Chronischer Husten, atemabhängiger Thoraxschmerz und Nachtschweiß bei einer 45-jährigen Raucherin

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1 Kasuistiken Internist : DOI /s z Online publiziert: 25. Juli 2016 Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 Redaktion H. Haller, Hannover (Schriftleitung) B. Salzberger, Regensburg C. Sieber, Nürnberg A. Gross 1 P.Hortig 2 S. Darb-Esfahani 3 T. Schneider 1 1 Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland 2 Medizinische Klinik für Kardiologie und Pulmologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland 3 Institut für Pathologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Mitte, Berlin, Deutschland Chronischer Husten, atemabhängiger Thoraxschmerz und Nachtschweiß bei einer 45-jährigen Raucherin Anamnese Eine 45-jährige Raucherin mit 20 Packungsjahren klagte über seit 8 Wochen bestehenden, nichtproduktiven Husten. Sporadisch war dieser begleitet von einem scharfen, pleuritischen Thoraxschmerz. Atemnot war nicht aufgetreten. Eine Woche vor Vorstellung hatte die Patientin eine erhöhte Temperatur von 37,8 C gemessen. Sie berichtete über Nachtschweiß, verneinte aber Gewichtsverlust oder eine Verschlechterung ihres Allgemeinzustands. Sie hatte keine relevanten Vorerkrankungen und nahm keinerlei regelmäßige Medikation ein. Eine Röntgenuntersuchung des Thorax in zwei Ebenen hatte eine diffuse retikulonoduläre Transparenzminderung beider Lungenfelder im Sinne interstitieller Infiltrate gezeigt (. Abb. 1). Unter dem Verdacht auf eine atypische PneumoniewardiePatientinzunächst mit oralen Fluorchinolonen antibiotisch behandelt worden. Die Beschwerden bestanden jedoch unverändert fort. Klinischer Befund Die detaillierte körperliche Untersuchung war unauffällig: In der Lungenauskultation zeigte sich ein vesikuläres Atemgeräusch beidseits. Rasselgeräusche, Giemen oder Brummen war nicht zu hören. Die Atemfrequenz lag bei 16/min, die Sauerstoffsättigung bei annähernd 100 %. Die Körperkerntemperatur betrug 36,3 C. Haut und Schleimhäute waren rosig. Computertomographie Die hochauflösende Computertomographie (HR-CT) der Lunge zeigte multiple noduläre Läsionen in den Oberlappen beidseits, im Mittellappen sowie in den apikalen Anteilen der Unterlappen beidseits, vorwiegend in zentrilobulärer Lokalisation (. Abb. 2). In den basalen Lungenabschnitten fanden sich nur vereinzelte Läsionen. Die hilären und mediastinalen Lymphknoten waren normal groß, Pleuraergüsse bestanden nicht. Differenzialdiagnose 4 Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen zählten zu diesem Zeitpunkt die Tuberkulose, die Sarkoidose, Vaskulitiden wie die Polyangiitis mit Granulomatose (Wegener-Granulomatose) und die Langerhans-Zell-Histiozytose. Auch eine pulmonale Metastasierung war nicht ausgeschlossen Weitere Diagnostik Labor In der Laboruntersuchung ergaben sich nur leicht erhöhte Entzündungszeichen (C-reaktives Protein: 11,2 mg/l, Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit: 40 mm/1 h, Leukozyten im Normalbereich). Elektrolyte, Transaminasen und Cholestaseparameter sowie Nierenretentionsparameter lagen im Normalbereich, ebensodie Ergebnisse derblutgasanalyse. Der γ-interferon-test ( interferon-γ release assay [IGRA]) auf Mycobacterium tuberculosis war negativ. Die Spiegel der zytoplasmatischen und perinukleären antineutrophilen zytoplasmatischen Antikörper (c-anca und p-anca) lagen im Normalbereich, ebenso die Spiegel der antinukleären Antikörper (ANA). Tuberkulinhauttest Ein wiederholter Tuberkulinhauttest war negativ. Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage Der in der Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) gewonnene endobronchiale Aspekt war unauffällig. In der Lavageflüssigkeit waren keine Krankheitserreger nachweisbar, insbesondere keine säurefesten Stäbchen. Auch die 1126 Der Internist

