Neue Entwicklungen der Psychopharmakologie Ketamin & Co.

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Guido Albrecht
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1 Neue Entwicklungen der Psychopharmakologie Ketamin & Co. Innovationskrise Prof. Dr. Claus Normann Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie Universitätsklinikum Freiburg Begrenzte Wirksamkeit: STARD-Studie Zweifel 2876 ambulante Patienten mit depressiver Episode (HAMD 14, Ø 22) Citalopram (Ø 42 mg) für 12 Wochen Remission bei 30% der Patienten, Besserung bei 50% Placeboeffekt Publication Bias Anzahl Studien failed /negativ positiv Fluoxetin Paroxetin Nefazodon Citalopram Sertralin Venlafaxin Mirtazapin Reboxetin Bsp: Sertralin bei juveniler Depr.

Antidepressiva-Probleme Trost... Innovationskrise Unverstandener Wirkmechanismus Begrenzte Wirksamkeit in der Akutbehandlung Hohe Placebo-Response in Studien Publication Bias Leucht et al.

Lebensqualität psychisch Kranker nachhaltiger beeinträchtigen als die Indexsymptome Klassische Medikamente bessern diese Symptome oft nur wenig Unspezifische Symptome sind diagnoseübergreifend

2 Antidepressiva-Probleme Trost... Innovationskrise Unverstandener Wirkmechanismus Begrenzte Wirksamkeit in der Akutbehandlung Hohe Placebo-Response in Studien Publication Bias Leucht et al., Br J Psych 2012 Neuroenhancement: Einsatz von Psychopharmaka bei Gesunden zur Leistungssteigerung Hier: Einsatz von Neuroenhancern bei psychisch Kranken Unspezifische Symptome können die Lebensqualität psychisch Kranker nachhaltiger beeinträchtigen als die Indexsymptome Klassische Medikamente bessern diese Symptome oft nur wenig Unspezifische Symptome sind diagnoseübergreifend Unspezifische Symptome betreffen häufig grundlegende Hirnfunktionen, deren Physiologie gut verstanden ist Bench-to-bedside Ansatz hier möglich Research Domain Criteria (RDoc) 1. Negative valence systems 2. Positive valence systems 3. Cognitive systems 4. Systems for social processes 5. Arousal/regulatory systems Deconstruction of traditional symptom-based categories, > from heterogenous syndroms to homogeneuous clusters (Insel & Cuthbert, 2015)

1. Negative valence systems - altered stress reactivity - problems w. emotion regulation 2. Positive valence systems - lack of pleasure in usual activities - lack of energy for productive tasks 3.

3 1. Negative valence systems - altered stress reactivity - problems w. emotion regulation 2. Positive valence systems - lack of pleasure in usual activities - lack of energy for productive tasks 3. Cognitive systems - impulse control - problems w. executive function 4. Systems for social processes - social withdrawal - poor relationships 5. Arousal/regulatory systems - Problems w. arousal modulating sys. - sleep problems Viele psychisch Kranke leiden an ausgeprägter Tagesmüdigkeit, auch nach Besserung der Indexsymptomatik Verbesserung von Müdigkeit Psychische Erkrankungen führen häufig zu kognitiven Einschränkungen. Lernen ist notwendig für erfolgreiche Psychotherapien Verbesserung von Lernen und Kognition Defizite bei Bindungsfähigkeit, Vertrauen und Empathie bei psychischen Störungen; dadurch erschwerte Psychotherapie Verbesserung der sozialen Kognition Modafinil-Augmentation bei unipolarer Depression Verbesserung von Müdigkeit Verbesserung von Lernen und Kognition Verbesserung der sozialen Kognition Fava et al., J Clin Psychiatry 2005 Modafinil-Augmentation bei bipolarer Depression Modafinil-Augmentation bei Depression Zielsymptom: Verbesserung von Antrieb und Wachheit mg morgens Schneller und anhaltender Effekt bei einer Subgruppe depressiver Patienten mit (sekundärer?) deutlicher Stimmungsverbesserung Cave: Suizidalität! Frye et al., Am J Psychiatry 2007

Methylphenidat-Augmentation bei Depression Negative Ergebnisse zur

von Müdigkeit Verbesserung von Lernen und Kognition Verbesserung der sozialen

, J Clin Psychiatry 2008 Synaptische Plastizität: Molekularer Mechanismus von Lernen

Gedächtnis LTP LTD Verhalten: LTP ist für Lernen notwendig Negative Modulation durch

4 Methylphenidat-Augmentation bei Depression Negative Ergebnisse zur Methylphenidat-Augmentation bei therapierefraktär depressiven Patienten Verbesserung von Müdigkeit Verbesserung von Lernen und Kognition Verbesserung der sozialen Kognition Ravindran et al., J Clin Psychiatry 2008 Synaptische Plastizität: Molekularer Mechanismus von Lernen und Gedächtnis Synaptische Plastizität: Molekularer Mechanismus von Lernen und Gedächtnis LTP LTD Verhalten: LTP ist für Lernen notwendig Negative Modulation durch Stress Gestörte synaptische Plastizität in einem Tiermodell der Depression Synaptische Plastizität: Molekularer Mechanismus von Lernen und Gedächtnis Holderbach et al, Biol Psychiatry 2007

Expositionsverfahren Neuro-IPT-Studie - Augmentation von IPT mit Cycloserin - Placebokontrollierte Studie - Startet in den nächsten Wochen Ressler et al.

