Hauttumore Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorgeuntersuchungen in Tirol

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1 Hauttumore Empfehlungen zu Diagnostik, Therapie und Nachsorgeuntersuchungen in Tirol

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3 Vorwort Hautkrebs, Melanome, Non-melanoma-skin cancer der Haut und Schleimhäute zusammengefasst, repräsentiert die häufigste maligne Neoplasie des Menschen und die Tendenz dieser Entitäten ist steigend. Während Basaliome und Plattenepithelkarzinome besonders häufig in der Bevölkerung sind, besteht beim fortgeschrittenen Melanom eine frühe Tendenz zur Metastasierung und damit eine ungünstige Prognose. Macht die Anzahl der Melanome zwar nur etwa 5-10% aller Hauttumore aus, so ist diese Tumorerkrankung doch für mehr als 90% aller Todesfälle an Hautkrebs verantwortlich. In den frühen Stadien ist Hautkrebs gut behandelbar. Früherkennungs- und Präventionprogramme sind überaus erfolgreich ( Sonne ohne Reue ). Waren bis vor ein paar Jahren die Therapieoptionen für fortgeschrittene Hautkrebserkrankungen äußerst beschränkt und die Wirksamkeit bescheiden, so geben uns die letzten Jahre Hoffnung, diese Erkrankungen besser behandeln zu können. Dies ist vor allem den sogenannten Targeted Therapies und Immuntherapien mit Checkpointinhibitoren zu verdan ken, die es uns erlauben, unsere Patienten individueller und effektiver zu behandeln. Die Arbeitsgruppe Melanom und dermatologische Onkologie der Österreich ischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) orientiert sich in ihren Empfehlungen an den deutschsprachigen und internationalen Richtlinien. Internationale Leitlinien haben immer den Nachteil, dass sie einen Kompromiss, einen kleinsten gemeinsamen Nenner, darstellen, da sie auf lokale Gegebenheiten, Ressourcen und sozialversicherungstechnische, spezifische Gesetze Rücksicht nehmen müssen. Aber auch nationale oder lokale Leitlinien stellen lediglich Empfehlungen dar, die keinen Gesetzescharakter haben können. Sie sind für Ärzte unverbindlich und haben weder haftungs begründende noch haftungsbefreiende Wirkung. Die letztendliche Entscheidung und Verantwortung, wie der onkologische Patient zu behandeln ist, verbleibt somit beim betreuenden Arzt. Es wurde unsererseits versucht, die Kapitel knapp und möglichst übersichtlich zu strukturieren, sodass der dermato-onkologisch tätige Arzt rasch die geeigneten Informationen für Diagnostik und Therapie erhalten kann. Wir hoffen, dass unsere an die Tiroler Gegebenheiten regional angepasste Synthese geltender Richtlinien den PatientInnen zugutekommt. Prof. Georg Weinlich Prof. Van Anh Nguyen Hauttumore Vorwort 3

4 TAKO Vorstand und Mitwirkende Obmann 1. Obmann-Stv. 2. Obmann-Stv. Schriftführer 1. Schriftführer-Stv. 2. Schriftführer-Stv. Kassier Ärztekammervertreter TAKO Vorstand Univ.-Prof. DI Dr. Peter Lukas Strahlentherapie-Radioonkologie, Innsbruck N.N. Univ.-Prof. Dr. Günther Gastl Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Prim. ao. Univ-Prof. Dr. Ewald Wöll Innere Medizin, Zams ao. Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Eisterer Hämatologie & Onkologie, Klagenfurt ao. Univ.-Prof. Dr. Reinhard Stauder Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Hämatologie & Onkologie, Innsbruck Dr. Stefan Kastner Ärztekammer bzw. Chirurgie, Zams kooptiert Prim. Univ.-Prof. Dr. med. Klaus Gattringer Koordinator Mitwirkende in der Arbeitsgruppe Hauttumore Ao. Univ.-Prof. Dr. Georg Weinlich Dermatologie & Venerologie, Innsbruck Ao. Univ.-Prof. Dr. Van Anh Nguyen Dermatologie & Venerologie, Innsbruck Dr. Arpad Sztankay Strahlentherapie-Radioonkologie, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Gerhard Pierer Plastische-, Rekonstruktive- und Ästhetische Chirurgie Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Dr. Michael Rasse Zahn-, Mund- & Kieferheilkunde, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Herbert Riechelmann HNO, Innsbruck Univ.-Prof. Dr. Johann Pratschke Chirurgie, Innsbruck Univ.-Doz. Dr. Eberhard Gunsilius Hämatologie, Innsbruck Ao. Univ.-Prof. Dr. Reto Bale Radiologie, Innsbruck Dr. Renate Frank Radiologie, Innsbruck 4 Hauttumore Satz, Gestaltung und Versionen Dr. Eugen Preuß pdl, Innsbruck Version Version Copyright: pdl 2016 TAKO Vorstand und Mitwirkende

5 Inhaltsverzeichnis 1 Melanom 1.1 Epidemiologie 1.2 Klinische und histopathologische Subtypen 1.3 Diagnostik Prognose und Staging Histopathologische Diagnostik Molekularbiologische Diagnostik Ausbreitungsdiagnostik 1.4 Chirurgische Therapie Wächterlymphknotenbiopsie / Sentinel-lymphnode biopsy (SLNB) Operative Therapie in metastasierten Stadien 1.5 Bestrahlung 1.6 Adjuvante Therapie 1.7 Systemische Therapie des metastasierenden Melanoms Zielgerichtete, molekulare Therapien Chemotherapie und Chemoimmuntherapie 1.8 Nachsorge 2 Basaliom 2.1 Epidemiologie 2.2 Klinik und Histopathologie 2.3 Diagnostik 2.4 Therapie Chirurgie Nicht-chirurgische Therapien 2.5 Nachsorge 2.6 Therapie von Rezidiven 2.7 Systemtherapien 3 Plattenepithelkarzinom 3.1 Epidemiologie 3.2 Subtypen und Histologie In situ Plattenepithelkarzinom Invasives Plattenepithelkarzinom 3.3 Stadieneinteilung und Prognose 3.4 Diagnostik 3.5 Therapie 3.6 Nachsorge 3.7 Rehabilitation 3.8 Psychosoziale Versorgung Hauttumore Inhaltsverzeichnis 5

6 Merkelzellkarzinom 4.1 Epidemiologie 4.2 Klinik und Histopathologie 4.3 Diagnostik 4.4 Prognose und Staging 4.5 Therapie Operative Therapie Strahlentherapie Chemotherapie Experimentelle Therapien 4.6 Nachsorge 5 Dermatofibrosarkoma protuberans 5.1 Epidemiologie und Stadieneinteilung 5.2 Klinik und Histopathologie 5.3 Diagnostik 5.4 Therapie Operative Therapie Andere Therapieverfahren 5.5 Nachsorge 6 Literatur 6 Hauttumore Inhaltsverzeichnis

7 1 Melanom Das maligne Melanom entsteht durch Mutationen in Onkogenen und Tumorsuppressorgenen der neuroektodermalen Melanozyten der Haut, aber auch der Schleimhäute, Augen und Meningen. Entstehung 1.1 Epidemiologie Die weltweite Inzidenz des malignen Melanoms steigt stetig an, insbesonders in der weißen Bevölkerung und in Regionen starker Sonnenexposition. In Europa liegt die Neuerkrankungsrate bei pro , in den USA bei 20-30, in Australien, wo die höchste Inzidenz zu verzeichnen ist, bei pro Einwohner. In Bevölkerungen mit stärkerer Pigmentierung (Asiaten, Afrikaner) ist das Melanom hingegen selten und nahezu aus schließ lich im Schleimhautbereich oder palmoplantar lokalisiert. Inzidenz steigt stetig Individuen mit hoher Nävus-Zahl oder großen Nävi (kongenitale Nävi) sind besonders gefährdet % der Melanome treten in erblich belasteten Familien auf, die Vererbung ist jedoch zumeist polygen. Neben konstitutionellen Faktoren spielt unter den exogenen Einflussgrößen die UV-Belastung eine zentrale Rolle. Meist polygene Vererbung In Österreich werden die Neuerkrankungszahlen zwar jährlich vom Statistischen Zentralamt erhoben und publiziert, jedoch spiegeln diese Daten Bundesländervergleich der bösartigen Neubildungen der Haut ( ) altersstandardisierte Raten auf Personen Quelle: Statistik Austria, Österreichisches Krebsregister (Stand: ) und Todesursachenstatistik Hauttumore Melanom 7

8 nach Meinung der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) nicht die wahre Situation wider, da das Meldungsverhalten sehr unterschiedlich ist. So ist ein deutliches West-/Ostgefälle der Inzidenz zu verzeichnen, hingegen ist die Mortalitätsrate in allen Bundesländern etwa gleich; eine mögliche Erklärung ist die mangelnde Meldung von Neuerkrankungsfällen. Tiroler Daten In Tirol erhebt das Tumorregister des Institutes für klinische Epidemiologie nicht nur passiv, sondern auch aktiv Tumordaten, sodass die Dunkelziffer an nicht bekannten Neuerkrankungsfällen relativ gering ist. Die Inzidenz des Melanoms steht bei Frauen in Tirol bereits an der 3. Stelle aller Tumorerkran kungen, bei den Männern an der 5. Stelle, dies entspricht dem internationalen Vergleich. Die häufigsten Tumorlokalisationen in Tirol Frauen Männer Quelle: IET - Institut für klinische Epidemiologie der TILAK GmbH, Inzidenz und Mortalität bösartiger Neubildungen in Tirol Diagnosejahr 2009 Im Jahre 2009 wurde bei rund 300 Personen in Tirol ein invasives Melanom diagnostiziert, dazu kommen weitere 250 nicht invasive in-situ-melanome. 8Hauttumore Melanom

9 Inzidenzdaten und Mortalitätsdaten Melanom invasiv Inzidenzdaten Melanom in situ Quelle: IET - Institut für klinische Epidemiologie der TILAK GmbH, Inzidenz und Mortalität bösartiger Neubildungen in Tirol Diagnosejahr 2009 Im EU-Vergleich liegt die Inzidenzrate vergleichsweise hoch; wenn man die Daten aber auf die in den Krankenhäusern diagnostizierten Fälle einschränkt (und nur diese Fälle werden von den meisten internationalen Registern registriert), so liegt Tirol bei den Frauen und Männern im EU-Durchschnitt. Das durchschnittliche Alter der Patienten mit einem invasiven Melanom lag bei 53 Jahren, 48% der weiblichen und 42% der männlichen Patienten waren jünger als 50. Pro Jahr verstarben um die 10 Frauen und 15 Männer an einem invasiven Melanom. Erfreulicherweise konnte das Stadium, in welchen die primären Melanome diagnostiziert werden, vermutlich durch erhöhte Vorsorgeempfehlungen in den letzten Jahren reduziert werden. Eine niedrigere Tumordicke nach Breslow bei Erstdiagnose ist mit einer besseren Prognose für die Tumorerkrankung assoziiert. Durchschnittsalter bei 53 Jahren Hauttumore Melanom 9

