3/4MRGN was macht den Unterschied oder gibt es womöglich gar keinen?

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1 3/4MRGN was macht den Unterschied oder gibt es womöglich gar keinen? Dr. L. Zabel Fortbildungsveranstaltung des MRE-Netzwerkes

2 Viele Multiresistente Erreger Grampositive Kokken Benennung nach Spezies und Resistenz gegenüber Leitsubstanzen Bei Gramnegativen Stäbchen Bisher: Versuch, molekulare Aspekte zu berücksichtigen (AmpC, ESBL, NDM) VRE MRSA BORSA CTX-M15 SHV AmpC ESBL OXA NDM KPC MRSE 3MRGN 4MRGN

3 4MRGN Einteilung Beispiel Escherichia coli: Wildtyp Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem Dr. L. Zabel 3

4 4MRGN Einteilung Beispiel Escherichia coli: Einfache Betalaktamasen Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem "Beta-lactam antibiotics example 1" by Fvasconcellos 19:02, 23 October 2007 (UTC) - Own work. Licensed under Public Domain via Wikimedia Commons Dr. L. Zabel 4

5 4MRGEN Einteilung Beispiel Escherichia coli: ESBL Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem 3MRGN Ciprofloxacin Dr. L. Zabel 5

6 34 MRGN - Definition Aber: Carbapenemresistenz führt immer zur Klassifikation 4MRGN außer bei Proteus spp., Morganella morganii und Providencia spp Dr. L. Zabel 6

7 ESBL Extended spectrum β-laktamasen β-laktamasen mit erweitertem Wirkungsspektrum bei gramnegativen Enterobacteriaceae E.coli, Enterobacter spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Proteus mirabilis sowie bei Nonfermentern Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., Stenotrophomonas spp.

8 ESBL: Extended Spectrum β-lactamasen können ein größeres (erweitertes) Spektrum an β-laktam- Antibiotika spalten die ESBL entsteht durch eine Punktmutation der bekannten β-laktamase die Gene für die ESBL befinden sich auf Plasmiden, die von Bakterium zu Bakterium weitergegeben werden können

9 β-laktamasen in der Zellwand Porine PBP β-laktamasen Effluxpumpe

10 Einteilung der β-laktamasen ESBL hydrolysieren Penicilline, Breitspektrum- Cephalosporine AmpC β-laktamasen resistent gegen Cefoxitin, teils auch gegen Cephalosporine der 3. Generation Carbapenemasen hydrolysieren Breispektrum- Cephalosporine und besitzen eine zusätzliche Resistenz gegenüber Carbapenemen

11 ESBL in Europa

12 ESBL an der Klink am Eichert Anzahl der ESBL-Isolate (ohne Copy-Stamme) Anzahl E. coli- Isolate mit ESBL Trend Jahr

13 Extended spectrum betalaktamase bildende gramnegative Bakterien (ESBL) 199 Hühnerfleischproben (Groß- und Einzelhandel) Ergebnis: 38% (N=76) ESBL 71 Escherichia coli 3 Serratia fonticola 1 Escherichia fergusoni 1 Enterobacter cloacae Birgit Reitz-Hofmann - Fotolia.com A.Kola, A. Eisele, C. Waigwa, Y. Pfeiffer, P. Gastmeier NRZ 2011

14 ESBL vorläufige Ergebnisse aus dem Forschungsverbund RESET (Stand: 25. Jan. 2012)

15 ESBL 2011: folgenschwerster lebensmittelbedingter Ausbruch der Nachkriegszeit in Europa mit der größten Zahl HUS Patienten weltweit und über 50 Todesfällen Ursache enteroaggretativer EHEC O104:H4 und gleichzeitig ESBL- Bildner auf Bockshornsamen Sprossen

16 4MRGEN Einteilung Beispiel Escherichia coli: 4MRGN Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem Dr. L. Zabel 16

17 4MRGEN Einteilung Beispiel Escherichia coli: 4MRGN : fast immer Multiresistenz Ampicillin Piperacillin Ampicillin/Sulbactam Piperacillin/Tazobactam Cefazolin Cefuroxim Ceftriaxon, Cefotaxim Ceftazidim Imipenem/Meropenem Gentamicin, Tobramycin Doxycyclin Tigecyclin Sulfamethoxazol/Trimethoprim Ciprofloxacin/Levofloxacin Colistin Dr. L. Zabel 17

18 4MRGN - Carbapenemasen Dr. L. Zabel 18

19 4MRGN Erreger - Enterobakteriazeen Escherichia coli (Übertragung fäkal oral) NDM OXA 48 VIM-1 KPC Klebsiella pneumoniae (Ausbruchs assoziiert Hände, unbelebte Umgebung, kontaminierte Medizinprodukte) OXA 48 KPC VIM, NDM und GIM Citrobacter freundii Enterobacter spp. Serratia spp Dr. L. Zabel 19