2 Hier steht eine Anzeige. K

3 Kasuistiken Abb. 1 8 Röntgenaufnahme des Thorax p.-a. mit diffuser retikulonodulärer TransparenzminderungimSinneinterstitiellerInfiltratebeidseits und Aussparung der Zwerchfellrippenwinkel Polymerase-Kettenreaktion (PCR) zum Nachweis von Nukleinsäuren aus Mycobacterium tuberculosis war negativ. Das Verhältnis von CD4- zu CD8-positiven T-Lymphozyten in der BAL-Flüssigkeit lag im Normalbereich, ebenso die Zahl der CD1a-positiven Zellen (Langerhans- Zellen). Einzig auffälliger Befund war eine leichte Eosinophilie. Abdomensonographie Die Abdomensonographie erbrachte einen unauffälligen Befund. Insbesondere fokale Organläsionen konnten nicht nachgewiesen werden. Histologie Zur definitiven diagnostischen Aufklärung wurde eine videoassistierte Thorakoskopie (VATS) mit atypischer Keilresektion einer Läsion im linken Oberlappen durchgeführt. Makroskopisch zeigte sich eine bräunliche, weiche, klar abgegrenzte Läsion von etwa 7 mm Durchmesser, umgeben von bräunlichem, fein gelapptem Lungengewebe. Mikroskopisch fanden sich bronchiolozentrische, zellreiche Noduli. Die umgebende alveoläre Architektur war zerstört. Die Noduli setzten sich aus zellreichen Fibroblastenproliferationen mit eingestreuten Makrophagen mit bräunlichen zytoplasmatischen Pigmenteinschlüssen, Lymphozyten und zahlreichen dendritischen Zellen zusammen. Immunhistochemisch war die Färbung der dendritischen Zellen positiv für CD207, S-100 und CD1a. Sie wurden so- Abb. 2 8 Hochauflösende Computertomographie der Lunge. Bilaterale mikronoduläre Läsionen (Pfeile) in überwiegend zentrilobulärer Lokalisation, gehäuft in den apikalen und mittleren Lungenabschnitten.a Apikale Lungenabschnitte axial; b mittlere Lungenabschnitte axial;c obere Lungenabschnitte axial, vergrößert; d koronar mit als Langerhans-Zellen identifiziert, was zur Diagnose führte (. Abb. 3). Diagnose 4 Pulmonale Langerhans-Zell- Histiozytose Therapie und Verlauf NacherfolgterNikotinkarenzverschwanden die Beschwerden der Patientin vollständig. Es war daher keine weitere Therapie nötig. Um ein Rezidiv oder mögliche Komplikationen der pulmonalen Langerhans-Zell-Histiozytose (PLCH) frühzeitig zu entdecken, wurden regelmäßige Termine zur Nachsorge vereinbart. Diskussion Epidemiologie Die PLCH, auch bekannt als eosinophiles Granulom der Lunge, pulmonale Langerhans-Zell-Granulomatose oder pulmonale Histiozytose X, ist eine seltene interstitielle Lungenerkrankung. Die allgemeine Form der Langerhans-Zell-Histiozytose tritt vorwiegend im Kindesalter auf und betrifft ein oder mehrere Organsysteme (Knochen, Haut, Lymphknoten, Leber, Milz, Mundschleimhaut, Lunge oder zentrales Nervensystem, in absteigender Häufigkeit). Sie hat eine geschätzte Inzidenz von etwa 4 9 Fällen auf 1 Mio. Kinder pro Jahr und von 1 2 Fällen auf 1 Mio. Erwachsene pro Jahr [8]. Die rein pulmonale Form ist noch seltener und tritt hauptsächlich im jungen Erwachsenenalter auf. Die Diagnose wird in weniger als 5 % aller 1128 Der Internist