10 Stadieneinteilung invasives Melanom versus Frauen Männer Quelle: IET - Institut für klinische Epidemiologie der TILAK GmbH, Inzidenz und Mortalität bösartiger Neubildungen in Tirol Diagnosejahr Klinische und histopathologische Subtypen Superfiziell spreitendes Melanom Noduläres Melanom Lentigo maligna Melanom Akral-lentiginöses Melanom Das superfiziell spreitende Melanom (SSM), der häufigste Melanomtyp, beginnt mit einer intraepidermalen horizontalen Ausbreitungsphase zunächst als Fleck, entwickelt sich dann invasiv flach erhaben, häufig mit farb licher Viel falt, hellen Regressionszonen und sekundär knotigen Anteilen. Histo logisch charakteristisch ist ein pagetoides Muster der intraepidermalen Tumor - komponente. Das noduläre Melanom (NM) imponiert als primär knotiger, exophytischer, überwiegend schwarzbrauner, häufig erosiv-blutiger Tumor, dem eine initiale horizontale Wachstumsphase und damit die Möglichkeit zur Frühdiagnose fehlt. Das Lentigo maligna Melanom (LMM) entsteht oft erst nach vielen Jahren aus einer Lentigo maligna (in-situ Melanom) nahezu ausschließlich im Gesichts bereich älterer Patienten. Das akral-lentiginöse (akrolentiginöse) Melanom (ALM) findet sich vorwiegend palmoplantar, aber auch als sub- oder periunguales Melanom. Es zeichnet sich in seiner intraepidermalen Frühphase meist durch unscharf begrenzte, inkohärente Pigmentierungen aus, ehe die knotigen Anteile ein invasives Wachstum zeigen. 10Hauttumore Melanom

11 Einige Melanome sind jedoch nach diesem Schema nicht klassifizierbar oder repräsentieren Mischformen. Klinische Sonderformen sind z.b. amelanotische Melanome, sowie Schleimhaut- oder andere extrakutane Melanome, die etwa 5 % aller Melanome ausmachen. Eine zunehmend wichtige Rolle übernimmt die molekularpathologische Klassifizierung der Melanome (siehe unten). Mischformen 1.3 Diagnostik Pigmentläsionen werden nach der sogenannten A-B-C-D Regel beurteilt: A = Asymmetrie des Aufbaus B = Begrenzung unregelmäßig C = Colorit inhomogen D = Durchmesser > 5 mm A-B-C-D Regel Zur differentialdiagnostischen Abklärung sollte in der Regel die Auflichtmikroskopie (Dermatoskopie) herangezogen werden, welche die diagnostischen Treffsicherheit und damit Sensitivität und Spezifität des trainierten Befunders erhöhen. Mehrere dermatoskopische Scores zur Melanomdiagnose wurden entwickelt. Dazu zählen die modifizierte Musteranalyse, die ABCD-Regel der Dermatoskopie, die Bewertungsmethode nach Menzies oder die 7-Punkte-Checkliste. Eine Verlaufsbeobachtung ist mit der computergestützten Dermatoskopie möglich. Änderungen der Pigmentmale können so leichter erkannt und bewertet, stärker vergrößert und mit digitalen Bildanalyseprogrammen untersucht werden Prognose und Staging Ca. 90 % aller malignen Melanome kommen derzeit als Primärtumor ohne erkenn bare Metastasierung zur ersten Diagnose. Die tumorspezifische 10-Jahres -Überlebensrate im Gesamtkollektiv beträgt ca %. Die wichtig sten prognostischen Faktoren beim primären malignen Melanom ohne Metastasen sind: Die vertikale Tumordicke nach Breslow: TD < 1,0 mm: ca % tumorspezifische 10-Jahres-Überlebensrate (10-JÜR); 1,01-2,0 mm: ca % 10-JÜR; 2,01-4,0 mm ca % 10-JÜR; > 4,0 mm: ca % 10-JÜR. Tumorspezifisches 10-Jahres Überleben bei 75-80% Hauttumore Melanom 11

12 Ulzeration Mitoserate Obige Werte gelten für Tumoren ohne Ulzeration, welche die Prognose verschlechtert. Das Vorhandensein einer histologisch erkennbaren Ulzeration führt daher in der aktuellen AJCC-Klassifikation zur Gruppierung in ein höheres Stadium. Eine Mitoserate 1/mm 2 im histologischen Präparat Der Nachweis von Mikrometastasierung in den regionären Lymphknoten durch Wächterlymphknotenbiopsie (SLNB) Weitere nicht signifikante Prognosefaktoren sind der Invasionslevel nach Clark, die Tumorlokalisation oder das Geschlecht. Metastasierung Das maligne Melanom kann sowohl primär lymphogen als auch primär hämatogen metastasieren. Etwa 2/3 aller Erstmetastasierungen sind zunächst auf das regionäre Lymphabflußgebiet beschränkt. Eine regionäre Metastasierung kann mit Satelliten-Metastasen (bis 2 cm um den Primärtumor), In-transit-Metastasen (in der Haut bis zur ersten Lymphknoten-Station) und regionären Lymphknotenmetastasen manifest werden. Die 10-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit beträgt bei Patienten mit Satelliten- und In-transit-Metastasen ca % und bei Patienten mit klinisch manifesten regionären LK-Metastasen ca %. Bei Fernmetastasierung ist die Prognose zumeist infaust, die mediane Überlebenszeit ohne Behandlung beträgt nur ca. 6-9 Monate, wobei je nach Organbefall eine erhebliche Variationsbreite vorliegt. Für das maligne Melanom wurde vom AJCC (American Joint Committee on Cancer) 2009 eine neue TNM-Klassifikation und Stadieneinteilung publiziert, welche den prognostischen Parametern Rechnung trägt und international akzeptiert wird. 12Hauttumore Melanom

13 Balch CM et al., Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification, J Clin Oncol Dec 20;27(36): Histopathologische Diagnostik Die klinische Verdachtsdiagnose eines Melanoms bedarf der histologischen Bestätigung. Hierbei sollte stets eine vollständige Exzisionsbiopsie der verdächtigen Läsion angestrebt werden, eine Probebiopsie (Inzisionsbiopsie) ist manchmal bei z.b. sehr großen Läsionen, ins besonders an kosmetisch schwierigen Stellen (z.b. große Lentigo Maligna im Gesicht) erforderlich. Da das Melanom sowohl klinisch, als auch histopathologisch manchmal schwierig zu diagnostizieren ist, sollte das Exzidat von einer/einem in der histologischen Beurteilung von pigmentierten Hautveränderungen erfahrenen ÄrztIn beurteilt werden. Vollständige Exzisionsbiopsie wünschenswert Hauttumore Melanom 13

14 Histologische Merkmale Der histologische Befund soll folgende Merkmale enthalten: den Melanomtyp die Tumordicke in mm nach Breslow Zeichen der Ulzeration Mitoserate 1/mm 2 Angabe der Resektionsränder nach lateral und in die Tiefe Zusatzinformationen Weiter mögliche histologische Zusatzinformationen können beinhalten: die Eindringtiefe nach Clark Regressionszeichen Einbruch in Lymph-oder Blutgefäße Vorhandensein von Tumor infiltrierenden Lymphozyten (TILs) Immunphänotypus Bei histologisch unklaren Tumoren, amelanotischen Tumoren oder auch Melanommetastasen kann eine weiterführende immunophänotypische Charak terisierung (z.b. S-100 Protein, HMB-45 Antigen, Melan A, als Proliferations marker MIB-1) erforderlich sein. Molekularbiologische Diagnostik Molekularbiologische Diagnostik In den letzten Jahren gewinnen weiterführende molekularbiologische Analysen zunehmend an Bedeutung. Gerade bei PatientInnen mit Fernmetas tasen, die einer Systemtherapie zugeführt werden sollen (ab Stadium IIIb), kann eine Mutationsanalyse einer Metastase, aber auch des ursprünglichen primären Melanoms die Therapiewahl beeinflussen. Durch die Entwicklung neuer, spezifischer Medikamente ist die Detektion von bestimmten Mutationen z.b. BRAF-V600, NRAS, c-kit (bei akralen oder mukosalen Melanomen) für die Therapieentscheidung zum Standard geworden. Ausbreitungsdiagnostik Ausbreitungsdiagnostik Der Wert einer Ausbreitungsdiagnostik im Primärtumorstadium ist international umstritten und wird unterschiedlich gehandhabt. Früher war es üblich, bei allen invasiven Melanomen eine initiale Staginguntersuchung durchzuführen. Die Ausbreitungsdiagnostik umfasste dabei eine Lymphknotensonographie des regionären Abflußgebietes, die Sonographie des Abdomens einschließlich Becken und Retroperitoneum und eine Röntgen-Thoraxaufnahme (2 Ebenen). Diese erhobenen Untersuchungsbefunde sind auch bei dünnen Tumoren geeignet, auffällige, aber harmlose Befunde wie z.b. Häm angiome der Leber, Nierenzysten bereits initial zu erkennen und bei späterer Feststellung aufwendige Untersuchungen z.b. zum Ausschluss 14Hauttumore Melanom

15 von Metastasen zu vermeiden. Bei Patienten mit Melanomen mit einer Tumordicke > 1 mm, bei denen eine Wächterlymphknotenbiopsie geplant ist, wurde präoperativ eine zusätzliche Ausbreitungsdiagnostik durchgeführt, um eine Fernmetastasierung auszuschließen (z.b. Computertomographie, MRT- Schädel). Heute wird zwischen Niedrig- und Hochrisikopatienten unterschieden. Bei Niedrig-Risikopatienten wird auf Bildgebungen verzichtet, weil die Wahrschein lichkeit Tumor-relevanter Befunde niedrig ist, die Strahlen belastung vermeidbar und die mit falsch-positiven Befunden verbunden Unsicher heit vermeidbar ist. Nach den aktuellen deutschsprachigen S3-Empfehlungen werden ab dem Stadium IB eine Lymphknoten-Sonographie und Messung des Tumormarkers S-100 empfohlen, erst ab dem Stadium IIC/III (Tumordicke > 4mm, LK-Befall) neben der Lymphknotensonographie ein CT bzw. MRT, sowie die Bestimmung von S-100 und LDH. Unterschied Niedrigund Hochrisikopatienten 1.4 Chirurgische Therapie Bei malignen Melanomen, die noch nicht histologisch gesichert sind, ist primär eine Exzisionsbiopsie der verdächtigen Läsion anzustreben. Es sollte immer eine möglichst vollständige Exzision der pigmentierten Läsion ange strebt werden, um eine sichere Beurteilung des dermatohistologischen Präparates, aber auch der Resektionsränder zu ermöglichen. Die Exzision sollte innerhalb von 4-6 Wochen ab Diagnosestellung erfolgen. Möglichst vollständige Excision Probebiopsien (Inzisionsbiopsie) aus Arealen eines pigmentierten Hauttumors werden im Allgemeinen nicht durchgeführt, wenn Exzisionsbiopsien technisch möglich sind. Sie können bei bestimmten Indikationen (z.b. bei Verdacht auf eine ausgedehnte Lentigo maligna im Gesichtsbereich, bei akrolentiginösem Melanom oder auch bei Schleimhautveränderungen) notwendig sein. Bei gesicherter Melanomdiagnose ist die Therapie im klinischen Stadium I primär operativ. Die Wahl des Sicherheitsabstandes der Exzision richtet sich nach der Tumordicke und dem Metastasierungsrisiko. Bei Patienten mit dünnen Melanomen sind ausgedehnte Eingriffe nicht notwendig, und bei Patienten mit dicken Primärtumoren bleibt ein radikaleres operatives Vorgehen ebenfalls ohne Einfluss auf das Risiko der Fernmetastasierung. Allerdings ist ein zu kleiner Abstand möglicherweise mit dem Risiko von vermehrten Lokalrezidiven verbunden. Primär operative Therapie Hauttumore Melanom 15

