Alkoholabhängigkeit als erlerntes Verhalten

Transkript

1 ALKOHOLABHÄNGIGKEIT ALS ERLERNTES VERHALTEN ÜBERSICHTSBEITRÄGE Alkoholabhängigkeit als erlerntes Verhalten Katrin Charlet, Christian A. Müller und Andreas Heinz Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Charité Universitätsmedizin Berlin, Charité Campus Mitte, Charitéplatz 1, Berlin Korrespondenzadresse: Prof. Dr. med. Andreas Heinz; Zusammenfassung Verschiedene Studien zur Alkoholabhängigkeit zeigen, dass Lernmechanismen nicht nur dann eine Rolle spielen, wenn ein Individuum sich an den zunehmenden Alkoholkonsum gewöhnt. Vielmehr scheinen Lernmechanismen auch bei der Aufrechterhaltung abhängigen Verhaltens eine entscheidende Rolle zu spielen; zu nennen ist hier die Schwierigkeit, einmal gelerntes Verhalten wieder zu "verlernen". Ein klinisches Beispiel ist durch einen alkoholabhängigen Patienten gegeben, welcher schon lange beim Konsum seines Lieblingsgetränks nur noch wenig Freude empfindet, sich aber trotzdem nur schwer zurückhalten kann, wenn ihm ein solches Getränk angeboten wird. Eine starke Reaktion auf alkoholbezogene Reize in Zentren des Belohnungssystems schient hier eine Rolle zu spielen, welche sich mehr oder weniger automatisch dem betroffenen Individuum aufdrängt und es motiviert, diese nicht mehr als attraktiv erlebte Substanz erneut zu konsumieren. Umgekehrt scheinen Patienten in ihrer Fähigkeit, neue, nicht alkoholbezogene Verhaltensweisen zu erlernen, durchaus individuell unterschiedlich stark beeinträchtigt zu sein, was wiederum mit alkoholbezogenen Funktionsstörungen des Belohnungssystems zusammenhängt. Patienten haben also Schwierigkeiten, etwas Neues zu lernen, und Geduld wie Verständnis vonseiten der Therapeuten und ihrer Umwelt ist gerade bei den schwerer beeinträchtigten Mitmenschen gefordert. Schlagwörter: Alkohol, Belohnungssystem, Dopamin, Bildgebung, alkoholassoziiertes Lernen 1 EINLEITUNG Abstract Beitragstitel bitte ebenfalls übersetzen. Danke! Studies investigating alcohol consumption and dependence demonstrate that learning mechanisms play a crucial role not only in subjects with increased alcohol intake, but also in patients suffering from manifest dependence. Hereby, patients appear to display impairments in "unlearning" previous established behaviour associated with alcohol intake. This can be seen in clinical every day life, where alcohol dependent patients are no longer enjoying the favoured alcoholic beverage although they can hardly resist the urge to drink. A strong and more or less automatic response in the neuronal reward system on alcohol-associated cues appears to motivate the subjects towards the consumption of this subjectively unappealing drug. Impaired abilities to learn and establish new and alcohol-unrelated behaviour patterns also relate to functional deficits of the reward system. Therapeutic approaches may have to take these impairments into account, which also remind us to show patience and understanding towards alcohol dependent patients. Keywords: Alcohol, reward system, dopamine, imaging, alcohol-associated learning Aus Tiermodellen und Untersuchungen am Menschen war schon lange bekannt, dass es sich bei der Alkoholabhängigkeit um ein Spektrum von Verhaltensweisen handelt, welche im Laufe des Lebens über verschiedene Mechanismen im Sinne beispielsweise klassischer und instrumenteller Konditionierung erlernt werden. So gehen beispielsweise Robinson und Berridge (1993) in ihrem klassisch gewordenen Übersichtsartikel davon aus, dass alle Drogen mit Abhängigkeitspotential zu einer kurzen, d.h. phasischen Freisetzung des Botenstoffs Dopamin im ventralen Striatum führen, einer Kernregion des sogenannten Belohnungssystems. Diese Dopaminfreisetzung kann ebenso durch Umweltreize ausgelöst werden, welche regelhaft mit dem Eintreffen der Droge Alkohol verbunden sind. Solche konditionierten Reize werden damit zu Stimuli, welche verlässlich mit "Belohnung" (im Sinne der Drogenwirkung auf das dopaminerge Belohnungssystem) assoziiert sind und Verlangen nach der Suchtsubstanz auslösen (Heinz und Batra 2003). Eine Vielzahl von Studien im Tiermodel zeigen, dass Drogen anderes als natürliche Verstärker nicht habituieren, sondern diese Dopaminfreisetzung immer wieder auslösen (DiChiara 1999, DiChiara und Bassareo 2007, DiChiara und Imperato 1988, Gessa et al. 1985). Die Präsentation von drogenassoziierten Reizen kann so immer wieder das Verlangen nach der Suchtsubstanz auslösen und zur erneuten Drogeneinnahme führen (Chiang et al. 2005). Allerdings wurde beispielsweise von Kalivas und Volkow (Kalivas und Volkow 2005, Kalivas 2009, Volkow et al. 2010) auf der Grundlage von Tierexperimenten bestritten, dass dieser Mechanismus bei der Aufrechterhaltung abhängigen Verhaltens tatsächlich die zentrale Rolle spielt. Denn es wurde beobachtet, dass die Präsentation von drogenassoziierten Suchtmed 13 (1) xxx 2011 xxx (2011) ecomed Medizin, Verlagsgruppe Hüthig Jehle Rehm GmbH, Landsberg 1

