KINDERKREBSINITIATIVE BUCHHOLZ Holm-Seppensen (KKI) Bericht aus Kiel. Prof. Wolfram Klapper (Pathologie) Prof. Reiner Siebert (Humangenetik)

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1 KINDERKREBSINITIATIVE BUCHHOLZ Holm-Seppensen (KKI) Bericht aus Kiel Prof. Wolfram Klapper (Pathologie) Prof. Reiner Siebert (Humangenetik)

2 Entzündung

3 Krebs (Lymphom)

4 Lymphomforschung der KKI Krebs (Lymphom) Wie unterscheiden sich Krebszellen verschiedener Lymphome? Bessere Unterscheidung der Krebsarten Bessere Vorhersage der Krankheitsverlaufes Gezieltere Therapie

5 Lymphomforschung der KKI Was sind die ersten Schritte bei der Krebsentstehung? Bessere Früherkennung/Vorsorge Krebs (Lymphom)

6 Lymphomforschung der KKI Krebs (Lymphom) Normale Zelle Genetische Veränderungen (Mutationen) Funktionsstörung der Gene Funtionsstörung der Zelle Krebszelle

7 Krebs - Pathogenese gutartig Krebs

8 Krebs - Pathogenese gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Mutation in Gen X Mutation in Gen Y Mutation in Gen Z

9 Krebs - Pathogenese Entzündung? gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Mutation in Gen X Mutation in Gen Y Mutation in Gen Z

10 Antikörper der B-Zellen Antikörper B-Zelle

11 Die Immunglobuline sind eine flexible Blaupause für Antikörper V 40 Möglichkeiten D 25 Möglichkeiten J 6 Möglichkeiten

12 Die Immunglobuline sind eine flexible Blaupause für Antikörper V 40 Möglichkeiten D 25 Möglichkeiten J 6 Möglichkeiten Immunglobulin = Antikörper Ca Möglichkeiten

13 Antikörper sind wie Fingerabdrücke von B-Zellen gesunde B-Zellen Bösartige B-Zellen (=Lymphom)

14 Verschiedene Patienten Verschiedene Lymphome ähnliche Antikörper Bösartige B-Zellen (=Lymphom 1) Bösartige B-Zellen (=Lymphom 2)

15 Verschiedene Patienten Verschiedene Lymphome ähnliche Antikörper V 40 Möglichkeiten Burkitt Lymphome bei KIndern 40% sehr ähnlich! C. Pott, H. Trautmann, MMML, unpubliziert

16 Welcher Mechanismus wählt die Zelle aus, die zur Lymphomzelle wird? Lymphom

17 Welcher Mechanismus wählt die Zelle aus, die zur Lymphomzelle wird? Lymphom Entzündung?

18 Strategie Entzündung? gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Suche nach Entzündungen, die einem Lymphom vorausgehen. Suche nach Mutationen in gesunden Menschen. Suche nach Mutationen in gesunden Zellen neben dem Lymphom.

19 Genetische Veranlagung Strategie Mutation in Gen A gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Entzündung? Suche nach Mutationen in gesunden Menschen. Suche nach Mutationen in gesunden Zellen neben dem Lymphom.

20 Genetische Veranlagung Strategie Mutation in Gen A gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Entzündung? Aus dem täglichen Leben in der Humangenetik: Hirntumor -> TP53 MDS -> GATA2 ALPS -> CTLA4

21 Genetische Veranlagung Strategie gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Entzündung? Mutation in Gen X Mutation in Gen Y Mutation in Gen Z

22 Genetische Veranlagung Strategie Mutation in Gen A Entzündung? gutartig erste genetische Veränderungen Vorläufer- Stadium Krebs Suche nach Entzündungen, die einem Lymphom vorausgehen. Suche nach Mutationen in gesunden Menschen. Suche nach Mutationen in gesunden Zellen neben dem Lymphom.

23 Christoph-Schubert-Forschungsprogramm Identifizierung von funktionell relevanten Genen bei Krebserkrankungen im Kindesalter durch Kombination von DNA-Mutationsanalyse und shrna Studien

24 Identifizierung: MYC-negative Burkitt Lymphome MYC-? 11q MYC- MYC+ Lymphome =Burkitt Lymphome Untersuchung Chromosomale Veränderungen MYC+ Lymphome =Burkitt Lymphome

25 Identifizierung: MYC-negative Burkitt Lymphome Zugewinn Verlust Kandidatengene? Signalwege?

26 IL10 Ligand Zelloberfläche IL10 Rezeptor Zellinnere PI3K Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod

27 Rel. Überleben IL10 Ligand Zelloberfläche IL10 Rezeptor Zellinnere PI3K Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod BL Zelllinien mnbll Zelllinien

28 Rel. Überleben IL10 Ligand Zelloberfläche IL10 Rezeptor Zellinnere PI3K Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod BL Zelllinien mnbll Zelllinien DLBCL Zelllinien

29 Rel. Überleben IL10 Ligand Zelloberfläche IL10 Rezeptor Zellinnere PI3K Andere Proteine Zellwachstum Schutz vor Tod BL Zelllinien mnbll Zelllinien DLBCL Zelllinien

30 BKM120 in mehr als 40 klinischen Studien

31 Publikationen der vergangenen Jahre Richter J, Schlesner M, Hoffmann S, Kreuz M, Leich E, Burkhardt B, Rosolowski M, Ammerpohl O, Wagener R et al., Recurrent mutation of the ID3 gene in Burkitt lymphoma identified by integrated genome, exome and transcriptome sequencing, Nat Genet Salaverria I, Martin-Guerrero I, Wagener R et al., A recurrent 11q aberration pattern characterizes a subset of MYCnegative high-grade B-cell lymphomas resembling Burkitt lymphoma, Blood Bens S, Zichner T, Stütz AM, Caliebe A, Wagener R, Hoff K et al., SPAG7 is a candidate gene for the periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis and adenopathy (PFAPA) syndrome., Genes Immun Wagener R, Alexandrov LB, Montesinos-Rogen M, Schlesner M, Haake A, Drexler HG et al., Analysis of mutational signatures in exomes from B-cell lymphoma cell lines suggest APOBEC3 family members to be involved in the pathogenesis of Primary Effusion Lymphoma, Leukemia Wagener R, Lenz M, Schuldt B, Lenz I, Schuppert A, Siebert R, Müller FJ, Investigation of potential traces of pluripotency in germinal-center derived B-cell lymphomas driven by MYC., Blood Cancer Journal Wagener R, Aukema SM, Schlesner M, Haake A, Burkhardt B, Claviez A et al., The PCBP1 gene encoding Poly(rC) binding protein 1 is recurrently mutated in Burkitt lymphoma, Genes, Chromosomes and Cancer under revision Kretzmer H, Bernhart SH, Wang W, Haake A, Weniger MA, Bergmann AK, [ ] Wagener R et al., Linking differential DNA methylation in gene regions with the mutational landscape of Burkitt lymphoma, Nature Genetics under revision Doktorarbeit

32

33 DANKE!!!

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