16 Sicherheitsabstand Diesem Umstand trägt eine abgestufte Exzisionsstrategie Rechnung. In der Regel sind die Eingriffe in Lokalanästhesie mit Defektversorgung möglich. Bei eindeutigem Verdacht auf das Vorliegen eines invasiven Melanom sollte ein primärer Sicherheitsabstand von 10 mm gewählt werden. Größere Sicherheitsabstände sind bei primärer Exzision wegen einer gegebenenfalls später noch durchzuführenden Schild wächterlymphknotenbiopsie mit Lymphabstromszintigrafie aus dem Tumorgebiet zu vermeiden. Nach den derzeit international gültigen Empfeh lungen werden folgende Sicherheits abstände empfohlen: Tumordicke nach Breslow Sicherheitsabstand in situ 0,5 cm TD bis 2 mm 1 cm TD > 2 mm 2 cm Sentinel-Lymphknoten Wächterlymphknotenbiopsie / Sentinel-lymphnode biopsy (SLNB) Die Wächterlymphknotenbiopsie wurde entwickelt, um selektiv den ersten drainierenden Lymphknoten des regionären Lymphabstromgebietes darzustellen. Das Verfahren ist für klinisch Lymphknoten-negative Patienten geeignet, die unter Verwendung aller üblichen diagnostischen Verfahren (Lymph knoten palpation, Lymphknotensonographie) keine Hinweise für manif este Lymphknotenmetastasen aufweisen. Nur in wenigen Fällen (< 5 %) wird der Wächterlymphknoten übersprungen. Die Wächterlymphknotenbiopsie ist eine Staging-Untersuchung ( patho logisches Staging ) und keine therapeutische Maßnahme mit nachgewiesenem Wert im Hinblick auf eine Verlängerung der Gesamt über lebenszeit. Wächterlymphknotenbiopsie Eine Wächterlymphknotenbiopsie ist laut internationalen Leitlinien ab einer Tumordicke von 1,0 mm nach Breslow angezeigt. Nur bei Vorliegen weiterer ungünstiger Prognoseparameter (Mitoserate > 1, Ulzeration des Primär tumors, Clark-Level IV/V) kann auch bei geringeren Tumor dicken eine Wächterlymphknotenbiopsie erwogen werden. Die Wächterlymphknoten biopsie sollte vorrangig in mit dieser Operationstechnik und nuklearmedizinischen Darstellungstechniken vertrauten Zentren vorgenommen werden. Bei fehlendem Nachweis einer Mikrometastasierung im Wächterlymph knoten sind keine weiteren operativen Maßnahmen an der regionalen Lymph knotenstation indiziert. 16Hauttumore Melanom

17 Bei Nachweis einer Mikrometastasierung > 1 mm im Wächterlymphknoten sollte eine Ausräumung der entsprechenden Lymphknotenstation (radikale Lymphadenektomie) angeboten werden, wenngleich der prognos tische Über lebens vorteil nicht durch Studien gesichert ist. Ein positives Ergebnis der histologischen Aufarbeitung des Wächterlymphknoten hat Einfluss auf die Stadieneinteilung (upgrading) und damit auch auf den Einsatz einer möglichen adjuvanten Therapie Operative Therapie in metastasierten Stadien Bei Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen erfolgt möglichst die operative Entfernung aller Metastasen im Gesunden. Bei multiplen Satelliten- und/oder In-transit-Metastasen im Extremitätenbereich ohne weitere Metastasierung, ist die hypertherme Zytostatikaperfusion in therapeutischer Indikation zu erwägen. Alternativen sind unter anderem intraläsionales Interleukin-2 und Elektrochemotherapie oder T-VEC (Talimogene laherparepvec, einem onkolytischem Herpesvirus). Operative Therapie von Metastasen Bei klinisch oder sonographisch diagnostizierten regionären Lymphknotenmetastasen ist eine radikale Lymphadenektomie (bzw. modifiziert radikale Neck-Dissektion, ggf. auch selektive Neck-Dissektion) mit kurativer Indikation indiziert. Im Anschluss daran kann eine lokale Irradiatio sinnvoll sein (siehe unten). Im Stadium IV sollte beim Vorliegen operabler Metastasen (z.b. Lunge oder Hirn) die operative Exstirpation der Metastase(n) (R0-Resektion) als Therapie der ersten Wahl angestrebt werden, wenn Tumorfreiheit erzielt werden kann. Ein Vorteil lediglicher Tumormassenreduktion ist nicht gesichert und sollte interdisziplinär abgewogen werden, wenn funktionelle Einschränkungen damit behebbar sind. Hauttumore Melanom 17

18 1.5 Bestrahlung Strahlentherapie nicht primär indiziert Die alleinige Strahlentherapie ist als Primärbehandlung bei malignem Melanom nur in den Einzelfällen indiziert, bei denen ein operativer Eingriff unmöglich oder nicht sinnvoll ist (z.b. große Lentigo maligna Melanome bei älteren Personen). Es werden schnelle Elektronen oder konventionelle Röntgenstrahlen in Weichstrahltechnik in konventioneller Fraktionierung mit Einzeldosen zwischen 2,0 und 3,0 Gy und einer Zielvolumendosis zwischen 50 und 60 Gy eingesetzt. Die lokale Tumorkontrolle mittels Bestrahlung ist der chirurgischen Therapie unterlegen. Die Strahlentherapie ist indiziert, wenn eine Operation regionärer Lymphknotenstationen non in sano (R1-Resektion) verläuft bzw. bei Inoperabilität, obwohl die Literatur hierzu widersprüchlich ist. Die Strahlentherapie von Knochenmetastasen kann eine effektive Palliation erzielen. Die Ansprechrate liegt zwischen 67% und 85 % und wird häufig bereits unter Therapie beobachtet. Generell stellt sich die Indikation zur palliativen Bestrahlung bei Schmerzen und/oder Statikgefährdung bzw. Kompression des Spinalkanales mit oder ohne neurologische Symptomatik. Ausgeprägte Tendenz zu zerebraler Metastasierung Das maligne Melanom zeichnet sich gegenüber anderen Malignomen durch eine ausgeprägte Tendenz zur zerebralen Metastasierung aus, die mit einer Prognose von 3-5 Monaten einhergeht. Neben einer Hirndruckprophylaxe mit Dexamethason können solitäre Hirnmetastasen mittels stereotaktischer Einzeitbestrahlung (oder operativer Resektion) behandelt werden. Der Vorteil der stereotaktischen Einzeitbehandlung liegt in der geringen Toxizität. Die Behandlung von Hirn metastasen (stereotaktisch oder operativ) kombiniert mit Bestrahlung des Ganzhirns kann die mediane Überlebenszeit verlängern. 18Hauttumore Melanom

19 1.6 Adjuvante Therapie Bei Melanompatienten mit einem erhöhten Metastasierungsrisiko ab Stadium IIA (= 2,0 mm Tumordicke, mit oder ohne Ulzeration) wird eine adjuvante Immun therapie angeboten. Da ihre Nebenwirkungen die Lebensqualität allerdings einschränken kann, sind die Indikation, und die Risiken (z.b. Fieber, Laborveränderungen, Depression) und Alternativen sorgfältig abzuwägen. Interferon-alpha ist die erste Substanz in der adjuvanten Therapie des malignen Melanoms, die in prospektiv randomisierten Studien zu einem signifikanten Vorteil bezüglich Rezidivfreiheit für die Behandelten geführt hat. Nur in wenigen Studien zeigte sich ein Trend zum verbesserten Überleben. Eine adjuvante Therapie mit Interferon-alpha sollte jedenfalls allen Patienten mit erhöhtem Metastasierungsrisiko angeboten werden, soweit keine Kontraindikationen bestehen. Interferon-alpha Für das Stadium der Lymphknotenmetastasierung wurden international verschiedene randomisierte Therapiestudien mit unterschiedlichen Interferon-Dosierungen durchgeführt. Die klarsten Therapieergebnisse liegen momentan zur Hochdosis-Interferon-Therapie vor. Zwei prospektiv-randomisierte Studien zeigten übereinstimmend einen Vorteil in Bezug auf die rezidiv freie Überlebenszeit zu unbehandelten Kontrollpatienten. Vergleichsstudien zwischen IFN-alpha 3 x 3 Mill E / Woche und Hochdosisschemen haben keinen klaren Vorteil der Hochdosis herausarbeiten können. Die Akzeptanz dieser Ergebnisse als Therapiestandard im Stadium der Lymphknotenmetastasierung ist in den USA und Kanada vorhanden, während in verschiedenen europäischen Ländern aufgrund der relativ hohen Toxizität des Hochdosis-Interferons und des Therapievorteils nur für eine begrenzte Subgruppe von Patienten (z.b. Ulzeration des Primärtumors, Makro-Metastasen des LK) höhere Interferondosierungen selektiv eingesetzt werden. Hauttumore Melanom 19

20 1.7 Systemische Therapie des metastasierenden Melanoms Inoperable Tumore oder Metastasen als Indikation Prinzipielle Indikationen zur systemischen Therapie sind inoperable Rezidivtumoren, inoperable regionäre Metastasen und Fernmetastasen, wobei in den letzten Jahren die zielgerichteten Therapieoptionen die klassischen Chemotherapien als Erstlinientherapie abgelöst haben: Bei BRAF-V600- Mutation soll eine Therapie mit einem BRAF-Inhibitor in Kombination mit einem MEK-Inhibitor oder Checkpoint-Inhibitor-therapie (PD1-Mono therapie oder PD1 + CTLA4 Antikörpertherapie) durchgeführt werden. (Konsultationsfassung der S3-Leitlinie April 2016) Zielgerichtete, molekulare Therapien In den letzten Jahren konnten mehrere neue Medikamente entwickelt werden, welche zielgerichtet, auf eine kurative Behandlung abzielen. Targeted Therapy im Stadium IV (BRAF, MEK, c-kit Inhibitoren) Targeted Therapy Bei 40-60% der kutanen Melanome können Mutationen in BRAF detektiert werden. 90% dieser Mutationen führen zu einem Aminosäurenaustausch von Valin (V) durch Glutamat (E) - (BRAFV600E). Seltener sind andere BRAF-Inhibitor sensitive Mutationen wie z.b. BRAFV600K. Dies führt zu einer konstitutiven Aktivierung des sogenannten RAF-MEK-ERK Signaltransduktions weges, der für die Tumorentwicklung und -progression des Melanoms relevant ist. Das objektive Ansprechen in den Zulassungsstudien betrug für den BRAF- Inhibitor Vemurafenib 57%. Vemurafenib führte zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensraten nach 6 Monaten von 84% im Vemurafenib-Arm im Vergleich zu 56% mit der konventionellen Chemo therapie. Bemerkens wert ist, dass Melanompatienten mit hoher Tumorlast gleichermaßen von der Behandlung mit Vemurafenib profitierten. Die empfohlene Dosis beträgt 960 mg per os alle 12 Stunden. Eine Dosisreduktion um mehr als 50% wird nicht empfohlen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Arthralgien, Exantheme, Alopezie, Abgeschlagenheit, phototoxische Reaktionen, Nausea, Pruritus, das Auftreten von Papillomen und Plattenepithelkarzinomen (häufig vom Keratoakanthom-Typ). Ein transientes Ansprechen mit konsekutiver Tumorresistenz ist häufig. Die Daten, welche schlussendlich zur Zulassung eines weiteren BRAF- Inhibitors Dabrafenib führten (BREAK III), zeigte gegenüber Darcabazin einen Anstieg des medianen PFS unter Dabrafenib auf 6,9 Monate 20Hauttumore Melanom