5 Modulation der synaptischen Plastizität mit D-Cycloserin Normann et al., submitted Augmentation von Psychotherapie mit D-Cycloserin Augmentation von Psychotherapie mit D-Cycloserin Partieller NMDA-Agonist Tuberkulostatikum Neuroenhancer Augmentation von Expositionsverfahren Neuro-IPT-Studie - Augmentation von IPT mit Cycloserin - Placebokontrollierte Studie - Startet in den nächsten Wochen Ressler et al., Arch Gen Psychiatry 2004 Behandlung der Negativsymptomatik mit Glycin B Agonisten (Augmentation) Verbesserung negativer Symptome (%) Verbesserung negativer Symptome (%) Verbesserung negativer Symptome (%) Glycin D-Serin 6-8, D-Alanin D-Cycloserin 10-14,5, Signifikante Verbesserung vs. Plazebo Placebo Glycin D-Serin D-Alanin D-Cycloserin NMDA Enhancer bei Schizophrenie: Metaanalyse Total Psycho- Pathologie Positive Symptome Negative Symptome Kognitive Defizite All Glycine D-Serine D-Cycloserine Sarcosine All Glycine D-Serine D-Cycloserine Sarcosine All Glycine D-Serine D-Cycloserine Sarcosine All Glycine D-serine Sarcosine ES Favours placebo Favours study drug Schlussfolgerungen NMDA Rezeptor Modulatoren sind in vielen Bereichen wirksam Glycin, D-Serin, Sarcosin: über alle Domänen wirksam Keine sign. Verbesserungen mit D-Cycloserin Tsai & Lin 2010

Augmentation durch Stimulationsverfahren Ketamin NMDA-Antagonist

über 30 min Kurz anhaltende Wirkung UAW: Dissoziation Zarate et al.

Stimmungsverbesserung (innerhalb von Minuten) Risiken: Kurz anhaltender

-gabe Dissoziative Zustände Verbesserung von Müdigkeit Verbesserung von

6 Augmentation durch Stimulationsverfahren Ketamin NMDA-Antagonist Anästhetikum 0,5 mg/kg i.v. über 30 min Kurz anhaltende Wirkung UAW: Dissoziation Zarate et al., Arch G Psychiatry 2006 Ketamin Chancen: Schnelle Stimmungsverbesserung (innerhalb von Minuten) Risiken: Kurz anhaltender Effekt Aufwendige i.v.-gabe Dissoziative Zustände Verbesserung von Müdigkeit Verbesserung von Lernen und Kognition Verbesserung der sozialen Kognition Viele psychisch Kranke haben Defizite bei... Theory of Mind Emotionserkennung Empathie Emotionaler Regulation Vertrauen Bindungsfähigkeit

Movie for Assessment of Social Cognition (MASC) Deutlich schlechtere ToM-Leistung bei chronisch Depressiven Aber:

(2005) Oxytocin Correct Answers 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Multiple Choice Open Answers Keine ToM- Unterschiede

spielt eine wichtige Rolle bei Geburt und Laktation fördert Bonding zwischen Mutter und Kind bestimmt das

soziale Interaktionen bei Menschen: Empathie, ToM, Vertrauen Wichtige neurobiologische Rolle bei Funktionen, die bei

7 Movie for Assessment of Social Cognition (MASC) Deutlich schlechtere ToM-Leistung bei chronisch Depressiven Aber: nach Kontrolle für neurokognitive Beeinträchtigungen nicht mehr signifikant Dziobek et al. (2005) Oxytocin Correct Answers Multiple Choice Open Answers Keine ToM- Unterschiede zwischen chronisch P atients Healthies Depressiven und Gesunden im MASC-Test nachweisbar ToM Control ToM Control spielt eine wichtige Rolle bei Geburt und Laktation fördert Bonding zwischen Mutter und Kind bestimmt das Sozialverhalten bei Wühlmäusen spielt eine Rolle bei der sexuellen Reaktion und Paarbindung bei Menschen verändert soziale Interaktionen bei Menschen: Empathie, ToM, Vertrauen Wichtige neurobiologische Rolle bei Funktionen, die bei chronisch Depressiven gestört sind Potentielle Einsatzmöglichkeit als emotionaler Enhancer bei Patienten? Emotionales Enhancement durch Oxytocin Oxytocin fördert Vertrauen

Sozialer Support und Oxytocin-Rezeptoren Niedriges Oxytocin nach frühem

Verstärkung von Potentielle Erkrankungen: ToM Empathie Emotionaler

reduziert repetitive Verhaltensweisen bei autistischen Erwachsenen Kein

Kindern/Jugendlichen Hollander et al. (2003), Dadds et al.

