Antibiotikaresistenz und Surveillance

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1 Antibiotikaresistenz und Surveillance Ingo Klare, Wolfgang Witte Robert Koch-Institut, Bereich Wernigerode Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 1

2 Einführung von Antibiotika und Resistenzentwicklung: Gegenüber der zunehmenden Resistenz gibt es nur wenige AB-Neuentwicklungen! Chinolone 1962 Streptogramine 1962 Rifamycin 1958 Glykopeptide 1952 Makrolide 1950 Aminoglykoside 1949 Chloramphenikol 1949 Tetrazykline Lactame 1936 Sulfonamide Daptomycin 1986 Oxazolidinone Fluorochinolone Tigezyklin -Laktame, S. aureus, Enterobacteriaceae Tetrazyklin-Efflux, Chloramphenikol, Aminoglykosid-modifiziertes Enzym, MRSA Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode Resistenzmutation: Fluorchinolone; Glykopeptidresistenz b. Enterokokken; ESBL Resistenzmutationen: Linezolid in E. faecium und S. aureus; übertragbare Fluorchinolonres. 2

3 Angriffsorte von Antibiotika in der Bakterienzelle Transkription, m-rna Polymerase [Rifampicin] Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode DNA: DNA Replikation [Fluorochinolone] CPM [Polymyxin] Zellwandsynthese -Laktame Glykopeptide Ribosomen, Protein-Synthese Aminoglykoside Tetrazykline Makrolide Linkosamidine Streptogramine Oxazolidinone 3

4 Molekulare Strategien des Resistentwerdens von Bakterien Veränderung des Wirkortes durch Mutation (z. B. DNA-Gyrase und Chinolonresistenz) durch Modifikation (z. B. Methylierung der 23S rrna und Makrolidresistenz) Verhinderung der Aufnahme des Chemotherapeutikums in die Bakterienzelle (z. B. Nicht-Expression eines Porins und Carbapenem- Resistenz) Heraustransport des Antibiotikums aus der Bakterienzelle spezifische Effluxmechanismen (z. B. für Tetracycline) ABC-porter (z. B. für Streptogramin-A-Substanzen) enzymatische Detoxifizierung (z. B. -Laktamase) Realisierung eines alternativen, gegen Chemotherapeutika-Einwirkung unempfindlichen Stoffwechselnebenweges (z. B. Sulfonamide, Trimethoprim) Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 4

5 Die Resistenzgleichung Resistenzgene + Selektionsdruck = Resistenzproblem Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 5

6 Resistenz-Gene Klonale Ausbreitung resistenter Sämme (z. B. MRSA, PEN-resistente S. pneumoniae) a a Verbreitung eines bestimmten R-Plasmids zwischen verschiedenen Stämmen a b Horizontale Ausbreitung von Resistenzgenen Integration der Resistenzgene in verschiedene Plasmide, weitere horizontale Ausbreitung Ko-Evolution verschiedener Resistenzgene (Genclusters) Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 6

7 Genetische Ereignisse Mutationen, z. B. zur Veränderung des Targets Übertragung von Resistenzgenen homologer Transfer heterologer Transfer Selektionsdruck durch: - Antibiotika im Boden (Antibiotikaproduzenten) - in Human- und Veterinärmedizin: Antibiotikaeinsatz Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 7

8 Selektionsdruck - erfasst nicht nur die Ziel-Bakterien (Infektionserreger), sondern immer auch die Besiedlungsflora! Vestibulum nasi, Oropharynx S. aureus Haut: Koagulase-negative Staphylokokken Gastrointestinaltrakt, Darmflora E. coli, K. pneumoniae, Enterococcus spp. Schleimhäute des Urogenitaltraktes S. aureus, E. coli Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode 8