20 4 MRGN Erreger Acinetobacter spp. Während im Jahr 2000 über 7 Ausbrüche berichtet wurde, waren es im Jahr 2010 bereits 16 Publikationen Bei den meisten der beschriebenen Ausbrüche handelt es sich um solche, die durch Carbapenem-resistente Isolate verursacht wurden. OXA 23 OXA 40 OXA 58 NDM Die weltweite Ausbreitung und Zunahme Carbapenem-resistenter A. baumannii-klone (4MRGN) ist am ehesten als ein Problem, das mit der stationären oder ambulanten Versorgung von Patienten assoziiert ist, anzusehen Dr. L. Zabel 20

21 4 MRGN Erreger Pseudomonas aeruginosa P. aeruginosa ist in der Lage, verschiedenste Resistenzmechanismen zu erwerben und zu exprimieren. Neben spezifischen Mechanismen, wie der Produktion verschiedener β-laktamasen oder Carbapenemasen, können bestimmte Proteine oder Mechanismen verändert sein, die für den Transport der Antibiotika in die Zelle verantwortlich sind (Outer Membrane Proteine oder multidrug efflux Systeme). Bei P. aeruginosa stehen Resistenzmechanismen, die auf chromosomalen Mutationen beruhen, als Ursache einer Multiresistenz im Vordergrund Metallobetalaktamasen VIM-2 IMP klonale Verbreitung Dr. L. Zabel 21

22 4 MRGN die Schwierigkeiten für das Labor Das Erkennen von CRE in der Routinediagnostik kann, in Abhängigkeit von den zugrundeliegenden Resistenzmechanismen schwierig sein Die MHK gegenüber Carbapeneumen kann bei Carbapenemreistenten Enterobakterien stark variieren Es sollten mehrere Carbapeneme getestet werden Zur Sensistivitätssteigerung sollten sog. Screening Cut off-werte eingesetzt werden Nicht alle Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung sind gleichwertig zum Nachweis von CPE Mögliche CPE-Isolate müssen durch geeignete Verfahren weiter analysiert werden Dr. L. Zabel 22

23 4 MRGN Resistenztestung Ist nicht trivial Verschiedene Methoden DIN (Deutschland, alt!!!) CLSI (USA, engl.spr. Raum, weltweit) EUCAST (Europa, neu) Art der Methode bestimmt Technik der Beimpfung Man bedient sich der sog. MHK-Bestimmung Art der Methode bestimmt Interpretation

24 DIN vers. CLSI vers. EUCAST Bei CLSI liegen die Breakpoints höher DIN-Breakpoints EUCAST NCCLS (CLSI)- Breakpoints Antibiotika S R S R S R Ampicillin <=2 >8 <=8 >8 <=8 >=32 Ceftazidim <=4 >16 <=1 >4 <=8 >=32 Piperacillin <=4 >32 <=8 >16 <=16 >=128 DIN CLSI Pip/Taz <=4 >32/4 <=8 >16 <=64/ <=16 >=128 Ciprofloxacin <1 >2 <=0,5 >1 <=1 >=4 Oxacillin <1 >1 <=2 <2 <=2 >=4 S I R S I R

25 4 MRGN die Schwierigkeiten für das Labor Das Erkennen von CRE in der Routinediagnostik kann, in Abhängigkeit von den zugrundeliegenden Resistenzmechanismen schwierig sein Die MHK gegenüber Carbapeneumen kann bei Carbapenemreistenten Enterobakterien stark variieren Es sollten mehrere Carbapeneme getestet werden Zur Sensistivitätssteigerung sollten sog. Screening Cut off-werte eingesetzt werden Nicht alle Methoden zur Empfindlichkeitsprüfung sind gleichwertig zum Nachweis von CPE Mögliche CPE-Isolate müssen durch geeignete Verfahren weiter analysiert werden Dr. L. Zabel 25

26 4 MRGN die Schwierigkeiten für das Labor II Dr. L. Zabel 26

27 4MRGN Daten der KaE 4MRGN-P. aeruginosa-isolate und 4MRGN A.baumannii-Isolate wurden fast ausnahmslos von respiratorischen Materialien chronisch kranker Patienten angezüchtet. Anzahl Anzahl der ESBL-Isolate (ohne Copy-Stamme) Jahr Dr. L. Zabel 27 E. coli- Isolate mit ESBL Trend