4 Zusammenfassung Abstract Lungenbiopsien zur Diagnostik diffuser Lungenerkrankungen gestellt [8]. Eine berufliche oder geografische Prädisposition ist nicht bekannt, die PLCH betrifft aber fast immer aktive Raucher. Pathogenese ObwohleinekausaleBeziehungzwischen Tabakkonsum und der Entstehung einer PLCH als sehr wahrscheinlich gilt, sind diedirekteneffektedesrauchensaufdie Langerhans-Zellen und damit verbundene pathogenetische Mechanismen noch nicht im Detail aufgeklärt [8]. Der Nachweis erhöhter Spiegel inflammatorischer Zytokine (u. a. Interleukin-17 und -2) und verschiedener Wachstumsfaktoren bei Patienten mit PLCH deutet auf eine reaktive Genese der Erkrankung hin. Neuste Veröffentlichungen zeigen allerdings, dass auch die Aktivierung des Signalwegs der Mitogen-aktivierten Proteinkinase (MAPK) an der Pathogenese der PLCH beteiligt ist. Bei Patienten mit PLCH wurden Mutationen verschiedener Protoonkogene nachgewiesen, die zu einer dauerhaften Aktivierung des MAPK-Signalwegs führen, darunter BRAF, MAP2K1, NRAS und KRAS [1, 2, 5, 7]. Die BRAF-Mutation V600E beispielsweise wurde bei % der Patienten mit allgemeiner Form der Langerhans-Zell-Histiozytose und bei 28 % der Patienten mit PLCH beschrieben [7]. Die Aktivierung des MAPK-Signalwegs spielt eine zentrale Rolle in der Pathogenese zahlreicher maligner Tumoren und weist somit auf einen neoplastischen Charakter der PLCH hin [1]. Der pathologische Zelltyp der PLCH ist die Langerhans-Zelle, eine spezialisierte dendritische antigenpräsentierende Zelle aus der Monozyten-Makrophagen-Zelllinie, die regulär u. a. in der Haut, dem retikulohistiozytären System, der Lunge und der Pleura vorkommt [8]. Immunhistochemisch lassen sich Langerhans-Zellen durch den Nachweis von Langerin (CD207), S-100 und CD1a sowie elektronenmikroskopisch durch die Detektion von Birbeck-Granula eindeutig identifizieren. Bei der PLCH liegen die Langerhans- ZelleninausgedehntenAggregatenvor. Gemeinsam mit weiteren Entzündungszellen bilden sie zellreiche Granulome von 1 bis 10 mm Größe, die vorwiegend zentrilobulär lokalisiert sind und bevorzugt in den mittleren und oberen Lungenabschnitten auftreten (. Abb. 2). Die Lungenbasis ist im Verhältnis nur gering betroffen.» Bei der PLCH liegen die Langerhans-Zellen in ausgedehnten Aggregaten vor MitFortschreitenderErkrankungkommt es durch eine entzündliche und destruktive Bronchiolitis zur Zerstörung der Zell- und Matrixkomponenten der Bronchiolenwände. Es bilden sich pulmonale Zysten von bis zu 20 mm Größe. In. Abb. 4 sind HR-CT-Bilder einer Patientin mit ähnlichen Symptomen wie im vorgestellten Fall, jedoch länger andauerndem Krankheitsverlauf gezeigt [8]. Späte Krankheitsstadien sind gekennzeichnet durch ein Traktionsemphysem, sternförmig konfigurierte Narben und peribronchiale fibrotische Ringe bis hin zu einer Honigwabenlunge. Diese Stadien der PLCH sind computertomographisch schwer von anderen, mit fibrotischen Veränderungen einhergehenden Lungenerkrankungen zu unterscheiden [8]. Klinisches Bild BeiErstvorstellungzeigenetwazweiDrittel der Patienten Krankheitszeichen. Das klinische Bild der PLCH ist dabei relativ unspezifisch: Atemnot und unproduktiver Husten sind die häufigsten Beschwerden [8, 9]. Etwa % der Patienten klagen über systemische Symptome wie Fieber, Nachtschweiß oder Gewichtsverlust [8, 9]. Ein rezidivierender Spontanpneumothorax tritt bei % der Patienten auf [3, 9]. Diagnostik