21 gegenüber weiterhin 2,7 Monaten unter Dacarbazin. Das mittlere Gesamtüberleben in der Dabrafenib Gruppe, in welcher allerdings eine Behandlung über die Progression (bei fehlender Alternative) möglich war und bei 20% der Patienten erfolgte, lag bei doch beachtlichen 18.2 Monaten. Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg per os alle 12 Stunden, das Nebenwirkungs profil ist jenem von Vemurafenib ähnlich, wenngleich es häufiger zur Pyrexie kommt, die Phototoxizität ist allerdings deutlich geringer. Da es bei doch einem relativ hohen Prozentsatz der Patienten schon innerhalb von 12 Monaten zu einer erneuten Tumorprogression durch Resistenzentwicklung kommt, wurden Kombinationstherapie aus BRAF und MEK- Inhibitoren getestet. Kombinationstherapie Eine aktuelle Metaanalyse von 16 randomisierten Studien mit BRAF- oder/ und MEK-Inhibitoren (u.a. Phase III-Studien Combi-d, Combi-v, co-brim- Studie) bestätigt die Überlegenheit der Kombinationstherapie mit einem BRAF-Inhibitor und einem MEK-Inhibitor gegenüber einer Monotherapie mit einem BRAF-Inhibitor oder einem MEK-Inhibitor. Die Kombination BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor verlängert das Gesamtüberleben im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren (HR: 0,67, 95%CI: 0,56-0,81, P< 0,0001) oder MEK-Inhibitoren (HR: 0,29, 95%CI: 0,22-0,37, P< 0,0001) sowie das progressionsfreie Überleben im Vergleich zu BRAF-Inhibitoren (HR: 0,58, 95%CI: 0,51-0,67, P< 0,0001) oder MEK-Inhibitoren (HR: 0,48, 95%CI: 0,36-0,65, P < 0,0001). Ende 2015 wurden daher beide Kombinationstherapien (Vemurafenib + Cobimetinib, Dabrafenib + Trametinib) als Erstlinientherapien bei BRAFmutierten Melanomen durch die Europäische Behörde zugelassen. Interessant ist, dass das Nebenwirkungsprofil sich durch die Kombination nicht wesentlich verändert hat, es kommt sicher häufiger zum Auftreten von Fieber, allerdings sinkt das Risiko, andere Hautkrebsarten zu entwickeln, signifikant. c-kit Mutationen finden sich seltener, am ehesten in akral-lentiginösen und Schleimhautmelanomen. Bisherige Beobachtungen aus Phase II Studien sprechen dafür, dass Patienten mit c-kit Aberration auf eine Behandlung mit einem c-kit Kinase-Inhibitor ansprechen können. Patienten mit einer c-kit Mutation in Exon 11 bzw. in Exon 13 sprachen am besten auf den c-kit Kinase-Inhibitor Imatinib ( 400 mg/d ) an. Die häufigsten Nebenwirkungen dieses Medikaments sind Ödeme, Abgeschlagenheit, Diarrhoe, Appetitlosigkeit, Nausea, Neutropenie und Leberenzymanstieg. c-kit Mutationen Hauttumore Melanom 21

22 Immuntherapie im Stadium IV (PD1-Antikörper, CTLA-4 Antikörper) Stadium IV Ipilimumab Ipilimumab ist ein humaner IgG1 monoklonaler Antikörper, der das zytotoxische T- Lymphozyten assoziierte Antigen (CTLA-4) auf der T-Zelle blockiert. Hierdurch wird die Anti-Tumorimmunität durch die Proliferation und Aktivierung von T-Zellen, aber auch die Autoimmunität, gesteigert. In Patienten im Stadium IV ihrer Tumorerkrankung können vier Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg KG i.v. über 90 min alle 3 Wochen bei ca % der Behandelten einen Überlebensvorteil bewirken. Das Ansprechen auf Ipilimumab ist bis zu 12 Wochen verzögert und kann erst Monate nach Therapiebeginn eintreten. Entsprechend wird die Beurteilung des Tumoransprechens auf Ipilimumab erst nach Abschluss der vier Zyklen empfohlen. Die Radiodiagnostik dieser Patienten muss nach eigenen Kriterien erfolgen, welche die hervorgerufenen Entzündungsreaktionen berück sichtigen. Da Ipilimumab, ebenfalls um Wochen verzögert, schwere immun-vermittelte Nebenwirkungen induzieren kann, sind Verlaufskontrollen wichtig. Es treten insbesondere kutane (Exantheme), gastrointestinale (Colitis), hepatische (Hepatitis), endokrine (Hypophysitis) und neurologische Nebenwirkungen auf, die mittels konsequentem Nebenwirkungsmanagement kontrolliert werden können. Nivolumab und Pembrolizumab Neben Ipilimumab stehen nun zwei weitere Immuntherapeutika, Nivolumab und Pembrolizumab, zur Behandlung des nicht-resektablen oder metastasierten Melanoms zur Verfügung. Die gemeinsame Zielstruktur dieser monoklonalen Antikörper ist der Rezeptor Programmed Death 1 (PD-1) ist. PD-1 reguliert T-Zellen bei Interaktion mit seinen Liganden, insbesondere PD-L1, negativ, so dass die Blockade von PD-1 die Antitumor- Immunität enthemmen und Autoimmunität verursachen kann. In therapienaiven Patienten mit metastasiertem Melanom mit einer wildtyp-sequenz in BRAF konnte in einer prospektiven, randomisierten Phase III Studie gezeigt werden, dass Nivolumab (3 mg/kg, i.v., q14) der Vergleichs substanz Dacarbazine (1000mg/m2, i.v., q21) in Bezug auf das Gesamtüberleben (HR für Tod 0,42; 99,79% CI, 0,25-0,73; p<0.001, medianes Gesamtüberleben noch nicht erreicht) und Ansprechrate (40,0% (95% CI, 33,3-47,0) für Nivolumab vs. 13,9% (95% CI, 9,5 -,19,4) für DTIC, p<0.001) signifikant überlegen ist. 22Hauttumore Melanom

23 Die Wirksamkeit des PD-1 Antikörpers Pembrolizumab wurde in Therapie-naiven, bei Nachweis einer BRAF-Mutation auch in Patienten mit einer Vorbehandlung mit einer zielgerichteten Therapie in einer prospektiven, randomisierten Phase III Studie untersucht [507]. In dieser dreiarmigen Studie wurden Pembrolizumab 10mg/kg i.v. alle 2 Wochen und Pembrolizumab 10 mg/kg i.v. alle 3 Wochen mit Ipilimumab 3 mg/m 2 i.v. alle 3 Wochen (4 Zyklen) verglichen. Es konnte gezeigt werden, dass das PFS für beide Pembrolizumab-Arme signifikant länger war als für Ipilimumab (HR für Krankheitsprogress, 0,58; p<0.001 für beide Pembrolizumab-Arme vs Ipilimumab; 95% CI, 0,46-0,72 und 0,47-0,72). Pembrolizumab Die bei Ipilimumab bereits bekannten, teilweise schweren, immunvermittelten Nebenwirkungen können bei den PD1-Antikörpern zwar auftreten, sind aber insgesamt seltener und selten Grad 3/4. Neben kutanen (Exantheme), gastrointestinalen (Colitis), hepatischen (Hepatitis), endokrinen (Hypophysitis) oder neurologische Nebenwirkungen treten vor allem auch immunvermittelte Lungenenzündungen auf, die aber mit den bekannten konsequenten Nebenwirkungsmanagement meist gut behandelt werden können. Aufgrund der hervorragenden Studienergebnisse der CheckMate 067-Studie wurde Anfang 2016 auch die Kombinationstherapie von Ipilimumab und Nivolumab als Erstlinientherapie zugelassen. Das mittlere progressionsfrei Überleben betrug 11,5 Monate (95% confidence interval [CI], 8,9-16,7) bei der Kombination, aber nur 2,9 Monate (95% CI, 2,8-3,4) bei Ipilimumab (hazard ratio für Tod oder Progression, 0,42; 99,5% CI, 0,31-0,57; p<0.001), und 6,9 Monate (95% CI, 4,3-9,5) mit Nivolumab (hazard ratio im Vergleich zu Ipilimumab, 0,57; 99,5% CI, 0,43 to 0,76; p<0.001). Fast 60% aller Patienten sprachen auf diese Kombinationstherapie an, allerdings beobachtete man in mehr als 80% der Patienten immunvermittelte Nebenwirkungen, davon in gut 50% Grad 3 oder 4. Allerdings dürften auch jene Patienten, die auf die Therapie prinzipiell ansprachen, die aber auf Grund der Toxizitäten diese absetzen mussten, längerfristig von dieser Therapie profitieren. CheckMate 067-Studie Hauttumore Melanom 23

24 Objektive Remission mit Dacarbazin nur selten Chemotherapie und Chemoimmuntherapie Für die systemische Chemotherapie des fortgeschrittenen Melanoms stehen seit vielen Jahren verschiedene Substanzen zur Verfügung, deren klinische Wirksamkeit vergleichbar ist. Die älteste und am besten untersuchte Substanz ist Dacarbazin (DTIC). Objektive Remissionen, d.h. eine Rückbildung der Tumormassen um mehr als 50% werden aber nur in etwa 10% der Patienten nach einer Monochemotherapie mit Dacarbazin beobachtet. In einem noch geringeren Anteil werden komplette Remissionen erzielt, die meistens nur von kurzer Dauer (3-6 Monate) sind. Das Ein- Tages-Regime (850 mg/m 2 i.v. alle 3-4 Wochen) führt zu vergleichbaren Ergebnissen wie das Fünf-Tages-Regime (250 mg/m 2 i.v. Tag 1-5 alle 3-4 Wochen), das keine höhere Toxizität besitzt. Alternativen inkludieren den Nitrosoharnstoff Fotemustin, der aufgrund seiner Liquorgängigkeit auch bei Hirnmetastasen eingesetzt werden kann, und Temozolomid, ein Alkylans, das im Gegensatz zu den vorgenannten Chemo therapeutika oral verabreicht wird. Aufgrund der Liquorgängigkeit ist Temozolomid im Gegensatz zu Dacarbazin, wie Fotemustine auch bei Hirnmetastasen wirksam. Temozolomid wird in einer Dosierung von 150 mg/m 2 Tag 1-5 alle 4 Wochen eingesetzt, alternativ täglich in metronomischer Dosierung von mg tgl. p.o. Kombinationstherapie Zytostatika mit Zytokinen Durch eine Kombination von Zytostatika mit Zytokinen kann eine Steigerung der objektiven Ansprechraten erreicht werden, allerdings ergab sich in allen bisher durchgeführten Studien hierdurch keine signifikante Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Die subjektive und objektive Verträglichkeit einer Monochemotherapie wird durch die Zugabe von IFN bzw. IL-2 deutlich verschlechtert. In gleicher Weise bewirkt die Kombination verschiedener Chemotherapeutika (Polychemotherapie) bzw. Chemotherapeutika mit Zytokinen (Polychemoimmuntherapie) im Vergleich zur Monotherapie z.t. höhere Remissionsraten, ohne dass hierdurch aber eine Verlängerung der Gesamtüberlebensraten erreicht wird. Dafür ist aber die Toxizität kombinierter Chemotherapien im Vergleich zur Monotherapie signifikant erhöht. 24Hauttumore Melanom

25 Empfehlungen für die Nachsorge kutaner maligner Melanome (Intervalle in Monaten) Quelle: Leiter U, Garbe C. Nachsorge des malignen Melanoms. Der Onkologe : Nachsorge Der Umfang und die Frequenz der Nachsorgeuntersuchungen orientieren sich ähnlich wie das therapeutische Vorgehen an den initialen Tumor parametern bzw. dem Tumorstadium. Die Nachsorge ist in den ersten 3-5 postoperativen Jahren engmaschiger zu gestalten, da 80% der Metastasen in diesem Zeitraum auftreten. Spätmetas tasen sind jedoch nicht ungewöhnlich, so dass sich die Nachsorge zumindest über einen Zeit raum von 10 Jahren ab Diagnosestellung des Primärtumors bzw. des letzten Auf tretens eines klinischen Ereignisses im Zusammenhang mit dem Melanom erstrecken sollte. Hazard-Raten für das Auftreten des ersten Rezidivs beim malignen Melanom. Eine Analyse des Zentralregisters Malignes Melanom der DGG an Fällen Quelle: Leiter U, Garbe C. Nachsorge des malignen Melanoms. Der Onkologe : Hauttumore Melanom 25

