Akute Hepatitis Fulminantes Leberversagen

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1 Akute Hepatitis Fulminantes Leberversagen Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Leber- und Studienzentrum am Checkpoint, Berlin

2 Akute Hepatitis: Leitsymptom?

3 Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus

4 Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus ALT > 10-fach erhöht Müdigkeit, Schlappheit (selten Fieber, gastrointestinale Symptome)

5 Akute Hepatitis: Leitsymptom? Ikterus ALT > 10-fach erhöht Müdigkeit, Schlappheit (selten Fieber, gastrointestinale Symptome) Keine erweiterten Gallenwege in der Sonographie (intrahepatische Cholestase)

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7 Doppelflintenphänomen

8 Akute Hepatitis -Management Schweregrad Risiko für Leberversagen? Ätiologie Indikation für Therapie Verlaufsdokumentation Chronischer Verlauf?

9 Akute Hepatitis -Ätiologie Virushepatitis (A-E, Non-A-E?) Medikamentös Autoimmun Vaskulär, ischämisch Metabolisch-toxisch Begleithepatitis (systemische Infektion), virale Infektionen (nicht Hepatitisvirus-Infektion) Malignom-Infiltration Schwangerschaft

10 Differentialdiagnostik akute Hepatitis asymptomatisch symptomatisch leichte, uncharakterische Allgemeinsymptome Fieber Schmerzen Begleiterkrankungen (Schwangerschaft) primäre Lebererkrankung wahrscheinlich (Virushepatitis, autoimmun, medikamentös) primäre Lebererkrankung unwahrscheinlich (z.b. Begleithepatitis bei systemischer (Virus)- Infektion, vaskulär, Schock)

11 Akute Hepatitis: Bedeutung der Transaminasen für die Differentialdiagnostik Konstellation Verdachtsdiagnose AST > ALT ALT > AST GGT/AP > ALT Bili > ALT AST > 5000 IU/l (>100 x ULN) ALT ~2000 IU/l (~50 x ULN) Toxisch (Paracetamol, Amanita) Ischämisch/Schock Virushepatitis, AiH (Medikamente) Toxisch/Infiltration Sepsis/Toxisch ULN = oberer Normwert; AiH = autoimmune Hepatitis

12 Akute Hepatitis: Allgemeines Management ALT > 1000 IU/ml Quick > 70% 40-70% < 40% unkomplizierte akute Hepatitis? beginnendes akutes Leberversagen? Notfall: Transplantationszentrum

13 Akute Hepatitis: Diagnostischer Algorithmus Anamnese Reise Parenterale Risikofaktoren Medikamente, andere Noxen (z.b. Pilze, ) Abdomensonographie (Doppler) Lebervaskularisation (Lebervenen/Pfortader)(Gallenwege) Infiltration Aszites Labor Hepatitis-Serologie, Auto-Antikörper, u.a.

14 Akute Hepatitis -Differentialdiagnostik Was häufig ist -ist häufig Hauptursachen für akute Hepatitis ±Ikterus Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)

15 Virologische Diagnostik bei akuter Hepatitis: anti-hav-igm Stufe 1 falls positiv: Hepatitis A gesichert Anti-HEV IgGund IgM+ HEV RNA (Serum, Stuhl) falls IgM und/oder HEV-RNA positiv: Hepatitis E gesichert HBsAg, anti-hbc-igm falls positiv: Hepatitis B gesichert anti-hcv (ELISA) falls positiv: Hepatitis C wahrscheinlich falls negativ: Hepatitis C nicht ausgeschlossen

16 Diagnostik bei akuter Hepatitis: Stufe 2 HCV-RNA (PCR): wenn positiv HCV Infektion gesichert HBV-DNA (quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen Anti-HDV (bei positivem HBsAg) HDV = Hepatitis Delta Virus

17 Hepatitis A 2

18 Persistenz der HAV und HBV Impfantwort Beran J et al. Vaccine 2010; 28: 5993 Adoleszente Jahre (n=300) Impfstrategie 0 6 Monate Monate Anti-HAV Anti-HBs Anti-HAV Anti-HBs Verlauf nach 10 Jahren 100% 86% 100% 85% 41

19 Hepatitis A Fäkal-orale Infektion Risiko für fulminante Hepatitis < 1% Kein chronischer Verlauf aber rekurrenter Verlauf möglich meist cholestatisch, Dauer bis zu 12 Monaten Klinik: Pruritus und erneut Ikterus, Gallensäuren erhöht Keine spezifische Therapie Lebenslange Immunität