Die Diagnose der PLCH gründet sich in erster Linie auf Bildgebung und histologische Untersuchung. Während die Röntgenuntersuchung des Thorax und die Lungenfunktionsprüfung normaler- Internist : DOI /s z Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2016 A. Gross P. Hortig S. Darb-Esfahani T. Schneider Chronischer Husten, atemabhängiger Thoraxschmerz und Nachtschweiß bei einer 45-jährigen Raucherin Zusammenfassung Eine 45-jährige Raucherin klagte über chronischen Husten, atemabhängigen Thoraxschmerz und Nachtschweiß. Die hochauflösende Computertomographie zeigte mikronoduläre Veränderungen in zentrilobulärer Lokalisation vorwiegend in den oberen und mittleren Lungenabschnitten. Die Lungenbasis war nur gering betroffen, eine Lymphadenopathie oder Pleuraergüsse fanden sich nicht. Die Verdachtsdiagnose einer pulmonalen Langerhans-Zell- Histiozytose wurde histologisch bestätigt. Eine konsequente Nikotinkarenz führte rasch zu einer vollständigen Rückbildung der Beschwerden. Schlüsselwörter Pulmonale Langerhans-Zell-Histiozytose Interstitielle Lungenerkrankungen Hochauflösende Computertomographie Rauchen Lungentuberkulose Chronic cough, pleuritic chest pain, and night sweats in a 45-year-old female smoker Abstract A 45-year-old woman presented with chronic cough, pleuritic chest pain, and night sweat. High-resolution computed tomography revealed multiple bilateral nodular lesions in a centrilobular distribution, primarily located in the upper and mid lung zones with relative sparing of the lung bases. No lymphadenopathy or pleural effusions were detected. Histological analysis confirmed the suspected diagnosis of pulmonary Langerhans cell histiocytosis. After smoking cessation the patient recovered completely. Keywords Histiocytosis, Langerhans-cell, pulmonary Lung diseases, interstitial Tomography, X-ray computed, high-resolution Smoking Tuberculosis, pulmonary Der Internist

5 Kasuistiken Differenzialdiagnostische Diskussion Abb. 3 8 Histologische Untersuchung. Noduläre, gemischt zusammengesetzte zelluläre Infiltrate. Aggregate von Langerhans-Zellen (Pfeil)mitunscharfenZellgrenzen,elongiertenZellkernen,undulierendenKernmembranen und kleinen Nukleoli. Zudem zahlreiche eosinophile Granulozyten und einzelne Lymphozyten(Hämatoxylin-Eosin,Vergr.400:1).Kleine Abbildung: Ansammlung von Langerhans-Zellen, positiv für CD1a (Immunhistochemie, Vergr. 200:1) Abb. 4 8 Hochauflösende Computertomographie der Lunge. Gemischt mikronoduläre (Pfeile)und zystische Läsionen (Pfeilspitzen) in überwiegend zentrilobulärer Lokalisation, gehäuft in den apikalen und mittleren Lungenabschnitten.a Apikale Lungenabschnitte axial; b apikale Lungenabschnitte axial, vergrößert weise unspezifisch sind, zeigt die HR- CT der Lunge bei einem Großteil der Patienten charakteristische Befunde [8]. Ein wegweisendes Bild im HR-CT d. h. eine Kombination von zentrilobulär verteilten Mikronoduli und Zysten indenoberenundmittlerenlungenabschnitten unter Aussparung der Lungenbasis bei einem Raucher im jungen Erwachsenenalter wird vor dem Hintergrund einer entsprechenden Klinik als ausreichend erachtet, um die Diagnose einer PLCH zu stellen. Dies gilt insbesondere dann, wenn die Symptome mild sind und außer der Nikotinkarenz keine weitere Therapie in Erwägung gezogen wird. Eine chirurgische Lungenbiopsie wird nur empfohlen, wenn das CTmorphologische Bild nicht eindeutig ist [8]. Eine transbronchiale