Mortalität und Krebsmorbidität saarländischer Steinkohlenbergleute,

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1 Mortalität und Krebsmorbidität saarländischer Steinkohlenbergleute, P Morfeld, M Emmerich, K Lampert, HL Reischig, HG Klinkner, C Stegmaier, H Ziegler, C Piekarski Institut für Arbeitswissenschaften der RAG Aktiengesellschaft, Dortmund Institut und Poliklinik für Arbeitsmedizin, Sozialmedizin und Sozialhygiene des Klinikums der Universität zu Köln 1

2 Quarzstaub und Lungenkrebs IARC 1997, MAK 1999: reine Quarzstaubbelastung an Arbeitsplätzen sind humankarzinogen für die Lunge Harrington et al (UK), Ärztlicher Sachverständigenbeirat 2001: BK 4112 Lungenkrebs nach Vorliegen einer Silikose STEINKOHLENBERGLEUTE? 2

3 Epidemiologische Studien zum Lungenkrebsrisko von Steinkohlenbergleuten SMR-Kohorten-Studien Autor/Jahr Land Gewicht 1 Costello et al 1974 USA Rockette 1977 USA Armstrong et al Australien Atuhaire et al UK Kuempel et al USA Swaen et al Niederlande Une et al Japan Starzynski et al Polen Miller et al UK Lampert et al Deutschland OR-Fall/Kontroll-Studien Autor/Jahr Land Gewicht 11 Meijers et al Niederlande Morabia et al USA Bartsch u. Rondia 1995 Belgien Bolm-Audorff et al Deutschland 58.1 Gewicht = 1/Varianz

4 Epidemiologische Studien zum Lungenkrebsrisiko von Steinkohlenbergleuten: Relatives Risiko im externen Vergleich Relatives Risiko SMR - Kohorte OR Fall/Kontroll Kreisfläche = Studienpräzision Studie Heterogenitäts - chi 2 = > = chi 2 (13; 95%) Studie 4

5 Lungenkrebsrisiko der Steinkohlenbergleute: Relatives Risiko RR mit 0,95-Konfidenzintervall (in Klammern) aus n = 14 Studien fixed effects: RR = 0,96 (0,92 1,00), n=14 random effects: RR = 1,01 (0,86 1,18), n=14 Kohorten, n=10: SMR = 0,91 (0,79 1,04) Mortalität Fall/Kontroll, n= 4: OR = 1,35 (1,06 1,72) Inzidenz 5

6 Lungenkrebsrisiko der Steinkohlenbergleute: Kann es sein, dass Mortalitätsstudien das Lungenkrebsrisiko unterschätzen? Möglicherweise: die den Totenschein ausstellenden Ärzte könnten geneigt sein, Staublunge als TU anzugeben, wenn sie wissen, dass es sich um Steinkohlenbergleute handelt, und damit den Lungenkrebs unterdokumentieren. KREBSREGISTER DES SAARLANDES! 6

7 Längsschnittstudie zur Mortalität und Krebsmorbidität Saarländischer Steinkohlenbergleute Studienkollektiv: 4579 Steinkohlenbergleute, die Ende der 70er Jahre der Personalabteilung bekannt und mindestens 5 Jahre unter Tage tätig waren und am lebten ( census cohort ) Mortalitäts und Krebsmorbiditäts-Follow-up in Zusammenarbeit mit dem Saarländischen Krebsregister 7

8 Beschreibung der Verteilung einiger zeitlicher Größen im Studienkollektiv (n = 4579) Phase IV, Follow up (alle Angaben in Jahren) Spanne Mittelwert Std.abw. Geburtsdatum ,4 8,7 Beginn ut* ,8 8,6 Ende ut ,1 7,6 Ende F-up* ,0 4,5 Alter bei Beginn ut bei Ende ut Alter bei Beginn F-up bei Ende F-up ,4 49,8 44,2 65,0 4,2 5,9 8,7 8,7 Zeit seit Anfang ut bis Beginn F-up bis Ende F-up ,8 45,6 24,8 45,6 8,6 8,8 8,6 8,8 Zeit seit Ende ut bis Ende F-up ,3 7, ,3 7,6 Untertagezeit bis Beginn F-up bis Ende F-up ,8 30,4 8,3 6,7 Länge des F-up 0,1-22,9 20,8 4,6 * ut = unter Tage, F-up = Follow up 8