26 Ziele der Nachsorgeuntersuchungen Folgende Ziele werden mit den Nachsorgeuntersuchungen verfolgt: 1. Feststellung der Tumorfreiheit bzw. Früherkennung einer Progression 2. Überwachung zur Früherkennung von Rezidiven und Zweitmalignomen (melanozytär und nicht-melanozytär) 3. Psychosoziale Betreuung 4. Dokumentation der Krankheitsverläufe 5. Durchführung und Überwachung einer adjuvanten Therapie Insgesamt gibt es zwischen verschiedenen Ländern und auch zwischen Experten eine große Variationsbreite, wie die Nachsorge bei Melanompatienten zu erfolgen hat. Bislang wurde kein internationaler Konsensus erreicht, die Datenlage ist unzureichend. In Frankreich und in den Niederlanden erfolgen nur klinische Untersuchungen. In Deutschland, der Schweiz und Österreich wurden bislang regelmäßige engmaschige Untersuchungen unter Einschluss bildgebender Verfahren (Sonographie, CT) empfohlen. Von der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) wurde 1994 ein umfangreiches Schema empfohlen, das für alle Stadien zusätzlich zu den klinischen Untersuchungen bildgebende Verfahren in regelmäßigen Abständen empfahl. Heutzutage stellt sich jedoch die Frage, ob die Vielzahl der Untersuchungen wirklich sinnvoll und für die Patienten von prognostischer Relevanz sind. So wurde bezweifelt, dass die Untersuchungen und Maßnahmen der Nachs orge das Leben metastasierender Patienten tatsächlich verlängern. Kritisch beurteilt wurde insbesondere der Einsatz bildgebender Verfahren, da Rezidive überwiegend durch Selbstuntersuchung des Patienten oder aufgrund der körperlichen Untersuchung durch den Arzt entdeckt werden. Dies führte in den letzten Jahren zu einer Modifizierung des empfohlenen Nachsorgeschemas nach den klinischen Stadien. Ein reduziertes Nachsorgeprogramm in den Stadien I und II, und eine intensivierte Nach sorge im Stadium III scheint ein kosteneffektives und sinnvolles Verfahren zu sein. Das Stadium III umfasst alle Formen der lokoregionären Metastasierung. Das neue AJCC-Stadium IIC (>4 mm Tumordicke + Ulzeration) sollte wie Stadium III behandelt werden, da die Prognose vergleichbar ist. Abdomensonographie und Röntgenthoraxuntersuchung oder CT/MRT oder PET sollten nicht routinemäßig zum Einsatz kommen, solange keine kurative Therapie daraus folgt. Eine aktualisierte deutschsprachige S3-Leitlinie, die diesen Prinzipien folgt, ist im Juli 2016 erschienen. 26Hauttumore Melanom

27 Die Arbeitsgruppe Dermatologische Onkologie der Österreichischen Gesellschaft für Dermatologie und Venerologie (ÖGDV) hat in Anpassung an diese S3-Leitlininien 12/2013 österreichweit geltende Nachsorge empfehlungen herausgegeben. Nachsorgeempfehlungen für das Maligne Melanom der Arbeitsgruppe Dermatologische Onkologie Quelle: Empfehlungen der AG Dermatologie der ÖGDV, Stand 12/2013 Hauttumore Melanom 27

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29 2 Basaliom Das Basaliom ist eine maligne Neoplasie, die von Keratinozyten mit Haarkeim-Differenzierung ausgeht und sich durch langsam, lokal-invasives Wachstum auszeichnet. Metastasen sind eine Rarität. Es gibt verschiedene Wachstumsmuster, die sich lichtmikroskopisch in der Histologie widerspiegeln und das therapeutische Vorgehen bestimmen. UV-Licht spielt eine wichtige pathogenetische Rolle. Das Basaliom findet sich etwa 80% im Kopf- Hals-Bereich. Maligne Neoplasie der Keratinozyten 2.1 Epidemiologie Basaliome sind die häufigsten Neoplasien des Menschen. Die genaue Inzidenz in Österreich oder Tirol liegt nicht vor, sie ist jedoch ca. 10x höher, als jene des malignen Melanoms. International wurden 105/128 Frauen/Männer pro Einwohner in England, aber auch Deutschland und 1195/2058 Frauen/Männer pro Einwohner in Australien berichtet, d.h. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Basaliome reflektieren die UV-Exposition der vergangenen Jahre, insbesondere der Kindheit. UV-Schutz reduziert die Inzidenz. Bei älteren PatientInnen ist die Lokalisation im Kopfbereich häufiger, bei jüngeren PatientInnen am Stamm. Immunsuppression und genetische Faktoren, z.b. multiple Basaliome beim Basalzellnävusssyndrom (Gorlin-Goltz), sind prädisponierend. Häufigste Neoplasie des Menschen 2.2 Klinik und Histopathologie Basalzellkarzinome beginnen zumeist als flach erhabene, umschriebene, gelblich-rötliche Papeln mit einem perlschnurartigen Randsaum. Daneben existieren andere Varianten wie die als rote Flecken erscheinenden Rumpfhautbasaliome (superfizieller Typ) oder die an Vernarbungen erinnern den sklerodermiformen Basaliome. Fortgeschrittenere Basalzell karzinome gehen in Erosionen und Ulzerationen über. Das Wachstum kann auch knorpelige und knöcherne Strukturen zerstören. Superfizieller Typ Histogenetisch stammen Basalzellkarzinome von den Zellen der Basalzellschicht und/oder der äußeren Wurzelscheide der Haarfollikel ab. Zum Teil zeigen sie eine Differenzierung, die an Merkmale von Adnexorganen, (Follikel, Talgdrüsen, ekkrine/apokrine Schweißdrüsen) erinnern. Die histo logische Subtypisierung der Basalzellkarzinome basiert auf unter schied lichen Differenzierungsmustern, die auch in der aktuellen histolo gi schen Klassifizierung der WHO zum Ausdruck kommen. Hauttumore Basaliom 29

30 2.3 Diagnostik Die Diagnose wird in der Regel klinisch gestellt. Die Biopsie und Histologie erlaubt die eindeutige Diagnose und Ausdehnungsdiagnostik und ist der Bild gebung (CT, MRT) überlegen, weshalb diese nur in den seltenen Fällen mangelnder Biopsierbarkeit notwendig werden. Der histologische Subtyp bestimmt das weitere therapeutische Vorgehen. Es werden unter anderem noduläre, solid-zystische, oberflächliche, sklerodermiforme, fibroepitheliale Subtypen unterschieden. Molekularpathologisch sind vielfach Mutationen der Sonic-Hedgehog-Genkaskade, insbesondere Mutationen des Smoothened und Patched I Gen nachweisbar. 2.4 Therapie Chirurgische Exzision Chirurgie Das übergeordnete Ziel jeder therapeutischen Handlung beim Basaliom ist die vollständige Tumorentfernung mittels chirurgischer Exzision. Jedoch können hohes Alter und Komorbiditäten eine palliative statt einer kurativen Vorgehensweise rechtfertigen. Unbehandeltes Basaliom: Die chirurgische Exzision mit histologischer Kontrolle der seitlichen und tiefen Resektionsränder ist der effektivste Therapiemodus. Solange kein sklerodermiformes Wachstumsmuster vorliegt erzielt die klinische Resektion mit 3 mm Abstand in 85% der Fälle und mit 5 mm in 95% der Fälle Tumorfreiheit der Ränder. Größere Sicherheitsabstände sind notwendig für sklerodermiforme Basaliome (13-15 mm für >95% Tumor freiheit) und solche mit einem Durchmesser > 20 mm. Tumorreste im Resektionsrand führen in einem Viertel der Fälle zu einem Rezidiv, im Gesichtsbereich führen sie sogar in der Hälfte der Fälle zum Rezidiv. Zur Randkontrolle stehen verschiedene Varianten der histographischen/mikrographischen Chirurgie zur Verfügung, z.b. Tübinger Torte oder Münchner Methode. 30 Hauttumore Basaliom Inkomplett exzidiertes Basaliom: Eine Nachexzision mit Randkontrolle ist indiziert. Wenn es sich um ein Niedrig-Risiko Basaliom (nicht sklerodermiform, kein Rezidiv, < 1 cm im Gesicht, < 2 cm am Stamm und Extremitäten, keine Immunsuppression) handelt und sich die Tumorreste im seitlichen Resektionsrand und nicht im basalen Resektionsrand befinden,

31 sowie keine Lappenplastik vorliegt, kann in Ausnahmefällen auch eine engmaschige Verlaufsbeobachtung gerechtfertigt sein Nicht-chirurgische Therapien Physikalische Therapiemodalitäten Oberflächliche, klar abgrenzbare Läsionen in begünstigter anatomischer Lokalisation (Stamm) sind mittels Kürretage und Kauterung mit Heilungsraten von 95% behandelbar. Diese Methode ist jedoch nicht für Hochrisiko- und große Basaliome geeignet. Ähnliche Heilungsraten wie mit Kürretage und Kauterung wurden mittels Kryochirurgie (flüssiger Stickstoff) erzielt. Die Erfolgs rate hängt jeweils stark von der Technik ab (Spray-Verfahren, Kontakttechnik, Doppel und Dreifach Vereisung). Kohlendioxid-Laser Behandlungen sind ähnlich zu bewerten, die Heilungsraten dieser Methode sind weniger gut in der Literatur dokumentiert. Physikalische Therapiemodalitäten Bestrahlung Oberflächliche Basaliome können mittels Licht im Rahmen einer photodyna mischen Therapie, nach Applikation eines Photosensitizers (z. B. delta-aminolävulinsäure) bestrahlt werden. Nebenwirkungen sind Brennen, Schmerzen, Erytheme, Erosionen. Bei inkomplett exzidierten Basaliomen ist eine Strahlentherapie möglich, die in 91% Rezidivfreiheit herstellt (gegenüber 61% bei reiner Observation). In nicht-resektierbaren Basaliomen (alte PatientInnen, anatomisch-chirurgisch nicht behandelbar) kann ebenfalls eine Strahlentherapie Heilungsraten von 90% erzielen. Allerdings sind die Ergebnisse der Strahlentherapie für große Basaliome (> 40 mm), für solche im Gesichtsbereich und in Regionen erhöhter mechanischer Belastung weniger gut. Aufgrund des Risikos für vermehrte Tumorbildung wird die Strahlen therapie bei PatientInnen mit Basalzellnävussyndrom nicht durchgeführt. Nebenwirkungen der Strahlentherapie sind Teleangiektasien, Atrophie und Fibrose. Bestrahlung Medikamentöse Therapie Oberflächliche Basaliome (<2 mm, nicht nodulär) können mittels topischem 5-Fluoruracil (5-FU) oder Imiquimod 5% Creme behandelt werden. Letzteres stimuliert das Immunsystem (Zytokinsekretion, TLR7-Agonist) und induziert die Apoptose. Heilungsraten von ca. 80% werden berichtet (tägliche Gabe für 6 Wochen). Seit kurzem steht für Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasie renden Basaliomen, die nicht durch eine Operation oder Bestrahlung behandelt werden können, eine medikamentöse Therapie mit Vismodegib (150 mg täglich) zur Verfügung. Vismodegib hemmt selektiv die über- Medikamentöse Therapie Hauttumore Basaliom 31