9 Infektionen und Wechsel in den Behandlungsregimen Harnwegs- Sulfonamide ( ) Trimethoprim/Sulfonamid infektionen ( /88) Fluorochinolone (seit 1987/88) Galleninfekt. Ampicillin ( ) Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1978) Shigellosen Tetracycline (1955) Trimethoprim/Sulfonamid (falls Therapie ( /88) Fluorochinolone (seit 1987/88) nötig) Salmonellosen (falls Therapie 1987/88) nötig) Ampicillin ( /88) Fluorchinolone (seit Gonorrhoe Penicillin ( ) Spectinomycin / Cephalosporine der 2. und 3. Generation (seit 1975) Staph.-Infekt. Penicillin ( ) Isoxazolylpenicilline und Cephalosporine der 1. Generation ( ) Glycopeptide (seit 1990) 9 Witte, W., RKI, Bereich Wernigerode

10 Antibiotikaresistenz- Surveillance-Systeme Prof. Klare, Dr. I., W. RKI, Witte Bereich Wernigerode 10

11 Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (1) 1996 KISS ( KISS Krankenhaus-Infektions-Surveillance-System des NRZ für die Surveillance nosokomialer Infektionen (viele Module, z. B. ITS-KISS, NEO-KISS, ) Erfassung von Surveillance-Daten bestimmter Risikobereiche im Krankenhaus 1998 EARSS ( EARSS European Antimicrobial Resistance Surveillance System Europäisches Resistenz-Surveillance Netzwerk (> 30 Länder beteiligt) Labor-gestütztes System, nur Daten invasiver klinische Isolate werden erfasst Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 11

12 Antibiotikaresistenz-Surveillance in Deutschland (2) 1998 Paul-Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie e.v. / GERMAP Resistenzdaten aus 30 Laboratorien in D, A, CH alle drei Jahre (PEG) / GERMAP - AB-Res.-Atlas: AB-Resistenzen + AB-Verbrauch; 2008, (2010) 2000 SARI ( Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen auf deutschen Intensivstationen (mehr als 47 ITS deutschlandweit beteiligt) 2008 ARS ( Antibiotika-Resistenz Surveillance in Deutschland, analysiert kontinuierlich die Resistenzdaten aus Laborsystemen von 240 Krankenhäusern und 3500 Arztpraxen Pfeifer, Y., Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 12

13 Beispiele für Resistenz-Surveillance MRSA Prof. Klare, Dr. I., W. RKI, Witte Bereich Wernigerode 13

14 (%) 100 Dynamik der epidemischen MRSA-Typen in deutschen Krankenhäusern ST247 (ND) ST228 (SD) ST45 (B) ST22 (Ba) ST5/ST225 (K) (spa t051) (spa t001) (spa t004, t026, t038) (spa t022, t032) (spa t002, t003) PEN, OXA, GEN, ERY, CLI, OTE, SXT, RIF, CIP PEN, OXA, (GEN), ERY, CLI, (OTE) PEN, OXA, CIP, (GEN, ERY, CLI) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP) PEN, OXA, ERY, CLI, CIP 14 Layer, F., RKI, Bereich Wernigerode

15 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode EARS Annual Report 2008: MRSA 15

16 EARS Annual Report 2008: MRSA Zum Vergleich: PEG (MRSA) 2001: 20.7% 2004: 22.6% 2007: 20.3% 16 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

17 Analyse und Bewertung der Resistenzentwicklung Resistenzhäufigkeiten gegen weitere Antibiotika bei HA-MRSA (NRZ Staphylokokken, RKI, Bereich Wernigerode) Antibiotikum 2006 (%) 2007 (%) 2008 (%) 2009 (%) Oxacillin 100,0 100,0 100,0 100,0 Ciprofloxacin 93,8 95,8 91,0 90,0 Moxifloxacin - 94,4 89,6 87,0 Erythromycin 72,5 75,0 80,7 67,0 Clindamycin 65,4 72,0 73,4 60,0 Gentamycin 13,3 9,8 10,5 9,5 Tetrazyclin 7,4 6,8 7,3 8,0 Rifampicin 2,5 1,1 0,4 1,6 Cotrimoxazol 3,1 2 10,8 5,3 Fusidinsäure 6,4 3,8 2,0 5,2 Fosfomycin 3,3 0,6 1,1 0,2 Linezolid 0,04 0,1 0,1 0,1 Tigezyklin Daptomycin - - 0,6 1,3 Mupirocin 2,6 3,3 5,3 4,0 Vancomycin Teicoplanin Prof. Layer, Dr. F., W. RKI, WitteBereich Wernigerode 17