28 4 MRGN Vorkommen ARS Erreger Jahr Intensivstationen Normalstationen N 4MRGN (%) CL 4MRGN N 4MRGN (%) CL 4MRGN E. coli ,03 0,0-0, ,03 0,01-0, ,08 0,00-0, ,02 0,01-0, ,17 0,05-0, ,03 0,02-0, ,34 0,17-0, ,03 0,01-0,05 K. pneumoniae ,04 0,46-1, ,19 0,09-0, ,93 0,38-1, ,14 0,06-0, ,56 0,17-0, ,18 0,09-0, ,95 0,45-1, ,20 0,11-0,29 P. aeruginosa ,6 5,3-7, ,5 3,1-3, ,6 6,3-8, ,9 3,5-4, ,2 5,1-7, ,8 2,5-3, ,9 6,6-9, ,1 2,7-3,5 A. baumannii ,2 7,8-18, ,0 5,4-8, ,5 13,5-25, ,2 6,4-10, Dr. L. Zabel 28

29 4 MRGN Vorkommen ARS Wo liegen Fehlerquellen? Nur große Verbünde (Unis, Niedergelassene Laborverbünde) liefern Daten Repräsentiert nur 10% der deutschen Krankenhäuser. Für die Region Südwest fehlen wichtige große Häuser Regionale Häufungen werden nicht erkannt, wenn sie in ARS unterpräsentiert werden. Keine Gleichsetzung mit Carbapenemase-Bildung, da auch Kombinationen aus verschiedenen Resistenzmechanismen zur Carbapenem-resistenz führen kann Dr. L. Zabel 29

30 4 MRGN ITS-KISS 415 Intensivstationen von 305 Krankenhäusern 13,5% der ITS aus Universitätskliniken damit relativ uberrepräsentiert 29,4 % der Krankenhäuser haben >400 Betten Vorteil ist die Fallbezogene Auswertung Zur Zeit mehr MRGN als MRSA 0,3 MRGN auf 100 Fälle, d.h. eine Intensivstation mit >1000 Fällen hat pro Jahr mindestens 3 Patienten mit 4 MRGN hauptsächlich sind Krankenhäuser >400 Betten betroffen Dr. L. Zabel 30

31 4 MRGN ITS-KISS - Infektion Dr. L. Zabel 31

32 4 MRGN ITS-KISS - nosokomial Dr. L. Zabel 32

33 4 MRGN Ausbrüche Enterobakteriazeen Bei Enterobakteriazeen 312 Ausbrüche bei Klebsiella pneumoniae, vers. Endoskopie wichtig (Oxa 48 CRKP, Klefisch et al. 2015; Bronchoskope) (NDM, Epstein et al. 2014, Duodenoskope) Indexpatienten kamen fast immer aus Ländern mit hoher Prävalenz Das Auftreten von 4MRGN K. pneumoniae-isolaten ist derzeit in Europa noch kein Problem in der ambulanten Versorgung, sondern manifestiert sich nahezu ausschließlich in Krankenhäusern. Die Verbreitung erfolgt hauptsächlich klonal. 66 Ausbrüche bei Escherichia coli Dr. L. Zabel 33

34 MRGN Ausbrüche Enterobakteriazeen Bei Enterobakteriazeen 66 Ausbrüche bei Escherichia coli Die Verbreitung antibiotikaresistenter E. coli erfolgt im hohen Maße außerhalb von Heimen und Einrichtungen, die Patienten stationär oder ambulant betreuen. Gilt das auch für 4 MRGN?? Dr. L. Zabel 34

35 4 MRGN und fast zu letzt! Screening bei Kontakt zum Gesundheitssystem in Ländern mit endemischem Auftreten von 4MRGN in den letzten 12 Monaten; Kontakt zu Patienten, für die eine Besiedlung mit 4MRGN nachgewiesen wurde (Pflege im gleichen Zimmer) Patienten mit einem stationären Krankenhausaufenthalt (> 3 Tage) in den zurückliegenden 12 Monaten in einer Region mit erhöhter 4MRGN-Prävalenz pragmatisches Vorgehen: ein Screening bei entsprechender (Auslands-)Anamnese mit Krankenhausaufenthalt unabhängig vom Ort des Aufenthaltes. Epidemiologisches Bulletin Nr. 21; 26. Mai Dr. L. Zabel 35

36 Carbapenemasen in Europa

37 4MRGN-aktuell 74 jähriger Deutscher nach Türkeiurlaub wird am in der Uniklinik Kiel aufgenommen, Nachweis von 4MRGN Acinetobacter baumannii. Folge: bisher 27 Patienten mit gleichem Keim besiedelt, davon 12 infiziert, 11 gestorben Generalanzeiger Bonn26. Januar Dr. L. Zabel 37

38 EPILOG 3MRGN E. coli bleiben die größte Herausforderung des privaten und allgemeinen Umfeldes 3/4MRGN Klebsiellen, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter werden die größten Herausforderungen des Gesundheitsbereiches Hier gilt es jetzt schon Strategien zu entwickeln, z.b. durch geeignete Surveillance und Ausbruchsbewältigung Dr. L. Zabel 38

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