8 Sozialer Support und Oxytocin-Rezeptoren Niedriges Oxytocin nach frühem Trauma Emotionales Enhancement durch Oxytocin Oxytocin bei Autismus Ziel: Verstärkung von Potentielle Erkrankungen: ToM Empathie Emotionaler Regulation Vertrauen Bindungsfähigkeit Autismus Borderlinestörung Chronische Depression Einmalgabe von Oxytocin i.v. reduziert repetitive Verhaltensweisen bei autistischen Erwachsenen Kein Effekt von nasalem Oxytocin auf soziale Interaktion bei autistischen Kindern/Jugendlichen Hollander et al. (2003), Dadds et al. (2013) Langzeit-Oxytocin bei Asperger Oxytocin bei Borderlinestörung Oxytocin-Einmalgabe reduziert Hypersensitivität für bedrohliche Stimuli bei Borderlinepatientinnen Bertsch et al. (2013) Watanabe et al., Brain 2015

Oxytocin bei Schizophrenie Augmentation von Psychotherapie mit Oxytocin 8-wöchige adjuvante Gabe von Oxytocin/Placebo zu Risperidon

, Biol Psychiatry 2009 Augmentation von Psychotherapie mit Oxytocin Oxytocin bei chronischer Depression 50 chronisch Depressive, 25

Depression nachweisbar? Sind diese durch Oxytocin behandelbar?

9 Oxytocin bei Schizophrenie Augmentation von Psychotherapie mit Oxytocin 8-wöchige adjuvante Gabe von Oxytocin/Placebo zu Risperidon bei Schizophrenen Modebbernia et al. (2012) Ditzen et al., Biol Psychiatry 2009 Augmentation von Psychotherapie mit Oxytocin Oxytocin bei chronischer Depression 50 chronisch Depressive, 25 gematchte Kontrollen Emotionserkennung mit Eyetracking 25 Oxytocin / 25 Placebo Sind sozialkognitive Defizite bei chronischer Depression nachweisbar? Sind diese durch Oxytocin behandelbar? Oxytocin erhöht zwar die ToM-Fähigkeiten, aber auch die Ängstlichkeit MacDonald et al., 2013 Autistische Züge bei chronisch Depressiven: AQ Paradigma zur Emotionserkennung Press button as soon as you recognize emotion! Label the emotion! surprise fear anger sadness hapiness disgust

Emotionserkennung Eyetracking Chronisch Depressive erkennen Emotionen tendenziell schlechter Oxytocin verändert dies jedoch nicht Chronisch Depressive schauen signifikant häufiger auf den Mund

Studie: Hinweise auf beeinträchtigte Emotionserkennung und ungeeignetere Strategien bei chronisch Depressiven Defizite bei stärkerer emotionaler Beteiligung (Games) besser nachweisbar?

Hinweise auf verbesserte Emotionserkennung bei chronisch Depressiven mit Oxytocin Gemischte Ergebnisse bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen Weitere Studien erforderlich Pathogenetische

10 Emotionserkennung Eyetracking Chronisch Depressive erkennen Emotionen tendenziell schlechter Oxytocin verändert dies jedoch nicht Chronisch Depressive schauen signifikant häufiger auf den Mund Oxytocin fördert den Blick in die Augen Zusammenfassung ToM bei CD Zusammenfassung - Oxytocin ToM-Defizite chronisch Depressiver klinisch und konzeptuell evident aber schwer nachweisbar Eigene Studie: Hinweise auf beeinträchtigte Emotionserkennung und ungeeignetere Strategien bei chronisch Depressiven Defizite bei stärkerer emotionaler Beteiligung (Games) besser nachweisbar? Chronische Depression als früh erlerntes Asperger-ähnliches Syndrom? Verlernbar? Hinweise auf verbesserte Emotionserkennung bei chronisch Depressiven mit Oxytocin Gemischte Ergebnisse bei verschiedenen psychiatrischen Erkrankungen Weitere Studien erforderlich Pathogenetische und/oder therapeutische Rolle für Oxytocin bei denkbar Oxytocin eher als Augmentation von Psychotherapie denn als klassisches Medikament Pathogenese vieler psychiatrischer Erkrankungen ist unbekannt Keine kausale Therapie möglich Kognitive und emotionale Defizite führen zu hohem Leidensdruck und Therapieresistenz Psychotherapie bei vielen Erkrankungen wirksam, jedoch schwer durchführbar Neuroenhancement-Strategien als innovatives Werkzeug zur Behandlung psychischer Erkrankungen

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