32 aktive Signalgebung im Sonic-Hedgehog-Signalweg und führte in einer Studie zu einer Verkleinerung der Tumore bei 43% der PatientInnen mit fort geschrittenem Basaliom und bei 30% der PatientInnen mit metastasierendem Basaliom. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Muskel krämpfe, Haarausfall, veränderte Geschmacksempfindung, Müdigkeit, Übel keit, Durch fall, Appetitlosigkeit und Gelenkschmerzen. 2.5 Nachsorge 6-monatliche Verlaufskontrolle Rezidive treten gehäuft in den ersten 5 Jahren nach Diagnosestellung auf (< 0% im 1. Jahr, 50% innerhalb der ersten 2 Jahre, 66% innerhalb 3 Jahre). Verlaufskontrollen sollten deshalb 6-monatlich stattfinden und einen vollständigen dermatologischen Status beinhalten, Ziele sind: Feststellung der Tumorfreiheit Früherkennung von Rezidiven oder Zweitmalignomen Dokumentation der Krankheitsverläufe Beratung über UV-Schutz Patienten mit lokal rezidivierenden oder nicht in sano exzidierten Basaliomen bzw. solche mit erhöhtem Risiko für weitere neue Tumore (Immunsuppression, genetische Disposition) sollten individuell engmaschiger nachkontrolliert werden. 2.6 Therapie von Rezidiven Die Behandlungsergebnisse sind generell schlechter als die von Primärtumoren empfohlene. Das Vorgehen ist chirurgisch, größere Sicherheitsabstände sind erforderlich mm Sicherheitsabstand werden empfohlen. 2.7 Systemtherapien Eine zielgerichtete, molekulare Therapie steht mit Vismedogib für Patienten mit multiplen Basaliomen zur Verfügung. Chemotherapien sind nur in den seltenen Ausnahmefällen einer Metastasierung angezeigt und beinhalten Cisplatin-hältige Regimes (Remissionen 28-40%). Aufgrund dieser begrenz ten Wirksamkeit ist auch ein palliativ-symptomatisches Vorgehen im Einzelfall zu diskutieren (alternativ Tumorlastreduktion durch Bestrahlung). 32 Hauttumore Basaliom

33 3 Plattenepithelkarzinom Plattenepithelkarzinome der Haut und Schleimhäute sind maligne Neoplasien, die von Keratinozyten ausgehen und lokal destruierend wachsen, nur selten metastasieren. Sie entstehen aus in situ Plattenepithel karzinomen, am häufigsten darunter aus aktinischen Keratosen (AK), jedoch auch aus anderen in situ Vorläuferläsionen. Entstehen aus in-situ Läsionen 3.1 Epidemiologie Für invasive Plattenepithelkarzinome der Haut wurde die Inzidenz in Mitteleuropa in den 1990er Jahren mit ca Neuerkrankungen pro Einwohnern ermittelt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen. Die Prävalenz von in situ Plattenepithelkarzinomen (aktinischen Keratosen - AK) wird in der der kaukasischen Bevölkerung Europas mit 15% bei Männern, 6% bei Frauen, im Alter > 70 Jahren 34% bei Männern, 18% bei Frauen mit steigender Tendenz angegeben. Exakte Daten aus Österreich oder Tirol liegen nicht vor. Neben Geschlecht und Alter sind auch UV-Licht und ionisierende Strahlen, insbesondere in der Kindheit, auslösende Faktoren. UV-Schutz reduziert die Inzidenz. Auch genetische Prädisposition (Pigmen- tierungsgrad, Xeroderma pigmentosum), Röntgenbestrahlungen, Arsenexposition und Immunsupression begünstigen die Karzinogenese. Darüber hinaus werden Papillomviren, Verbrennungen, chronische Wunden und Entzündungen wie Ulcera crurum, Narben, bullöse Dermatosen, Lichen ruber als ätiologische Faktoren gesehen. Auslösende und begünstigende Faktoren 3.2 Subtypen und Histologie In situ Plattenepithelkarzinom Aktinische Keratosen (AK) imponieren als keratotische Papeln und Plaques auf erythematösem Grund. Die Prädilektionsstellen von AK inklu dieren den Gesichts-Kopfbereich, insbesondere die besonders UVexponierten Stirn und Nasenrücken, Ohren, Nacken, außerdem Dekolleté, Streckseiten der Extremitäten und (Unter)Lippen. AK können als Einzelläsionen, nicht selten jedoch auch multipel an Stirn und Handrücken als Field Cancerisation auftreten. Die Wahrscheinlichkeit der Progression in ein invasives Plattenepithelkarzinom variiert zwischen 0,025-16%, als Durchschnitt werden 10% angegeben, bei Immunsupprimierten 40%. Aktinische Keratose Histopathologisch sind AK auf die Epidermis beschränkt, zeigen Parakeratose und eine gestörte epidermale Zytoarchitektur bestehend aus Hauttumore Plattenepithelkarzinom 33

34 atypischen proliferierenden Keratinozyten. Frühe AK zeigen licht mikro skopisch eine alternierende Ortho- und Parakeratose, fokal atypische Keratinozyten mit pleomorphen, hyperchromatischen Kernen die vielfach eng zusammengelagert sind (Crowding) und eine solare Elastose des dermalen Bindegewebes. Mit längerer Bestandsdauer entsteht eine epi dermale Hyperplasie, in der atypische Keratinozyten mit Mitosen in allen Schichten zu finden sind und einhergehen mit dermalen Entzündungs zellinfiltraten. Histologische Subtypen inkludieren lichenoide AK mit bandförmigen Infiltraten, akantholytische AK mit dyskeratotischen Keratinozyten, hypertrophe, bowenoide und pigmentierte AK. Die Auflichtmikroskopie und neue bild gebende Verfahren wie optische Kohärenztomorgraphie, Hochfrequenzultraschall und konfokale Laserscanning-Mikroskopie (mit einer Sensitivität und Spezifität von nahezu 98%) können in der Differential diagnose zu Pigmentläsionen und Basaliomen hilfreich sein. Morbus Bowen Erythroplasie Queyrat Der Morbus Bowen imponiert klinisch als scharf begrenzte erythematöse Plaques mit Schuppen oder Krusten, die Ekzemen ähneln können. Histopathologisch zeigen sich Parakeratose, Akanthose und fehlende Differenzierung von atypischen Keratinozyten mit großen Kernen. Die Erythroplasie Queyrat besteht aus scharf begrenzten, rötlichen Plaques an der Genitalschleimhaut, am häufigsten bei Männern im Alter >40 Jahre. Histopathologisch zeigen sich Veränderungen wie bei Morbus Bowen. Die Grenze zwischen in situ und invasiven Plattenepithelkarzinomen ist klinisch schwer zu ziehen. Klinische Kriterien werden unter dem Akronym IDBREU zusammengefasst: I (Induration/Inflammation), D (Diameter > 1 cm), B (Blutung), R (Rapide Größenzunahme), E (Erythem) und U (Ulzeration) Minor-Kriterien sind Schmerzen, Juckreiz und Pigmentierung. In der Histopathologie besteht die Grenze in der Überschreitung der Basalmembran zone, aber auch diese ist lichtmikroskopisch nicht immer eindeutig zu bestimmen. Der Übergang ist ein Kontinuum. In der Epidermis am Rand von invasiven Plattenepithelkarzinomen finden sich häufig in situ Anteile. 34 Hauttumore Plattenepithelkarzinom

35 3.2.2 Invasives Plattenepithelkarzinom Besteht in der Histopathologie eine Überschreitung der Basalmembranzone, handelt es sich um ein invasives Plattenepithelkarzinom. Histopathologisch imponieren atypische Keratinozyten, die in die Dermis hinein reichen. Die Zellen zeigen eine Verhornung, mitunter mit Ausbildung von Hornperlen. Für die Abgrenzung von Basaliomen können immun histologische Marker hilfreich sein (z.b. EMA). Es gibt mehrere Subtypen: Plattenepithelkarzinom mit Hornbildung Spindelzelliges Plattenepithelkarzinom der Haut (aggressives Verhalten) Akantholytisches Plattenepithelkarzinom der Haut Verruköses Plattenepithelkarzinom der Haut Lymphoepitheliomartiges Plattenepithelkarzinom der Haut Desmoplastisches Plattenepithelkarzinom der Haut Keratoakanthome zeichnen sich durch ihr rasches Entstehen (z.b. Größenzunahme von 1 mm zu 25 mm in 3-8 Wochen) aus. Es handelt sich um hyper keratotische Papeln mit scharfer Begrenzung und zentralem Hornpfropf. Histopathologisch findet sich ein zentraler Krater aus eosinophilem Keratin. Im Randbereich ist die Epidermis invaginiert und weist eine Akanthose auf. In der Umgebung sind gemischtzellige Entzündungsinfiltrate nachweisbar. Subtypen Keratoakanthome 3.3 Stadieneinteilung und Prognose Die Ausdehnung der Plattenepithelkarzinome wird nach dem derzeit gültigen TNM-System der AJCC (American Joint Committee on Cancer) angegeben (Tabelle 1 und 2). Die rein klinische Klassifizierung wird durch histopathologische Parameter wie das Grading (Bestimmung des Differenzierungsgrades) angegeben, wobei sich die vier Abstufungen nach Broders nicht bewährt haben und in der internationalen Literatur die besser vierstufige Einteilung (gut, intermediär, schlecht und undifferenziert) propagiert wird. Wichtiger für die Klassifizierung scheint die histologisch messbare Tumor dicke und den histologischen Tumortyp (z.b. desmo plastisches Platten epithelkarzinom) zu sein. Durch sie ist eine bessere Schätzung des Metastasierungsrisikos möglich. Eine Verschlechterung der Prognose wird bei immunsupprimierten Patienten nach Organtransplantation oder nach hochdosierter Chemotherapie beobachtet. Auch Lokalrezidive werden als prognostisch schlechtes Zeichen eingestuft. Dabei bleibt offen, ob das Lokalrezidiv selbst zu dieser Verschlechterung beiträgt oder ein Zeichen des aggressiven Wachstumsverhaltens des Tumors darstellt. Histologisch messbare Tumordicke Hauttumore Plattenepithelkarzinom 35

36 Tabelle 1: TNM-Klassifikation von Plattenepithelkarzinomen der Haut (AJCC 2010) TNM Klassifikation TX T0 Tis T1 T2 T3 T4 NX N0 N1 N2a N2b N2c N3 MX M0 M1 Tumormerkmale Primärtumor* kann nicht beurteilt werden Kein Anhalt für Primärtumor Carcinoma in situ** Tumor 2 cm oder weniger in größter horizontaler Ausdehnung mit 0-1 high-risk-feature *** Tumor 2 cm oder weniger in größter horizontaler Ausdehnung mit 2-5 high-risk-feature *** oder Tumor mehr als 2 cm in größter horizontaler Ausdehnung Infiltration der Gesichts-und Schädelknochen Infiltration der Skelettknochen oder Schädelbasis Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden keine regionären Lymphknotenmetastasen solitäre ipsilaterale Lymphknotenmetastase, Durchmesser 3 cm oder weniger solitäre ipsilaterale Lymphknotenmetastase, Durchmesser mehr als 3 cm bis max. 6 cm multiple ipsilaterale Lymphknotenmetastasen, alle nicht mehr als 6 cm in Durchmesser multiple bilaterale und kontralaterale Lymphknotenmetastasen, alle nicht mehr als 6 cm in Durchmesser Lymphknotenmetastase, Durchmesser 6 cm oder mehr Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden Keine Fernmetastasen Fernmetastasen * Im Falle multipler simultaner Tumoren wird der Tumor mit der höchsten T-Kategorie klassifiziert und die Anzahl abgrenzbarer Tumoren in Klammern angegeben, z.b. T2. ** Tis (Carcinoma in situ): Eine Metastasierung des in situ Karzinoms ist ausgeschlossen. *** Hochrisikomerkmale: Tumordicke (>2 mm, Clark Level IV/V), perineurale Invasion, Lokalisation (Ohr oder Haar tragende Lippe); und Differenzierungsgrad (schlecht oder undifferenziert). Quelle: Farasat S et al. A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous squamous cell carcinoma: creation and rationale for inclusion of tumor (T) characteristics. J Am Acad Dermatol. 2011;64: Hauttumore Plattenepithelkarzinom

