met + SH, Insulin 1x wöchentl. 1x täglich Injektionsset/2-Kammer-Pen Exenatid LAR D 2011 Met, SH, Glit, Met + SH, Met + Glit Fertigpen Liraglutid D Mono, Met, SH, Glit, Insulin Lixisenatid Lyxumia/ Sanofi 1x täglich Fertigpen Marktrücknahme nach GBA-Beschluss 2013 Albiglutid Eperzan/ GlaxoSmithKline 1x wöchentl. 2-Kammer-Pen Albiglutid D 2014 Mono, Duo Met/SH, +Insulin Dulaglutid Trulicity/ Lilly 1x wöchentl. Gebrauchsfertiger Pen * Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen. Langwirksame GLP-1-RA (Exenatid OW, Liraglutid, Albiglutid, Dulaglutid) senkten in Head-to-Head-Studien Modifiziert nach den jeweiligen Gebrauchsinformationen das HbA1c (Stand Januar und 2014) zum Teil das Gewicht Typ-2- Diabetikern stärker als Lilly Deutschland GmbH 2015 kurzwirksame GLP-1-RA (Exenatid BID, Lixisenatid) und waren gastrointestinal verträglicher.

16 DEDUA00094 Aktuell zugelassene GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Studien zur kardiovaskulären Sicherheit Substanz Produktname/ Hersteller Applikation Injektionshilfe* Exenatide Exenatide LAR Liraglutid Byetta/ AstraZeneca Bydureon/ AstraZeneca Victoza/ Novo Nordisk 2x täglich Fertigpen Exenatid D 2006 Met, SH, Glit, Met + SH, Insulin 1x wöchentl. 1x täglich Injektionsset/2-Kammer-Pen Exenatid LAR D 2011 Met, SH, Glit, Met + SH, Met + Glit Fertigpen Liraglutid D Mono, Met, SH, Glit, Insulin Lixisenatid Lyxumia/ Sanofi 1x täglich Fertigpen Marktrücknahme nach GBA-Beschluss 2013 Albiglutid Dulaglutid Eperzan/ GlaxoSmithKline Trulicity/ Lilly 1x wöchentl. 2-Kammer-Pen Albiglutid D 2014 Mono, Duo Met/SH, +Insulin 1x wöchentl. Gebrauchsfertiger Pen Dulaglutid D 2015 Mono, Duo Met, SH, Insulin * Abbildungen entsprechen nicht der Originalgröße der Injektionshilfen. Lilly Deutschland GmbH 2015

17 LEADER Studie: Kardiovaskuläre Sicherheit von Liraglutid Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial N= 9340 Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes, HbA1c durchschnittlich 8,7% - 50 Jahre und kardiovaskulär erkrankt oder mindesten 60 Jahre und 1 CVRF Liraglutid bis 1,8 mg sc/tag vs Placebo sc Parallel waren andere Antidiabetika erlaubt außer GLP-1 RA, DPP4-Inh., raschwirksame Insuline Durchschnittliche Beobachtung 36 Monate Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall Nebeneffekt: Signifikante Senkung von HbA1c (-0,4%), KG (-2,3 kg), RR (-1,2 mmhg) und schweren Hypoglykämien. KEINEN Einfluss auf LDL bzw HDL Spiegel

18 LEADER Studie: Ergebnisse Liraglutid Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular Outcome Results (LEADER) trial -13% =Kombinierter Endpunkt aus B,C,D -22%

19 LEADER Studie: Nebenwirkungen Liraglutid Placebo Anmerkungen: - HbA1c Senkung auf das gleiche Niveau war nicht gelungen - Retinopathie-Verschlechterung etwas häufiger unter Liraglutid (nicht signifikant) - Nephropathie signifikant besser unter Liraglutid