9 Vollständigkeit des Follow-up vom bis zum (Phase IV) n = 4579 Vitalstatus Vitalstatus unbekannt * 3 0,1% Vitalstatus bekannt ,9% Todesursache Zahl der Todesfälle 1183 # 100% % Todesursachen durch Totenschein (amtliche Daten) ,2% ,2% Todesursachen durch individuelle Nachforschung (Verwandte, Ärzte) 15 1,3% 15 1,3% Todesursache unbekannt 6 0,5% 6 0,5% Todesursache bekannt ,5% ,5% * als lebend zensiert bei letztem Kontaktdatum # 2 Bergleute verstarben nach ihrem 85. Geburtstag 9

10 Teil 1: Externe Analysen Mortalität und Krebsmorbidität im Vergleich zur männlichen Gesamtbevölkerung des Saarlandes Lungenkrebsmortalität/morbidität ICD Zahl der Fälle, SMR s und SIR s - insgesamt (auch Vergleich mit früheren Phasen der Studie) - in Abhängigkeit vom Pneumokoniosegrad - in Abhängigkeit vom Rauchverhalten 10

11 SMR-Statistiken mit 0,95-Konfidenzintervallen (SMR U, SMR O ) alle Todesursachen beobachtete SMR SMR U SMR O Fälle Phase III, ,80 0,75 0,86 Phase IV, ,87 0,82 0,92 Todesursache beobachtete SMR SMR U SMR O Krebs Fälle Phase III, ,80 0,71 0,90 Phase IV, ,88 0,80 0,97 Todesursache beobachtete SMR SMR U SMR O Lungenkrebs Fälle Phase III, ,79 0,64 0,96 Phase IV, ,89 0,75 1,05 11 Todesursache beobachtete SMR SMR U SMR O Magenkrebs Fälle Phase III, ,09 0,68 1,67 Phase IV, ,18 0,79 1,70

12 Längsschnittstudie zur Primärkrebsinzidenz Saarländischer Steinkohlenbergleute, Phase IV, Krebserkrankungen im Kollektiv der Saarländer i. e. S. (n = 4261) erste Risikostrecke Anzahl alle Risikostrecken Kollektivumfang 4241* 4261 alle Krebse ICD Lungenkrebse ICD Magenkrebse ICD Blasenkrebs ICD-9 188, 233.7, * 20 Personen entwickelten ihren ersten Primärkrebs vor

13 SIR-Statistiken mit 0,95-Konfidenzintervallen (SIR U, SIR O ) Primärkrebsinzidenzen für Saarländer i. e. S., n = 4261 Krebs, beobachtete SIR SIR U SIR O Fälle erste Risikostrecke, ,84 0,78 0,91 alle Risikostrecken, ,86 0,80 0,92 Lungenkrebs, 162 beobachtete SIR SIR U SIR O Fälle erste Risikostrecke, ,89 0,75 1,05 alle Risikostrecken, ,92 0,78 1,08 Magenkrebs, 151 beobachtete SIR SIR U SIR O Fälle erste Risikostrecke, ,23 0,89 1,66 alle Risikostrecken, ,25 0,91 1,67 Harnblasenkrebs, 188, 233.7, beobachtete SIR SIR U SIR O Fälle erste Risikostrecke, ,69 0,50 0,93 alle Risikostrecken, ,73 0,54 0,97 13

14 Zusammenfassender Befund externe Analyse insgesamt Krebs Lungenkrebs Magenkrebs Gesamt obs n = 4579 SMR 0,88 0,89 1,18 Saarländer i. e. S. obs n = 4261 SMR 0,91 0,93 1,25 obs SIR 0,86 0,92 1,25 keine Risikoerhöhung für Krebs und Lungenkrebs keine Verzerrung durch Totenscheinstatistik 14

15 Rauchverhalten und Pneumokoniose SMR/SIR für Lungenkrebs variieren stark * mit dem Rauchverhalten: RR für Aktiv-Ex-Raucher vs. Nieraucher * mit dem Pneumokoniosegrad: RR 2,5 für ILO 1/1 vs. ILO < 1/1 15