20 Fensterphase der IgMAntikörper in der Diagnose der akuten Hepatitis A Lee HK et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2013; 25(6):

21 HAV Epidemiologie in den USA Klevens RM et al. Arch Intern Med 2010; 170: N=1156 (Hepatitis Surveillance Population 29.8 Mio) Risikofaktoren (Jährliche Inzidenzrate 1.3 auf Einwh.) 38

22 Epidemiologie Die erwachsene Bevölkerung der westlichen Industrieländern ist zunehmend suszeptibel gegenüber einer HAV Infektion Die Transmissionswege verändern sich in einer globalisierten Welt 0

23 Hepatitis-A-Outbreak in Europa assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:

24 Hepatitis-A-Outbreak in Europa assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:

25 Hepatitis-A-Outbreak in Europa assoziiert mit dem Konsum von gefrorenen Beeren Severi E et al. Euro Surveill 2015;20:21192 n = Hepatitis-A-Fälle von Januar 2013 bis August % der Fälle wurden für eine mediane Zeit von 6 Tagen stationär behandelt n = 2 HAV-bezogene Todesfälle 15

26 Frequenz in der Erkrankungs- und Komplikationshäufigkeit der HAV- Infektion in den USA von : eine neue Sorge für Erwachsene? Ly KN et al. J Infect Dis 2015;212:

27 Gründe für fulminanten Verlauf der Hepatitis A? Hintergrund 1. Virale Virulenz-Faktoren (?) 2. Alter des Patienten 3. Koinfektionen (?) 4. Genetik (?) 46, 47

28 Silibinin Mariendistel Legalon SIL Zugelassen für Therapie der Knollenblätterpilz-Intoxikation grüner Knollenblätterpilz

29 Neue Therapieoptionen für HAV-Infektion? Esser-Nobis K et al. Hepatology 2015;62: i.v. Silibinin Silymarin (orale Form) HCV HCV 17

30 Hepatitis E Virus Infektion Aggarwal R et al. Hepatology 2011; 54: 2218

31 Hepatitis E Virus (HEV) Epidemiologie Benckert J et al. Pharm Unserer Zeit Jan;40(1):25-9

32 Phylogenetische Verwandschaft der Orthohepevirus A Isolate in verschiedenen Wirten Debing Y et al. J Hepatol

33 Hepatitis E Virus Transmission Kamar N et al. Lancet 2012; 379(9835):

34 Epidemiologie der Hepatitis E KhurooMS et al. J Viral Hepat

35 Hepatitis E Virus Infektion Spektrum Kamar N et al. Lancet 2012; 379: A = akute ikterische Hepatitis (häufiger bei Männern im höheren Alter und Personen mit > 22 Units Alkohol/ Woche, hohe Mortalität bei Personen mit chron. Lebererkrankung) B = chronische Hepatitis E (nur HEV Typ 3) C = Fehldiagnose DILI, oft ikterisch, HEV Typ 3 Infektion D = Neurologische Schädigung (HEV Typ 3 ist neuropathogen) E = Unterschiedliche klinische Syndrome (GN,?)

36 Hepatitis E Fäkal-orale oder zoonotische Infektion Meist inapparenter Verlauf Risiko für fulminante Hepatitis? Bei HEV Typ 1 > 5%?, milderer Verlauf bei HEV Typ 3? Schwangerschaft = Risiko für fulminanten Verlauf (bis 20%) chronischer Verlauf bei Immunsuppression Therapie Bei akuter Hepatitis: keine Therapie etabliert, bei beginnendem Leberversagen Ribavirin (ca mg/kg) Bei chronischer Hepatitis: Ribavirin Mittel der Wahl (Peg-Interferon auch wirksam), Reduktion der Immunsuppression Wahrscheinlich lebenslange Immunität

37 Chronische Hepatitis E nach Organtransplantation Kamar N et al. Gastroenterology 2011; 140: /85 (34%) 56/85 (66%) 67

38 HEV - Gewebetropismus Debing Y et al. J Hepatol

39 Extrahepatische Manifestationen der HEV- Infektion aktuelle Übersichten Bazerbachi F et al. Gastroenterol Rep (Oxf) 2016;4:

40 Extrahepatische Manifestationen der HEV Infektion

41 Hepatitis B 2

42 Akute Hepatitis B Risiko für fulminante Hepatitis ca. 1% Risiko für chronischen Verlauf (Viruspersistenz > 6 Mon.) Bei Kindern/Neugeborenen ca. 90% Bein Erwachsenen < 10% Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf Differenzierung zw. akuter Hepatitis und akutem Schub bei chronischer Hepatitis B kann schwierig sein Indikation zur Therapie?

