Fragiles X in der Familie: Vererbung, FXS, FXTAS, FXPOI. Andreas Dufke, Version PDF

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1 Fragiles X in der Familie: Vererbung, FXS, FXTAS, FXPOI Andreas Dufke, Version PDF

2 J Neurol Psychiatry-1943-Martin Vererbung

3 Geschlechtsgebundene Vererbung Was sind die Besonderheiten beim Fragilen-X- Syndrom? Woher kommt der Name? Spielt das Geschlecht des betroffenen Elternteils / Kindes eine Rolle? Wann und für wen sind genetische Untersuchungen möglich / sinnvoll / notwendig?

4 Die Chromosomen des Menschen 46,XY 46,XX Die Chromosomen sind die Träger der Erbanlagen

5 Keimzellbildung 46,XX 23,X 23,X 46,XY 23,X 23,Y 46,XX 46,XY

6 Fragile (brüchige) Stelle in folsäurearmen Medium American Journal of Human Genetics, 1969

7 Fragiles-X-Syndrom häufigste geschlechtsgebundene Form geistiger Behinderung bis zu 25% aller Familien mit geschlechtsgebundener Vererbung und ca. 2% bei sporadischen männlichen Patienten 1 in Knaben Hohe Dunkelziffer bei Mädchen

8 Der X-chromosomale Erbgang: Abweichungen bei FraX Väter können die Erkrankung nicht an Söhne vererben nur Jungs erkranken Die Erkrankung bleibt über die Generationen konstant

9 Die Besonderheit beim fragilen-x-syndrom liegt in der genetischen Veränderung: Trinukleotid-Repeat-Erkrankung (99%) CGG n FMR1-Gen Üblich: 6 44 Wiederholungen des CGG-Motivs CGG n FMR1-Gen Prämutation: Wiederholungen des CGG-Motivs CGG n FMR1-Gen Vollmutation: > 200 Wiederholungen des CGG-Motivs Verlängerung über mehrere Generationen möglich

10 Funktion des FMR1-Genproduktes Kommt bei Wirbeltieren vor Reguliert die Bildung von Eiweißen (Proteine) anderer Gene (Nervenzellen, Gehirn, Hoden, ) bei FXS Überproduktion von Proteinen Überreaktion auf Stimulierung von Rezeptoren (mglur5) keine strukturellen Hirnveränderungen, aber Vernetzung der Nervenzellen (Synapsen)

11 Ein Gen (FMR1) - Drei Erkrankungen Hagerman et al. Pediatrics 123:378-90, 2009

12 Trägerinnen der Prämutation können eine Prämature Ovarialinsuffizienz entwickeln Die Prämutation ist ein Risikofaktor für die Entwicklung einer spätmanifesten neurologischen Bewegungsstörung (FXTAS) Fachübergreifende Betreuung der Familien notwendig

13 FMR1-Gen CGG-Repeat-Expansion Prämutation (gesund; FXPOI; FXTAS) Vollmutation >220 (FXS) Vollmutation ausschließlich mütterlich vererbt - aus einer Prämutation kann nur eine Vollmutation entstehen, wenn sie über eine Eizelle weitergegeben wird - nur Frauen geben die Vollmutation weiter

14 XpY XX Xp=Prämutation Xv=Vollmutation XY Weitergabe in dieser Linie nicht möglich XpX XY XY XX Weitergabe in dieser Linie nicht möglich XpY XpX XvY XvX FXTAS FXPOI FXS mgl. obligates FXS XvY XvX XY XX

15 Zusammenfassung Erbgang Keine Weitergabe von Väter an Söhne, aber durch gesunde Väter an Töchter, denn Männer mit Prämutation geben diese stabil weiter (kein FXS bei Nachkommen) Frauen mit Prämutation können diese als Prä- oder Vollmutation weitergeben Mädchen mit Vollmutation können gesund sein oder ein FXS entwickeln, haben aber kein Risiko für FXTAS / FXPOI Jungen mit Vollmutation haben ein FXS, aber kein FXTAS

16 Genetische Diagnostik / Beratung bei FraX Die Diagnose bei einem Indexpatienten hat auch einen vorhersagenden Charakter bei Familienangehörigen Wechsel der klinischen Symptome über die Generationen möglich (Antizipation) weitere Anlageträger/innen in der (entfernten) Familie mit Fehldiagnosen (Parkinson, Sterilität, Lernstörungen bei Mädchen) Prognose / Therapie / Untersuchungen gezielt / Akzeptanz Kinderwunsch Erbprognose Anbindung an spezialisierte interdisziplinäre Betreuung Zugang zu Interessengemeinschaften Zugang zu Studien

17 Genetische Beratung Kassenärztliche Leistung Anmeldung durch Ratsuchende / Patienten / Arzt Dauer i.d. Regel > 1 Stunde bei Bedarf Nachberatungsgespräch(e) Zusammenfassung der Beratungsinhalte in einem ausführlichen Brief, der an die Ratsuchenden (und den Arzt) geht

18 Genetische Beratung Inhalte Diagnose, Prognose, Therapie: Krankheitsbild Ätiologie, Stammbaum, Wiederholung: Erbprognose Optionen bei erhöhter Wiederholung: Alternativen Hilfe bei Entscheidungen: Post-, Pränatale Diagnose Einstellung zur Erkrankung: Krankheitswert

19 Direktive Beratung Aktive Beratung Genetische Beratung, nicht Ratschlag Nur Patienten/Probanden/Ratsuchende, die freiwillig in unsere Sprechstunde kommen, dürfen beraten werden

20 Die Bedeutung des GenDG Erschwert die Diagnoseweitergabe zwischen Ärzten bei interdisziplinärer Betreuung Schützt genetische Anlageträger vor Stigmatisierung und sichert die Rechte der untersuchten Personen