37 Stadium Primärtumor Lymphknoten Fernmetastasen Stadium 0 Tis N0 M0 Stadium I T1 N0 M0 Stadium II T2 N0 M0 Stadium III Stadium IV T3 N0 oder N1 M0 T1 oder T2 N1 M0 T1, 2 oder 3 N2 M0 jedes T N3 M0 T4 jedes N M0 jedes T jedes N M1 Quelle: Farasat S et al. A new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous squamous cell carcinoma: creation and rationale for inclusion of tumor (T) characteristics. J Am Acad Dermatol. 2011;64: Tabelle 2: Stadieneinteilung von Plattenepithelkarzinomen (AJCC 2010) 3.4 Diagnostik Die Verdachtsdiagnose wird klinisch gestellt. Notwendig ist die histopathologische Sicherung durch Biopsie, die in manchen Situationen auch die komplette Entfernung des Tumors umfassen kann. Prätherapeutisch empfiehlt sich die Fotodokumentation des Tumorbefundes. Biopsie Die klinische Untersuchung des Lymphabstromgebietes durch Palpation ist in jedem Fall erforderlich. Bei Plattenepithelkarzinomen ab einer Tumor dicke von > 2 mm sollte eine Ausbreitungsdiagnostik mit bildgebenden Verfahren zur Abklärung einer Lymphknotenmetastasierung erfolgen. Bei klinischem Verdacht auf eine Fernmetastasierung werden organspezifische Untersuchungen zur weiterführenden Diagnostik durchgeführt. 3.5 Therapie Weil der Übergang von der in situ Plattenepithelkarzinome zum invasiven Plattenepithelkarzinom nicht immer eindeutig bestimmt oder vorausgesagt werden kann, ist das in situ Plattenepithelkarzinom zu therapieren. Die Therapieentscheidung erfordert eine genaue Anamnese, dazu gehören Therapieentscheidung die Erhebung früherer Hautkrebserkrankungen, Bestandsdauer, Verlauf, Lokalisation, Ausmaß/Ausdehnung der Läsion(en), Alter, Komorbititäten und Abschätzung der Adhärenz. 37 Hauttumore Plattenepithelkarzinom

38 Ablative Therapien Topische Therapien Kryochirurgie 5-Fluoruracil (5-FU) Ablative Therapien (Exzision, Laserablation, Kürettage, Kryochirurgie) sind bei in situ Plattenepithelkarzinomen zumeist auf Einzelläsionen ausgerichtet. Zu beachten ist, dass einer Behandlung mit diesen Modalitäten, wenn sie nicht in toto erfolgen, von raschen Lokalrezidiven gefolgt sind. Eine Exzision ist bei der Diagnose in situ Plattenepithelkarzinom nur selten notwendig, wenngleich auch eine Biopsie zur Diagnosesicherung angezeigt sein kann. Topische Therapien (photodynamische Therapie, 5% Fluoruracil, 3% Diclofenac und 5% Imiquimod) können sowohl auf Einzelläsionen als auch auf multiple Läsionen (Field Cancerisation) abzielen, welche besonders bei Immunsupprimierten ein Problem darstellen können. Mit der Kryochirurgie werden Heilungsraten von ca % erreicht, abhängig vom BehandlerIn, der Länge der Einfrier-Auftau-Zyklen und Lokalisation (AK am Handrücken sprechen schlechter an). Dennoch ist die Rezidiv rate relativ hoch. Die Nebenwirkungen bestehen vorwiegend aus Schmerzen, Pigmentverschiebungen und Narbenbildungen. 5-Fluoruracil (5-FU) entspricht einer topischen Chemotherapie. In den proliferierenden Zellen von AK führt dieser Wirkmechanismus zum Sis tieren der Keratinozytenproliferation und Apoptoseinduktion. 5-FU wird üblicherweise 2x täglich für 1-2 Wochen appliziert, wonach an der Stelle vormaliger AK Erosionen entstehen. Bei verzögertem Ansprechen kann okklusiv und/ oder prolongiert (bis zu 4 Wochen) behandelt werden. Die Heilungsrate liegt bei 50%, die Rezidivrate bei 50%. Nebenwirkungen von topischem 5-FU beinhalten ausgeprägte irritative Ekzemreaktionen, Erosione, Ulzerationen, Wund infektionen, Narbenbildung, Schmerzen und Pruritus. Ein kommerziell erhält liches Produkt (Actikerall ) kombiniert 5 mg / 1 g Fluoruracil mit 100 mg / 1 g Salicylsäure und wird täglich bis zu 12 Wochen angewendet. 38 Hauttumore Imiquimod Imiquimod bewirkt eine Zytokinsekretion am Ort der Applikation. Der Wirkmechanismus läuft über den Toll-like Rezeptor 7. Die sezernierten Zytokine aktivieren das zelluläre Immunsystem. Entsprechend kommt es zu Behandlungsbeginn zur vermehrten Rötung der behandelten Läsionen, subklinische Areale (Field Cancerisation) können klinisch sichtbar werden, ein Vorteil dieser Modalität. Diese Reaktion korreliert mit dem Ansprechen. Die Heilungsrate von Imiquimod liegt nach derzeitigem Stand bei 50-70%. Die Rezidivrate beträgt 10% pro Jahr. In immunsupprimierten Trans - plantations patientinnen hat sich Imiquimod als sicher erwiesen. Imiquimod wurde anfangs bei dem Präparat Aldara in einer Konzentration von 5% 3x pro Woche für 4-16 Wochen verschrieben. Ein akzeleriertes Plattenepithelkarzinom

39 Behandlungsschema über 6 Wochen (2 Wochen 2x täglich, 2 Wochen Pause, 2 Wochen 1x täglich) mit dem Präparat Zyclara ist ebenfalls wirksam. Nebenwirkungen von topischem Imiquimod beinhalten ausge prägte Erytheme und irritative Ekzemreaktionen (10-30%), Erosionen, Ulzerationen und Krustenbildungen. Ingenolmebutat ist ein makrozyklischer Diterpenester aus der Gartenwolfsmilch Euphorbia peplus. Der Wirkmechanismus ist noch nicht vollständig geklärt: In-vivo- und In-vitro-Modelle lassen auf einen dualen Mechanismus schließen eine direkte zytotoxische Wirkung und die Förderung einer Entzündungs reaktion. Das Ansprechen des Patienten auf die Therapie ist ungefähr acht Wochen nach der Therapie beurteilbar. Im Unterschied dazu wird Ingenolmebutat (150 µg oder 500 µg, Picato ) im Gesicht in der niedrigeren Konzentration für 3 Tage, 1x täglich appliziert, an den übrigen Körperregionen in der höheren Dosierung allerdings nur an 2 aufeinanderfolgenden Tagen. 3% Diclofenac in 2,5% Hyaluronsäure besitzt den Wirkmechanismus der Cyclooxygenase-2-Hemmung und Induktion der Arachidonsäure-Kaskade und Prostaglandinproduktion. Neben der anti-inflammatorischen Aktivität wirkt Diclofenac auch direkt anti-proliferativ, Apoptose-induzierend (extrinsischer Pathway) und anti-angiogenetisch. Diclofenac in Hyaluronsäure wird üblicherweise 2x täglich für 2-3 Monate appliziert. Die Heilungsrate liegt bei 50%, Zahlen zur Rezidivrate liegen nicht vor. Nebenwirkungen von topischem Diclofenac sind mild und beinhalten Erytheme, Schuppung, Juckreiz, Hypo- und Parästhesien. Photoallergische Reaktionen und allergische Kontaktezeme sind als seltene Nebenwirkungen eben falls beschrieben. Ingenolmebutat Diclofenac Die photodynamische Therapie (PDT) wirkt durch die Destruktion Photodynamische Therapie atypischer, proliferender Keratinozyten durch die Kombination eines Photosensitizers mit Lichtexposition (oftmals Schmalspektrum) und daraus resultierender Sauerstoffradikalbildung. Neoplastische Zellen reichern den Photosensitizer in höherem Ausmaß an als unbetroffene Keratinozyten. Dieser selektive Effekt kann durch verschiedene Photosensitizer erzielt werden, prinzipiell handelt es sich jedoch um Vorläufer des Protoporphyrin IX. Am häufigsten werden derzeit 5-Aminolaevulin Säure (ALA) und Deriva tive verwendet. Der Vorteil der photodynamischen Therapie liegt in der Behandelbarkeit größerer Hautareale. Wegen der limitierten Eindringtiefe des Lichtes werden vor der Behandlung Hyperkeratosen und Krusten mechanisch entfernt (z.b. 39 Hauttumore Plattenepithelkarzinom

40 Kürettage) und der Photosensitizer wird 3-5 Stunden vor der Lichtexposition okklusiv appliziert. Die Heilungsrate wird mit 80-90% angegeben, Rezidivraten mit 19%. In immunsupprimierten TransplantationspatientInnen ist die Heilungsrate niedriger. Nebenwirkungen der PDT betreffen vor allem Schmerzen, die üblicherweise auf die Zeit der Lichtexposition beschränkt sind. Systemische Retinoide Systemische Retinoide, z.b. niedrig dosiert Acitretin 20 mg, sind für die sekundäre Chemoprävention von Plattenepithelkarzinomen bei Xero derma pigmentosum, Basalzellnaevussyndrom und immunsupprimierte Transplantations patientinnen verwendet worden, werden aber in den aktuellen Leitlinien nicht mehr erwähnt, da sie in Phase III-Studien im Vergleich zu Inter feron keinen Hinweis auf einen protektiven Effekt hinsichtlich des Auftretens von weiteren Plep-Ca erbrachte. Häufige Nebenwirkungen sind Photosensitivität, Hautatrophie, Erosionen und Pruritus. Strahlentherapie bei Inoperabilität Für invasive Plattenepithelkarzinome ist die vollständige chirurgische Exzision mit histopathologischer Kontrolle der Schnittränder die Therapie der ersten Wahl. Beim desmoplastischen Typ bedarf es, über die festgestellten tumorfreien Schnittränder hinaus, noch einen zusätzlichen Sicherheits nachresektion von ca. 5 mm. Bei weiteren Risikofaktoren (z.b. Tumordicke > 2 cm ) werden noch größere Sicherheitsabstände empfohlen. Bei Inoperabilität oder Non-in-sano-Resektion besteht die Indikation einer Strahlenbehandlung. Die Ergebnisse der Bestrahlung invasiver Plattenepithelkarzinome der Haut sind mit denen einer Exzision vergleichbar, wobei die Tumorkontrollraten zwischen 70 und 100 % angegeben werden. 40 Hauttumore Quelle: Diagnosis and Treatment of invasive squamous cell carcinoma of the skin: European consensus-based interdisciplinary guideline. Eur J Cancer Sep;51(14): (2015) Plattenepithelkarzinom