43 Therapieindikation bei akuter Hepatitis B: DGVS Leitlinie 2007 und 2011

44 Therapie der spontanen HBV Reaktivierung mit akutauf-chronischem Leberversagen Gark H et al. Hepatology 2011; 53: 774

45 Akute Hepatitis B: Verlaufsdiagnostik Transaminasen, Quick (Bilirubin) HBsAg, HBeAg, anti-hbe wöchentlich als Verlaufskontrolle anti-hbs-bestimmung nach HBsAg-Elimination HBV-DNA (qualitativ/ quantitativ) nur bei atypischem Verlauf, d.h. bei fulminanten und protrahierten Verläufen Anti-HDV? HDV = Hepatitis Delta Virus

46 Hepatitis C 2

47 Akute Hepatitis C Risiko für fulminante Hepatitis: nein (extrem selten) Risiko für chronischen Verlauf hoch! Höhere Chronifizierungsrate bei asymptomatischem Verlauf: ca. 80% bei symptomatischer Hepatitis C: 50-80% Männer > Frauen Genetische Faktoren: Interferon Lambda 4 Genotyp (IFNL4[IL28B]) Viruskinetik (Verlauf der HCV RNA) nach Beginn der Symptome

48 Erster Serum HCV-RNA-Nachweis nach akuter HCV- Infektion beim Menschen und Schimpansen 32/34 (94%) Schimpansen (n=25) Menschen (n=9) J. Hoofnagle. Hepatology 2002; 36: S21

49 Verlauf bei akuter HCV-Infektion ALT (U/l) HCV-RNA Therapiebeginn HCV-RNA (IU/ml x 10 3 ) Monate 0 Berg et al. Hepatology 2003; 37:1495

50 Akute Hepatitis C Therapie? Generell indiziert 2 Alternativen: A) Therapie bei Diagnosestellung (bevorzugt) B) Therapie, wenn HCV RNA zu Monat 3 noch positiv (da dann sehr hohe Wahrscheinlichkeit für chronischen Verlauf) Auch bei spontanem Virusverlust (HCV RNA negativ) Verlaufskontrollen erforderlich, da später Relapse möglich Therapeutika Früherer Standard: Peg-IFNa plus Ribavirin für 24 Wochen Zukunft/Heute: 6 Wochen Interferon-freie DAA Therapie DAA = direct acting antivirals

51 State of theart 45

52 Anhaltende Virologische Responseraten (N=20) 45

53 Akute Virushepatitis Hepatitisvirus Infektion Chronischer Verlauf HAV HEV HBV* HCV Nie Nur bei Immunsuppression (ca. 50%) Neugeborene >90% Erw. < 10% 50-80% Fulminantes Leberversagen <1%? Ca. 1%** 1% Rarität Therapie Nein Mariendistel (Silymarin p.o.) Ribavirin bei schwerem Verlauf Nukleos(tid- Analoga bei schwerem Verlauf Interferon (direkt antiviral wirksame Substanzen) *HDV Superinfektion > 90% chronischer Verlauf; **in Indien bei Schwangeren > 50% (HEV Genotyp 1)

54 Akute Hepatitis -Differentialdiagnostik Was häufig ist -ist häufig Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)

55 AiH Status in Japan (Nationwide Survey) Abe M et al. J Gastroenterol 2011; 46: 1136 HistologischeDiagnose (N=871 von 1.056) % Patienten Akute Hepatitis 11% Chronische Hepatitis 82% Cirrhose 6% (1% andere Diagnose)

56 Einfacher Score für die Diagnose AiH Hennes EM et al. Hepatology 2008; 48: 10 Variable Grenzwerte Punkte ANA oder SMA 1:40 1 1:80 2 oder LKM-Ak 1:40 2* oder SLA/LP-Ak positiv IgG > oberer Normwert 1 Leberhistologie (Nachweis einer Hepatitis ist notwendige Voraussetzung) > 1.10 x oberer Normwert 2 vereinbar mit AiH 1 typisch für AiH 2 Keine Virushepatitis Ja 2 *Maximale Punktzahl für alle Autoantikörper ist 2 6 Punkt: AiH wahrscheinlich 7 Punkt: AiH gesichert

57 Original revidierter AiH Diagnose-Score Czaja Aj. Hepatology 2008; 48: 1540 Alvarez et al. J Hepatol 1999; 31: 929

58 Fall-Demonstration 45 Jahre, männlich. Labor: ALT 2575 U/l, AST 1036 U/l, AP 164 U/l, GGT 171 U/l, Bilirubin 1.8 mg/dl, IgG 1703 mg/dl, γ-glob rel%. Hepatitisserologie negativ ANA 1:160, SMA-Ak positiv, LKM-Ak, SLP (LP-Ak), AMA negativ,