18 ESBL, Carbapenemasen E. coli K. pneumoniae P. aeruginosa Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 18

19 Mechanismen der Beta-Lactam-Resistenz Beta-Lactam hydrolysis 2. loss of OMP Figure: sitemaker.umich.edu/.../files/resistance.gif 19

20 Einteilung der -Lactamasen nach Ambler Serin- -Lactamasen Metallo- -Lactamasen A C D TEM-1 SHV-1 ESBL TEM SHV CTX-M Ceftazidim Cefotaxim Cefpodoxin AmpC MOX CMY Cefoxitin Ceftazidim Cefotaxim Cefpodoxim ESBL OXA Resistenzen Oxacillin B Carbapenemasen VIM IMP Imipenem Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Enterobacteriaceae P. aeruginosa; Enterobacteriaceae 20

21 Klasse A Beta-Lactamasen 1960 Aminobenzyl-Penicilline; Cephalosporine 1./2. Gen. z. B. Ampicillin, Mezlocillin, Cefotiam Resistenz durch die Breitspektrum β-lactamasen TEM-1 und SHV neuere Cephalosporine 3. Gen. z. B. Cefotaxim, Ceftazidim, Cefpodoxim 1980 Resistenz durch Extended-Spectrum Beta-Lactamasen TEM-Typ-ESBL SHV-Typ-ESBL CTX-M-Typ-ESBL n > 170 Typen n > 111 Typen n > 91 Typen klassische ESBL-Typen Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode 21

22 Die β Lactamasen der CTX M Gruppe group 1 group 64 (n=1) (n=33) group 2 group 25 group 8 (n=3) (n=4) (n=14) group (n=25) Nucleotide substitutions (x100) 5 0 Hydrolyse von 3. Gen. Cephalosporinen C efo T a X i M 6 Gruppen mit hoher genetischer Diversität ubiquitäre Verbreitung multiple mobile Ausbreitungstrategien Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Canton & Coque,

23 E. coli Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 23

24 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs 24

25 EARS Annual Report 2008: E. coli, 3G-CEPHs 25 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

26 EARS Ann. Report 2008: E. coli, Multiresistance to 3G-CEPHs + FQU + AG 26 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

27 3.Gen.-Cephalosporin-Res.: Enterobacteriaceae E. coli und K. pneumoniae mit ESBL-Phänotyp GERMAP 2008, PEG (Paul-Ehrlich-Gesellschaft e. V.) Alle Stationen R n % Halbj. 2, % Halbj. 1, % Halbj. 2, % Halbj. 1, % Total n ESBL Rate in % ITS Halbj. 2, 2009 Halbj. 1, 2009 n R % 13.4% 11.4% Total n Halbj. 2, % E. coli K. pneumoniae Halbj. 1, % 1151 ambulant R Total Anstieg Cetotaxim-resistenter E. coli von 1% auf 11% im Zeitraum SARI Surveillance der Antibiotikaanwendung und bakteriellen Resistenzen auf deutschen Intensivstationen ( Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Halbj. 2, 2009 Halbj. 1, 2009 Halbj. 2, 2008 Halbj. 1, 2008 n % 3.6% 2.9% 2.9% 2.4% n

28 K. pneumoniae Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 28

29 EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHs 29 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

30 EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, 3G-CEPHs 30 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

31 EARSS Annual Report 2008: K. pneum., Multiresistance to 3G-CEPHs + FQU + AG 31 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