Lungenbiopsie führt nur selten zu einem aussagekräftigen histologischen Befund. Sie kann jedoch hilfreich sein, um weitere Differenzialdiagnosen auszuschließen [8]. Zu den Differenzialdiagnosen multipler mikronodulärer pulmonaler Läsionen im HR-CT zählen u. a. die Tuberkulose, die Sarkoidose, die Granulomatose mit Polyangiitis (Wegener-Granulomatose) und eine pulmonale Metastasierung. Bei der Tuberkulose sind die Mikronoduli ähnlich wie bei der PLCH bronchiolozentrisch lokalisiert und ergeben so das Muster eines tree in bud. Sie sind jedoch üblicherweise nicht seitengleich verteilt und treten gehäuft in den apikalen Lungenabschnitten auf. Bei der Miliartuberkulose sind die Noduli anders als im gezeigten Fall in der Regel disseminiert über beide Lungen und dieeinzelnenkompartimentedessekundären Lobulus verteilt. Die Lungenbasis bleibt nicht ausgespart. Die Mikronoduli der pulmonalen Sarkoidose weisen üblicherweise ein perilymphatisches Verteilungsmuster auf. Die Erkrankung ist zudem häufig mit einer bihilären Lymphadenopathie verbunden beides lag im gezeigten Fall nicht vor. Die pulmonalen Läsionen der Granulomatose mit Polyangiitis zeigen eine variable Größe, sind üblicherweise jedoch größer als im gezeigten Fall. Auch das typische Verteilungsmuster eine diffuse Verteilung über die verschiedenen Kompartimente des sekundären pulmonalen LobulusohneAussparungderLungenbasis entsprichtnichtdemvorliegenden Bild. Pulmonale Metastasen treten ebenfalls in sämtlichen Kompartimenten des sekundärenpulmonalenlobulusauf.die basalen Lungenabschnitte werden anders als im vorliegenden Fall nicht ausgespart, sondern sind im Gegenteil sogar bisweilen gehäuft betroffen [6]. Der HR-CT-Befund der vorgestellten Patientin deutete also bereits in Richtung PLCH. Damit im Einklang standen auch die Klinik, die Raucheranamnese und Ergebnisse der übrigen Diagnostik: Ein Erreger, insbesondere Mycobacterium tuberculosis,konntenichtnachgewiesen werden. Das normale CD4/CD8- Verhältnis sprach gegen eine Sarkoidose und die negative Autoantikörperdiagno Der Internist

6 stik gegen eine Vaskulitis wie die GranulomatosemitPolyangiitis.Trotztypischer Größe und Verteilung der Mikronoduli erschien die diagnostische Sicherheit der HR-CT dennoch nicht ausreichend, umdiediagnoseeinerplchzustellen, da zur Vollständigkeit des charakteristischen Bildes zystische Läsionen fehlten. Daher wurde die Diagnose histologisch gesichert. Therapie DiewichtigsteKomponentederBehandlung bei PLCH ist die Nikotinkarenz, die zur vollständigen Rückbildung der Krankheitsmanifestationen oder zumindest zu einer Stabilisierung der Symptome führen kann [4, 8]. In einigen Fällen schreitet die Erkrankung dennoch fort. Dann sollte eine Pharmakotherapie mit immunsuppressiven oder zytotoxischen Substanzen wie Cladribin in Erwägung gezogen werden.» Der Nutzen von Glukokortikoiden bei PLCH ist umstritten Glukokortikoide wurden in der Vergangenheit eingesetzt, ihr Nutzen ist aber umstritten. Die Lungentransplantation ist eine Option für Fälle, in denen Nikotinkarenz und immunsuppressive Therapie den Krankheitsprogress nicht aufhalten können [8]. Eine regelmäßige Nachsorge hilft nicht nur, Patienten mit fortschreitender Lungenerkrankung zu identifizieren, sondern auch eine systemische Beteiligung zu erkennen, so etwa eine pulmonale Hypertonie oder extrapulmonale Manifestationen der Langerhans-Zell-Histiozytose [8, 9]. Prognose