59 Fall-Demonstration Anamnese: Vor 1 Jahr akute Hepatitis mit Ikterus. Leberbiopsie: Nachweis einer mittelgradig-floriden portalen und lobulären Hepatitis mit geringer portaler Gallengangsproliferation. Spontane Normalisierung der Transaminasen. Keine weitere Verlaufsdokumentation

60 Ätiologisch unklare akute Hepatitis: Notwendigkeit der Verlaufsdokumentation ±Ikterus ALT Monate

61 Autoimmune Hepatitis (AiH)

62 Fall Patientin, 58 Jahre 09/2002 Ikterus Labor: Bilirubin 15 mg/dl (15 fach); ALT 1039 U/L (50 fach); GGT 300 U/L (15 fach); AP normal. Anamnese: Donepezil seit 3/02, moderat C2 Leber-Histologie: hydropisch regressive Epithelveränd., ältere Massennekrosen, hepatitische Reaktion der Portalfelder (Beurteilung: schwerer med-tox. Leberschaden)

63 Fall Labor 11/02: Bilirubin 5 mg/dl (5 fach); ALT 255 U/L (10 fach); GGT 241 U/L (10 fach); AP normal. IgG 1035 mg/dl; γ-globuline 17 rel.% Labor 12/02: Bilirubin 8 mg/dl (8 fach); ALT 566 U/L (28 fach); GGT 409 U/L (10 fach); AP 333 U/l. Procedere? Weitere Diagnostik?

64 Fall Diagnose AiH Autoimmundiagnostik wh: SLA/LP-Ak positiv! IgG und Gamma-Globuline normal! Beginn einer Steroidtherapie ( ) Labor : Bilirubin 1.8 mg/dl (1.8 fach); ALT 68 U/L (3 fach); GGT 119 U/L (6 fach); AP normal. Labor Bilirubin 0.8, ALT 23 U/l, GGT 50 U/l

65 Akute Hepatitis -Differentialdiagnostik Was häufig ist -ist häufig aber.. man muss auch die seltenen Ursachen kennen

66 Akute Hepatitis / Leberversagen durch Medikamente/Drogen Paracetamol Halothan Antiinfektiva (Isoniazid, Rifampicin, Tetracyclin, Zidovudin) Schmerzmittel (NSAR, Diclofenac) Neurologie: Phenytoin, Carbamazepin Phenprocoumon Verapamil, Kokain, Ecstasy und viele andere.

67 Akute Hepatitis / Leberversagen durch Medikamente/Drogen Paracetamol Halothan Isoniazid, Rifampicin Diclofenac u.a. NSAR Phenytoin, Carbamazepin Phenprocoumon Verapamil, Tetracyclin, Zidovudin Kokain, Ecstasy

68 Paracetamol-Intoxikation: Therapie Indikation: Paracetamoldosis > 7.5 g (bzw. 140 mg/kg) initial (bis 4 h) evtl. Magenspülung, Kohle N-Acetyl-Cystein (bis zu h post expos.) 150 mg/kg KG i.v. in 200 ml G5% über 15 min. 50 mg/kg KG i.v. in 500 ml G5% über 4 h 100 mg/kg KG i.v. in 1000 ml G5% über 16 h Bei Therapiebeginn 8 h: stets protektiv h: Hepatotoxizität: 26%

69 Akute Hepatitis -Differentialdiagnostik Was häufig ist -ist häufig Hauptursachen für akute Hepatitis mit Ikterus Virushepatitis (A-E): Serologie (einfache Diagnostik) Medikamentös: Anamnese!, Ausschlussdiagnose Autoimmun: Diagnose oft schwierig, Ausschlussdiagnose (?)

70 Weiterführende Diagnostik bei unklarer akuter Hepatitis non-a-e Akuter Morbus Wilson? (bei jungen Patienten) Kupfer, Coeruloplasmin, freies Hämoglobin, AP niedrig! Intoxikationen (medikamentös, bakteriell...)? Nicht-Hepatitisvirus-Infektionen? Vaskuläre Erkrankungen/ischämische Hepatitis?

71 Begleithepatitis bei systemischer Virus-Infektion: Erregerspektrum Herpesviren HSV, VZV, CMV, EBV, HHV 6, 7, (8) Adenoviren Parvovirus B19 Enteroviren (Coxsackie-, Echoviren) Masern-, Röteln-Virus Exotische Viren (hämorrhagisches Fieber) Gelbfieber-, Hanta-, Dengue-Virus, u.a.)