32 EARS Annual Report 2008: K. pneumoniae, CARBAPENEMS Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 32

33 Resistenz gegen Carbapeneme bei multires. Klebsiella pneumoniae Das noch sehr seltene Auftreten (in Deutschland unter 1% der Isolate) muss sehr ernst genommen werden; diese Klebsiellen sind resistent gegen fast alle verfügbaren Antibiotika, die damit verbundenen Infektionen enden oft tödlich! Darstellung aus EARSS (2008) KPC-2 in K. pneumoniae 1998 USA 2004 China 2005 Kolumbien 2005 Frankreich 2005 Israel 2008 Griechenland 2008 Deutschland Wendt, C., Univ. Heidelberg; Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode Einer der molekularepidemiologischen Hintergünde: weltweite Ausbreitung des Gens für die Carbapenemase KPC-2 (hydrolysiert alle ß-Laktamantibiotika) 33

34 Enterobacteriaceae Häufigkeit der Cephalosporinresistenz in den letzten zehn Jahren in Deutschland bei Enterobacteriaceae deutlich angestiegen ESBL-Gruppe CTX-M ist am häufigsten weltweit in Enterobacteriaceae verbreitet <1 % Carbapenemresistenz in Deutschland (aber langsam ansteigend) Carbapenemase-Bildner sehr selten (wenn ja, dann waren die Patienten zuvor im Ausland hospitalisiert) Pfeifer, Y., RKI, Bereich Wernigerode 34

35 P. aeruginosa Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 35

36 EARS Annual Report 2008: P. aeruginosa, CARBAPENEMS 36 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

37 EARS Ann. Report 2008: P. aeruginosa CARBAPENEMS 37 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

38 Gene für Metallo- -Laktamasen (Carbapenem-Resistenz!) in Bakterien aus Bodenproben aus einem unbewohntem Arreal in Alaska (Allen et al., ISM-Journal, 2009;3: ) Umweltisolate Pfeifer,Y., RKI, Bereich Wernigerode 38

39 VRE Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode 39

40 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode EARS Annual Report 2008: E. faecium, VAN 40

41 EARSS Annual Report 2008: E. faecium, VAN Zum Vergleich PEG-Studien: E. faecium (VAN / TPL - Res.) 2001: 2,7% / 1,8% 2004: 13,5% / n. t. 2007: 10,8% / 6,4% 41 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

42 Vancomycinresistenz in klinischen Isolaten von E. faecalis und E. faecium in Mitteleuropa (D, A, CH) - Ergebnisse der PEG - 16,0 14,0 VAN 13,5 Resistenzraten in % ( R = MHK,, 16 mg/l) 12,0 10,0 8,0 6,0 4,0 2,0 0,0 10,8 5,1 3,8 2,7 0,3 0,0 0,1 0,2 0,8 0,0 E. E. E. E. E. E. E. E. E. E. E. E. faecalis faecium * faecalis faecium faecalis faecium faecalis faecium faecalis faecium faecalis faecium (n = 798) (n = 760) (n = 78) (n = 757) (n = 78) (n = 590) (n =110) (n = 599) (n = 195) (n= 488) (n= 250) * 1990 wurden E. faecalis und E. faecium gemeinsam als E. faecalis geführt 42 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode

43 30 Vancomycin Teicoplanin Mitte I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II I II Jahr (mit Halbjahren I + II) E. faecium-isolate je Halbjahr (n) Enterokokken- Isolate je Halbjahr (n) Anteil E. faecium innerhalb aller je Halbjahr getesteten Enterokokken (%) 2,6 2,7 3,1 2,4 4,2 3,2 3,1 3,3 3,7 3,4 2,6 3,8 4,5 5,7 9,1 6,8 9,7 8,7 12,3 11,8 12,1 11,5 14,7 13,7 VAN / TPL - Resistenzhäufigkeiten (%) in E. faecium und Anteil (%) von E. faecium innerhalb aller Enterokokken-Isolate aus südwestdeutschen Krankenhäusern Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode (Daten aus Labor Dr. Limbach, Heidelberg)

44 Steigende Häufigkeiten vanb-positiver E.-faecium-Isolate auch in den Stamm-Einsendezahlen an das RKI Wernigerode feststellbar 44 Klare, I., RKI, Bereich Wernigerode