20 SUSTAIN-6 Studie - GLP-1 Analogon mit langer HWZ, Injektion s.c. 1x/Woche N=3300 Patienten, mind. 50 Jahre und manifest CV-erkrankt oder mind. 60 und CVRF 4 Gruppen: 2x Verum 0,5 oder 1 mg, zwei entsprechende Placebo-Gruppen Parallel Diabetes Therapie mit allen Medikamenten außer GLP-1 Analoga und DPP4-Hemmer Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall

21 Semaglutid: Ergebnisse der Sustain 6 Studie -26% -26% -39%

22 Insulin degludec (Tresiba) und Kombination mit Liraglutid (Xultophy) Buse JB, Pérez-Manghi FC, García-Hernández PA, Norwood P, Lehmann L, Tarp-Johanssen MJ, Ligvay I. Insulin Degludec/Liraglutide (IDegLira) Is Superior to Insulin Glargine (IG) in A1c Reduction, Risk of Hypoglycemia, and Weight Change: DUAL V Study. Diabetes 2015; 64 Suppl. 1: A43-A44 (166-OR)

23 DPP4-Inhibitoren (Gliptine) Hemmung des Abbaus Durch DPP4-Inhibitoren In Deutschland zugelassen: Sitagliptin (Januvia ) 100mg/d; GFR 50-30: 50 mg/d, GFR< 0-30:25 mg Mono; Duo Met/SH/Glit; Triple ; + Insulin Saxagliptin (Onglyza ) 5mg/d; NI 2,5 mg Duo Met/SH/Glit/Insulin - Klinisch relevante Senkung des HbA1c - Gewichtsneutraler Effekt - Geringe Hypoglykämieneigung Saxagliptin (Onglyza, Kombiglyze, Duoglyze, 2010) Sitagliptin (Januvia, Janumet, Xelevia, Velmetia, 2007) Vildagliptin (Galvus, Galvumet, 2008) Linagliptin (Tradjenta, 2012) Alogliptin (Vipidia, 2013

24 DPP4-Inhibitoren (Gliptine): Kardiovaskuläre Sicherheit SAVOR-TIMI 53:Saxagliptin vs. Placebo N=16492 Einschlusskriterien: T2DM und hohes Risiko für CVEreignisse Mittl. Dauer: 2.1 Jahre Prim. Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall Scirica-B, et al. N Engl J Med 2013;369: ; TECOS: Sitagliptin vs. Placebo N=14671 Einschlusskriterien: T2DM und vorbestehende CV-Erkrankung Mittl. Dauer: 3 Jahre Prim. Endpunkt: kardiovaskulärer Tod, Herzinfarkt, Schlaganfall, iap Green JB, et al. Green JB, et al. N Engl J Med 2015;373:232 42)

25 DPP4-Inhibitoren (Gliptine): Herzinsuffizienz-Risiko Saxagliptin Alogliptin Meta-Analyse zur Entwicklung bzw. Hospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz zeigt, dass der Effekt von DPP4-Inhibitoren diesbezüglich ungewiss bleibt. Liu L et al. DPP4 inhibitors and risk of heart failure in type 2 diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised an observational studies. BMJ 2016; 352: i610

26 Inkretinbasierte Medikamente (Gliptine, GLP-1-Analoga): Pankreatitis-Risiko -Seit der Zulassung der ersten Gliptine und GLP-1-Analoga zeigten NW-Register Hinweise für eine erhöhtes Pankreatitis-Risiko, allerdings mit unterschiedlicher Evidenz. Große Multizentrische Kohortenstudie verglich 1,5 Mio Patienten (USA, CA, UK), die erstmals eine antidiabetische Therapie erhielten (3,4 Mio Patientenjahre) Patienten mit akuter Pankreatitis wurden nach Geschlecht, Alter, Therapiedauer und Follow-Up Dauer mit Kontrollen gematcht. Inkretinbasiert behandelte Patienten hatte kein erhöhtes Risiko im Vergleich zu den Kontrollen mit mind. 2 Antidiabetika, es gab keine Unterschiede zwischen den Medikamenten-Klassen. Gepoolte adjustierte HR für DPP-4-Inhibitoren war 1,09 (95%-KI: ) Gepoolte adjustierte HR für GLP-1-Analoga war 1,04 (95%-KI: ) Kein Anhalt für erhöhtes Pankreatitis-Risiko inkretinbasierter Medikamente Azoulay L, et al: Association between incretin-based drugs and the risk of acute pancreatitis. JAMA Intern Med 2016; 176:

27 SGLT-2-Inhibitoren Dapagliflozin (Forxiga) 10 mg/d KI bei GFR<60 ml/min Mono, Duo Metformin, SH, Glit, Insulin. Empagliflozin (Jardiance) 25 mg/d GFR ml/min 10 mg Mono, Duo Metformin, SH, Glit, Insulin. Dapagliflozin DECLARE Studie zur CV-Sicherheit laufend

28 Empagliflozin: EMPA REG Outcom Studie N=7028 mit unzureichend eingestelltem Diabetes, alle kardiovaskulär erkrankt (KHK, MI, pavk,stroke) - Unbehandelt und HbA1c 7-9% - Vorbestehende Medikation und HbA1c 7-10% mg Empagliflozin pro Tag mg Empagliflozin pro Tag Placebo. Beobachtungsdauer war durchschnittlich 48 Monate Primärer Endpunkt: Kombinierter Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von kardiovaskulärem Tod oder nicht tödlichem Myokardinfarkt oder nicht tödlichem Schlaganfall KEINE UNTERSCHIEDE zwischen den Gruppen bzgl: - Einweisung bei iap, Herzinfarktrate, Stroke-Rate Kritik: - Hintergrundtherapie in den ersten 12 Wochen nicht geändert - Geplante vergleichbare HbA1c Senkung der Arme nicht gegeben *N Engl J Med 2015; 373: ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016

29 Empagliflozin: Ergebnisse EMPA REG Outcome Studie -14% *N Engl J Med 2015; 373: Eur Heart J May 14;37(19): doi: /eurheartj/ehv728. Epub 2016 Jan 26

30 Liraglutid (LEADER), Semaglutid (SUSTAIN-6), Empagliflozin (EMPA-REG) Vergleich der Studienziele Liraglutid und Empgliflozin leisteten in der Reduktion Endpunkts Kardiovaskulärer Tod den größten Beitrag zum kombinierten primären Endpunkt. Bei Semaglutid die Reduktion nicht -tödlicher Schlaganfälle für die Reduktion des primären kombinierten Endpunktes entscheidend. Außerdem war die Zahl der Revaskularisierungen bei Semaglutid-Therapie deutlich gegenüber der Placebogruppe reduziert. Beide GLP-1 Analoga zeigten einen Trend zu mehr Komplikationen an der Netzhaut, Jedoch eine signifikante Besserung der Nephropathie.

31 Vergleich aller CV-Outcome Studien zu Antidiabetika (PROactive, Origin, SAVOR, TECOS, EXAMINE, ELIXA, Empa-Reg, LEADER) Vergleichbare Senkung des HbA1c (0,3-0,5%) ABER: Unterschiedliche Effekte auf vaskuläre Ereignisse bzw. Herzinsuffizienz Ereignisse BZ-Senkung scheint nicht der alleinige Faktor in den komplexen Prozessen der Atherosklerose-Entstehung und der Herzinsuffizienz zu sein

32 Take Home Therapiesicherheit ist wichtig bei Patienten mit hohem kardiovaskulären Risiko Metformin bei eingeschränkter Nierenfunktion und stabiler Herzinsuffizienz eingesetzt werden Inkretinbasierte Therapien mit DPP4-Hemmern und GLP-1 Analoga sind sicher und haben einen neutralen Effekt auf kardiovaskuläre Ereignisse CAVE: Saxagliptin sollte nicht bei herzinsuffizienten Patienten eingesetzt werden Liraglutide bietet als einzige Inkretinbasierte Therapie eine CV-Risikoreduktion Empagliflozin bietet als einziger SGLT2-Inhibitor eine CV Risikoreduktion