41 Abzuwägen bleibt die primäre Indikationsstellung zur Strahlentherapie, wenn chirurgisch ein ungünstiges ästhetisches Resultat zu erwarten ist. Insbesondere im Gesichts -/Hals- und Handbereich ist jedoch die Operation vorzuziehen, wenn die vollständige Resektion des Tumors erwartet werden kann. Eine Sentinel-Lymphknoten Biopsie kann zur Ausbreitungsdiagnostik bei Stamm- oder Extremitäten-Lokalisation eines Primärtumors mit Hochrisikoprofil angewandt werden, ist allerdings nicht obligat. Beim Vorliegen von regionären Lymphknotenmetastasen ist eine therapeutische Lymphadenektomie angezeigt. Die regionären Lymph ab stromgebiete ipsilateral sollten einer Strahlentherapie unterzogen werden, falls nach Lymphknotendissektion histologisch Befall verifiziert werden konnte, sowie bei inoperablen Lymphknotenmetastasen oder bei Rezidivmetastasen. Die elektive Bestrahlung der regionären Lymphabstrom gebiete führt zu keiner Prognoseverbesserung. Im Stadium der Fernmetastasierung ist die Prognose zumeist infaust. Die Remissionsraten sind bei der Verwendung von Polychemotherapieschemata (Cisplatin mit 5-FU oder Doxirubicin) höher (60%-80%), als bei einer Monotherapie mit Cisplatin, die man Patienten mit eingeschränktem Allgemeinzustand anbieten sollte. Hinsichtlich der Überlebenszeit scheint die Anwendung der kombinierten Schemata gegenüber der Monotherapie, oder mit Metho threxat (20-40% Remissionsrate) aber keine Vorteile zu bieten. Bei Nichtansprechen kann auch eine Therapie mit Cetuximab angeboten werden. Dieses hat ein günstiges Nebenwirkungsprofil mit einer Aktivität, die vergleich bar mit jener von Methotrexat ist. Regionäre Lymphknotenmetastasen Fernmetastasen 3.6 Nachsorge Obwohl die Rezidive und die primär lymphogen lokoregionären Metas tasen in der Mehrzahl innerhalb der ersten 2 Jahre auftreten, wird empfohlen, die Nachsorge über 5 Jahre hinweg durchzuführen. Die Nach sorge unter suchungen sind vorwiegend klinische Untersuchungen zur Beur teilung des lokoregionären Befundes. Eine Sonographie der regionären Lymphknoten wird bei unklarem oder schwierig zu erhebendem Palpations befund durchgeführt. Bei Hoch-Risiko-Patienten werden klinische Nach sorge kontrollen und Sonographien der regionären Lymph knoten stationen alle 3 Monate über die ersten Jahre nach Diagnosestellung empfohlen. Prävention durch UV-Schutz, Selbstunter suchung und Früh erkennung sollte stets erfolgen. Nachsorge mehr als 5 Jahre Hauttumore Plattenepithelkarzinom 41

42 3.7 Rehabilitation Narbenbildungen nach Operationen mit Funktionseinschränkungen, Strahlen therapie und potentiell toxische Systemtherapien machen Behandlungs massnahmen zur Rehabilitation notwendig. Bei PatientInnen mit Axilla-, Leisten- und Neck-Dissektion z.b. Versorgung mit Informations material, Arm-/Beinkompressionsstrumpf, Lymphdrainage. Allen PatientInnen sollten Physio therapie, Bewegungstherapie und Anleitung zum Selbstüben zu Hause angeboten werden. 3.8 Psychosoziale Versorgung Allen PatientInnen sollte eine psycho-onkologische Betreuung angeboten werden, die mittels validierter Messinstrumente den Bedarf erhebt und in die das Gesamtkonzept der dermato-onkologischen Behandlung integriert ist. 42 Hauttumore Plattenepithelkarzinom

43 4 Merkelzellkarzinom 4.1 Epidemiologie Das sehr aggressive Merkelzellkarzinom (MCC) oder kutanes neuroendokrines Karzinom ist ein sehr seltener bösartiger Hauttumor, der von den Merkel-Zellen der Oberhaut ausgeht. Die Tumorinzidenz ist stark zunehmend, derzeit ca. 0,4/ /Jahr und gleich häufig bei beiden Geschlechtern. Gute Epidemiologische Daten gibt es international aber bisher leider nicht. Der Tumor manifestiert sich innerhalb von Wochen bis wenigen Monaten typischerweise in chronisch lichtgeschädigten Hautarealen. Sehr seltener Hauttumor Das MCC wurde erstmalig von Toker 1972 als trabekuläres Karzinom der Haut beschrieben. Einer 2008 im Journal Science publizierten Studie von Feng et al. zufolge liegt der Tumorentstehung eine virale Onkogenese zugrunde. Dabei geht die Integration des Merkelzellpolyomavirus in das Wirtsgenom der Expansion der Tumorzellen voran. Polyomaviren verursachen oft latente Infektionen, bei bestehender Immunsuppression ist jedoch die Entwicklung einer manifesten Tumorerkrankung möglich. Merkelzellkarzinome kommen z. B. bei organtransplantierten oder HIV- Patien ten viel häufiger (12/ /Jahr) und in deutlich jüngerem Alter (ca. 50 % < 50 Jahre) vor. Übereinstimmend damit besteht eine hohe Assoziation des Merkelzellkarzinoms mit Spinaliomen, Basaliomen, Morbus Bowen und Malig nomen innerer Organe sowie Leukämien. Auch die UV-Karzinogenese spielt ebenso eine wichtige Rolle in der Tumorentstehung. Häufigkeit 4.2 Klinik und Histopathologie Das MCC ist ein Karzinom des höheren Lebensalters (Median ca. 70 Jahre) mit bevorzugter Lokalisation im Kopf/Halsbereich und Extremitäten (je ca. 40%) und seltener am Körperstamm (10%). Die Klinik des Merkelzellkarzinoms (MCC) ist nicht sehr charakteristisch. Das MCC imponiert meist als derb-elastischer, rötlicher bis livider Tumor mit glatter, glänzender Oberfläche. Neben den häufigen halbkugeligen oder knotigen Formen kommen aber auch plaqueartige Varianten vor. Letztere insbsonders am Stamm. Ulzerationen sind sehr selten und werden erst im Spät stadium beobachtet. Die Diagnose wird daher in den meisten Fällen erst anhand des bioptischen Befundes gestellt. 43 Hauttumore Merkelzellkarzinom

44 Intermediärer Typ Diagnose immer immunhistologisch Histologisch breitet sich der Tumor in der retikulären Dermis und Subkutis aus, die papilläre Dermis, Epidermis und Adnexen bleiben ausgespart. Bei der Routine HE-Färbung sind die Zellen ausgesprochen monomorph. Es existieren 3 histologische Sub-Typen: Der intermediäre Typ ist am häufigsten (ca. 80 %). Die Tumorzellen sind mittelgroß, zeigen große, gelappte Zellkerne und wenig schwach gefärbtes Zytoplasma. Die Mitoserate ist meist hoch, Nekrosen sind selten. Der klassische, ursprünglich trabekuläre Typ ist selten (ca. 10 %). Die großen mono morphen Zellen wachsen trabekulär in der Dermis. Der kleinzellige Typ mit kleinen Zellen und stark hyperchromatischen Zellkernen, gelegentlich Nekrosen, macht ebenfalls ca. 10 % aus. Misch- und Übergangsformen zwischen den 3 Typen sind sehr häufig. Die Diagnose muss immer immunhistologisch bestätigt werden. Wie auch normale, nicht maligne veränderte Merkelzellen exprimieren Merkel zellkarzinome sowohl epitheliale als auch neuroendokrine Antigene. Die Expression von Zytokeratin 20 und Neurofilamenten dient der eindeutigen Identi fizierung von Merkelzellkarzinomen. An neuroendokrinen Markern ist Chromo granin A ein typischer und spezifischer Marker, der jedoch stark variiert. Negativ ist der Transkriptionsfaktor (TTF-1), der in kleinzelligen Lungen karzinomen positiv ist; ebenso sind HMB 45, S 100, LCA, Vimentin, saures Gliafaser- Protein und Desmin negativ. 4.3 Diagnostik Inzisions- oder Exzisionsbiopsie Ausbreitungsdiagnostik Je nach Größe des Tumors wird die primäre Diagnose mittels Inzisionsbiopsie oder Exzisionsbiopsie erfolgen. Da charakteristische klinische Merkmale, die eine sichere Diagnose erlauben, fehlen, werden die Tumoren oft verkannt und unter der Annahme eines häufigeren Hauttumors wie z. B. eines Plattenepithelkarzinoms, Basalzell karzinoms oder eines kutanen malignen Lymphoms exzidiert. Nach histologischen Diagnosesicherung sollte eine Ausbreitungsdiagnostik mittels Lymphknotensonographie der drainierenden Lymphknotenstation erfolgen. Auch eine Abdomen-Sonographie ist ebenso wie eine Röntgen- Thorax-Untersuchung indiziert. Bei klinischem Verdacht auf eine Fern metastasierung sind die entsprechenden bildgebenden Verfahren verschiedener Organe durchzuführen (z.b. Magnetresonanztomographie des Schädels, Computertomographie des Thorax / Abdomens oder [68Ga]-DOTATOC-PET- Untersuchung). 44 Hauttumore Plattenepithelkarzinom

45 4.4 Prognose und Staging Aufgrund seiner aggressiven Biologie ist das MCC nach wie vor mit einer ungünstigen Prognose behaftet: Die 5-Jahres-Überlebensrate bei Vorliegen eines Primärtumors beträgt 64%, nach Eintreten einer Fernmetastasierung sinkt dieser Prozentsatz auf 18% Die meisten Rezidive treten während der ersten 2 Jahre auf. Retrospektive Studien an mehr als 400 in der Literatur publizierten Patienten zeigten folgende ungünstige prognostische Faktoren auf: Befall des Wächterlymphknotens (ca. 30%) Histologisch kleine Zellen, hohe Mitoserate, Gefäßreichtum Fortgeschrittenes Tumorstadium (lokoregionäre Metastasen oder Fernmetastasen) Männliches Geschlecht Lokalisation des Primärtumors in der Kopf-Hals-Region oder am Rumpf Immunsuppression Eine prognostische Bedeutung wird auch dem histologischen Typ zugemessen: Der trabekuläre Typ ist der bestdifferenzierte, während der kleinzellige Typ am wenigsten differenziert ist; auch die Bestimmung der Tumordicke scheint eine prognostische Abgrenzung zu ermöglichen. Kleine Zellen, hohe Mitoserate und Gefäßreichtum in der Histologie ist eher mit einer schlechten Prognose vergesellschaftet, ein entzündliches Infiltrat oder eine solare Elastose mit einer Besseren. Ungünstige Prognose Ungünstige prognostische Faktoren Histologische Typisierung Eine allgemein eingeführte Stadieneinteilung für Merkelzell-Karzinome existierte jahrelang nicht. Meist wurden die Einteilungen nach Yiegpruksawan et al. (1991) und Boyle et al. (1995) verwendet wurde eine neue Stadieneinteilung des MCC von der AJCC (American Joint Committee on Cancer) publiziert. Hauttumore Merkelzellkarzinom 45

46 TNM-Kriterien und Stadieneinteilung Quelle: Lemos BD et al.;pathologic nodal evaluation improves prognostic accuracy in Merkel cell carcinoma: analysis of 5823 cases as the basis of the first consensus staging system. J Am Acad Dermatol Nov;63(5): Hauttumore Merkelzellkarzinom