16 Teil 2: Interne Analysen Cox-Modellierungen 16

17 Das Cox proportional hazards (PH) model wobei ln ( / 0) = b x + c i *z i / 0 = exp (b x + c i *z i ) 0: unspezifizierte Grundrate (baseline hazard) : Rate (hazard) über Follow-up Zeit x: Exposition, zeitabhängig z i : Kovariablen, auch zeitabhängig 17

18 18 Cox-Modellrechnungen Endpunkt: Lungenkrebsmortalität (ICD9 162) Lag: 0 Jahre Teilkollektiv: Steinkohlenbergleute im Saarbergbau (N = 4579) Kovariablen: Alter, Bergwerk, Nationalität, SCCQ, SCQ, Interaktionsterm (SCQ * SCCQ) Niedrige Imputation Hohe Imputation Koeffizient p-wert Koeffizient p-wert Alter 0,06952 <,0001 0,07323 <,0001 Kalenderzeit BW Ensdorf -0, ,2684-0, ,2857 BW Reden 0, ,1558 0, ,1282 Deutscher 0, ,6853 0, ,5749 Kohlengruben-A- Staubexposition Nicht-Quarz-A- Staubexposition (SCCQ) Quarz-A- Staubexposition (SCQ) -0, ,9460-0, ,7793-0, ,0133-0, ,0437 SCQ * SCCQ 0, ,1735 0, ,3070 WLM CWP 1/1 konstante Fortschreibung CWP 1/1 ansteig. Fortschreibung Ex-/Raucher vs. Nieraucher

19 Berechnung relativer Lungenkrebs-Mortalitätsraten mit Cox-Modellen an interessierenden Stützstellen Kollektiv: Steinkohlenbergleute im Saarbergbau, n=4579, lag=0 Jahre Kovariablen: Alter, Bergwerk, Nationalität, SCCQ, SCQ, Interaktionsterm (SCQ * SCCQ) 19 Imputation p-werte C konz -Perzentil CQ konz -Perzentil SCCQ SCQ RR * ,0000 sccq : 0, ,3867 niedrig scq : 0, ,7227 scq*sccq : 0, ,3634 MW MW , ,0000 sccq : 0, ,4823 hoch scq : 0, ,5026 scq*sccq : 0, ,2443 in mg*schichten/m 3 * normiert auf die Relative Rate bei 5-Perzentilexposition C und CQ MW MW ,4001

20 Lungenkrebsmortalität und morbidität 1) Unauffällige SMRs und SIRs (kein wesentlicher Unterschied zwischen Mortalität und Inzidenz, keine bedeutende Verzerrung durch Totenscheinstatistik) 2) Staubexpositionen: keine nachteilige Wirkung des Kohlengrubenstaubs insgesamt erkennbar, bei Berücksichtigung beider Komponenten eher eine präventive Wirkung der Quarzkomponenten (die positiv mit der Pneumokoniose assoziiert ist) 3) Pneumokoniose >= 1/1: meistens relatives Risiko bei ca. 2 bis 2,5 und signifikant 20 - Ergebnis entspricht dem negativen Befund umfangreicher Kohortenstudien aus USA und UK (dagegen: einige Fall/Kontroll-Studien positiv) - Survivorselektion, intermediäres Confounding und abhängige Zensierung sind nicht als wesentlich verzerrende Größen erkennbar (G-estimation) - plausibles Szenario (mit den Daten dieser Studie verträglich): Pneumokoniose fungiert als Biomarker der Lungenkrebssuszeptibilität, nicht nur als Expositionsmarker (vgl. TNF, idiopathische Fibrose)

21 SCHLUSSBEMERKUNG Die wichtige Frage zum Lungenkrebserkrankungsrisiko der saarländischen Steinkohlenbergleute (im möglichen Unterschied zum Lungenkrebssterberisiko) konnte nur mit Hilfe des Saarländischen Krebsregisters bearbeitet werden! Die Studie wurde durchgeführt von der Arbeitsgemeinschaft des Saarlandes zur Erforschung und Förderung des Gesundheitsschutzes im Bergbau e.v. (AGiB) und erfuhr Unterstützung von der Bergbau Berufsgenossenschaft, dem Bergwerkshilfswerk Luisenthal, dem Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften und dem Arbeitsministerium des Saarlandes 21