72 Begleithepatitis bei bakteriellen Infektionen Ikterus und Leberversagen bei Sepsis Sehr seltene Ursachen M. Weil (Leptospirose)

73 Fall-Demonstration Patient, 35 Jahre, keine internistischen Vorerkrankungen Notaufnahme: Fieber bis 39.6 C, deutliches Krankheitsgefühl. Anamnese: seit 14 Tagen grippale Symptome (Therapie mit Ibuprofen, Metamizol, Cefixim) Hepatosplenomegalie, Lymphknoten cervical Labor: Transaminasen/Cholestaseparameter

74 Fall-Demonstration: Labor ALT 322 U/l AST 191 U/l AP 330 U/l GGT 216 U/l Leukozyten 7.8/nl Lymphozyten 52% CRP 0.53 mg/dl

75 Fall-Demonstration: Differentialblutbild

76 Diagnose: CMV-Infektion mit Serologie (ELISA) Begleithepatitis CMV-IgM CMV-IgG CMV-APAAP (p65) CMV-PCR positiv negativ positiv positiv

77 Therapie bei akuter Hepatitis Hepatitis A und E Hepatitis B Hepatitis C AiH Hepatitische Medikamenten- Reaktion Herpesviren Budd-Chiari-S. Nein Nukleos(t)id-Analoga bei schwerem Verlauf (Quick-Abfall) Peg-Interferon (24 Wochen) Steroide Steroide ± N-Acetylcystein nur bei fulminantem Verlauf TIPS

78 Akutes Leberversagen (ALV) Definition: Kurzfristige Entwicklung einer schweren Leberinsuffizienz und Enzephalopathie bei zuvor gesunder Leber ( 24 Wochen)

79 Akutes Leberversagen (ALV) Management Ätiologische Abklärung kausale Therapieoptionen? Prognoseabschätzung/ Zeitpunkt der Indikationsstellung zur OLT Intensiv-medizinisches Management

80 Akutes Leberversagen in 11 Universitätszentren in Deutschland Hadem J et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2012 N=109 Drugs 2

81 Beziehung zwischen Leberfunktion und intracraniellem Druck (ICP) Spontane Besserung, Therapie oder Transplantation Leberfunktion ICP-Monitoring und Therapie ( Bridging ) ICP

82 Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen Ätiologie Therapie Virushepatitis B Nukleos(t)id-Analoga Paracetamol (Medikamente) NAC Antidot (Steroide?) Kryptogen/Autoimmun Steroide Budd Chiari-Syndrom TIPS M. Wilson Trientine, D-Penicillamin, MARS? Begleithepatitis (Herpesvirus) z.b. Aciclovir Amanita-Intoxikation Schwangerschaft Malignom-Infiltration Silibinin (NAC, Penicillin) Entbindung (Plasmapherese) Chemotherapie NAC = N-Acetylcystein

83 Ätiologie des ALV: Therapeutische Konsequenzen Ätiologie Therapie Virushepatitis B Nukleos(t)id-Analoga Paracetamol (Medikamente) NAC Antidot (Steroide?) Kryptogen/Autoimmun Steroide Budd Chiari-Syndrom TIPS M. Wilson Trientine, D-Penicillamin, MARS? Begleithepatitis (Herpesvirus) z.b. Aciclovir Amanita-Intoxikation Schwangerschaft Malignom-Infiltration Silibinin(NAC, Penicillin) Entbindung (Plasmapherese) Chemotherapie NAC = N-Acetylcystein

84 Leberunterstützungsverfahren Stadlbauer V et al. Metab Brain Dis ,43

85 Ätiologie Ein Kriterium Mehrere Kriterien Paracetamol ph < 7.3 (nach Volumengabe) modifziert Indikation zur OLT bei ALV: King s Kollege Kriterien art. Laktat > 3.0 mmol/l (nach Volumengabe) INR > 6.5 Krea > 3.4 mg/dl HE Grad III-IV Nicht-Paracetamol INR > der Kriterien: INR > 3.5 Bili > 17.4 mg/dl Alter < 10 oder > 40 J. Zeit Ikterus bis HE > 7 d Ätiologie Non-A-C Hepatitis oder Medikamente O Grady et al. Gastroenterology 1989; 97: 439. Bernal W et al. Lancet 2002; 359:558

86 Überleben nach Lebertransplantation bei Patienten mit akutem Leberversagen (ALV): Lee WM et al. Hepatology 2008; 47: 1401

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