DerVerlaufderpulmonalenLangerhans- Zell-Histiozytose ist sehr variabel und im Einzelfall schwer vorhersagbar. Etwa bei der Hälfte der Patienten ist er günstig, während es in % der Fälle zu einem raschen Fortschreiten der Erkrankung kommt. Die mittlere Lebenserwartung liegt unter der der Normalbevölkerung, die mediane Überlebenszeit nach Diagnosestellung beträgt etwa 12,5 Jahre [9]. Ein erheblicher Anteil der Todesfälle in fortgeschrittenen Krankheitsstadien ist auf eine respiratorische Insuffizienz zurückzuführen. Fazit für die Praxis 4 Die pulmonale Langerhans-Zell- Histiozytose ist eine seltene Lungenerkrankung. Sie betrifft vorwiegend Raucher im jungen Erwachsenenalter. 4 Typisches Bild in der HR-CT sind zentrilobulär verteilte mikronoduläre und zystische Läsionen in den oberen und mittleren Lungenabschnitten. Die Lungenbasis bleibt weitgehend frei. 4 Bei charakteristischen Befunden in der HR-CT und typischer Klinik kann auf eine chirurgische Lungenbiopsie häufig verzichtet werden. 4 Wichtigste Therapiekomponente ist die Nikotinkarenz. Korrespondenzadresse Dr.med.A.Gross Medizinische Klinik mit Schwerpunkt Gastroenterologie, Infektiologie und Rheumatologie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin Hindenburgdamm 30, Berlin, Deutschland alexander.gross@charite.de Danksagung. Die Autoren danken der Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie und dem Institut für Radiologie der Charité Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, für die gute Zusammenarbeit und ihren Beitrag zum Patientenmanagement. Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. A.Gross,P.Hortig,S.Darb-Esfahani und T. Schneider geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine von den Autoren durchgeführten Studien an Menschen oder Tieren. Alle Patienten, die über Bildmaterial oder anderweitige Angaben innerhalb des Manuskripts zu identifizierensind,habenhierzuihreschriftlicheeinwilligung gegeben. Literatur 1. Elia D, Torre O, Cassandro R et al (2015) Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a comprehensive analysis of 40 patients and literature review. Eur J Intern Med 26: doi: /j.ejim Kamionek M, Ahmadi Moghaddam P, Sakhdari A etal (2016)Mutuallyexclusive ERKpathwaymutations are present in different stages of multifocal pulmonary Langerhans cell histiocytosis supporting clonal nature of the disease. Histopathology. doi: /his Mendez JL, Nadrous HF, Vassallo R et al (2004) Pneumothorax in pulmonary Langerhans cell histiocytosis.chest125: Mogulkoc N, Veral A, Bishop PW et al (1999) Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: radiologic resolution following smoking cessation. Chest 115: Mourah S, How-Kit A, Meignin V et al (2016) Recurrent NRAS mutations in pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Eur Respir J. doi: / Reuter PDM, Biederer J (2008) Mustererkennung im hochauflösenden Computertomogramm (HRCT) der Lunge. Radiologe 49: doi: /s Roden AC, Hu X, Kip S et al (2014) BRAF V600E expression in Langerhans cell histiocytosis: clinical andimmunohistochemicalstudyon25pulmonary and 54 extrapulmonary cases. Am J Surg Pathol 38: doi: /PAS Suri HS, Yi ES, Nowakowski GS, Vassallo R (2012) Pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Orphanet J Rare Dis 7:16. doi: / Vassallo R, Ryu JH, Schroeder DR et al (2002) Clinical outcomes of pulmonary Langerhans -cell histiocytosis in adults. N Engl J Med 346: doi: /nejmoa Der Internist