2 ÜBERSICHTSBEITRÄGE ALKOHOLABHÄNGIGKEIT ALS ERLERNTES VERHALTEN Bildreizen, anders als der erneute Konsum, nicht oder zumindest nicht regelhaft im ventralen Striatum zu einer erneuten Dopaminfreisetzung führt, wenn ein chronischer Drogen- bzw. Alkoholkonsum besteht (Shalev et al. 2002). Während die Details dieser Hypothese durchaus umstritten sind, weisen auch bei entgifteten alkoholabhängigen Patienten verschiedene bildgebende Studien darauf hin, dass die dopaminerge Neurotransmission im Striatum (inklusive des ventralen Striatums) nach der Detoxikation eher vermindert ist. So beobachteten Heinz und andere (Heinz et al. 1995, 1996), dass alkoholabhängige Patienten nach der Entgiftung eine verminderte Sensitivität zentraler Dopamin-D2-Rezeptoren aufwiesen, und dass eine verzögerte Erholung dieser Funktion in der frühen Abstinenz mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden war. Auch Volkow und andere beobachteten, dass im Striatum alkoholabhängiger Patienten die Dopamin-D2-Rezeptoren reduziert sind (Volkow et al. 1996). Diese Befunde deuten also eher auf eine Minderfunktion der dopaminergen Neurotransmission in der frühen Abstinenz hin. Aber wie könnte eine solche Störung mit einem erhöhten Rückfallrisiko verbunden sein? 2 DOPAMINERGE NEUROTRANSMISSION ALS AUF- RECHNUNG VON FEHLERN IN DER VORHERSAGE EINTREFFENDER BELOHNUNGEN DIE ANWEN- DUNG VON MATHEMATISCHEN MODELLEN AUF DAS VERHALTEN DER INDIVIDUEN Weitreichende Konsequenzen für das Verständnis der dopaminergen Neurotransmission und ihrer Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung substanzbezogener Störungen haben die Untersuchungen von Schultz und anderen bei Primaten (Schultz et al. 1997, 2010), welche zeigten, dass die Entladungsrate dopaminerger Neuronen immer dann zunimmt, wenn entweder überraschend Belohnung eintrifft oder (ebenso überraschend) ein konditionierter Reiz erscheint, welcher verlässlich Belohnung vorhersagt ( Abb. 1). Schultz postulierte, dass die Zunahme der dopaminergen Neurotransmission einen sogenannten Vorhersagefehler (Prediction Error) kodiert; das heißt, dass die dopaminerge Entladungsrate und damit die Dopaminfreisetzung in den Projektionsarealen wie dem ventralen Striatum immer dann zunimmt, wenn die eingetroffene Belohnung größer ist als die erwartete, oder wenn ein Reiz, der selbst verlässlich Belohnung vorhersagt, überraschend auftaucht. Mathematisch formalisierbar ist dies als Differenz zwischen der erhaltenen minus der erwarteten Belohnung bzw. Belohnungsvorhersage. Die Situation ist also jener vergleichbar, wenn man am Weihnachtsfeiertag überraschend unerwartete Geschenke erhält. Wird man umgekehrt bereits vier Wochen vorher darüber informiert, welche Geschenke unter dem Weihnachtsbaum liegen, dann ist die Differenz zwischen eingetroffener und erwarteter Belohnung gleich null. Das heißt nicht, dass man sich über die eingetroffene Belohnung nicht freuen kann hier sind jedoch wahrscheinlich andere Neurotransmittersysteme involviert, wie z.b. die opioiderge Neurotransmission. Denn Endorphine werden offenbar auch dann freigesetzt, wenn beispielsweise ein wohlschmeckendes Essen in genau dem erwarteten Umfang eintrifft (Berridge et al. 2009, Berridge und Robinson 1998). Was hier fehlt, ist die durch einen Vorhersagefehler ausgelöste dopaminerge Neurotransmission und die damit verbundene Motivation, sich aktiv um diese Belohnung zu bemühen. Was also verlässlich angekündigt und erwartet wird, mag angenehm sein, es erscheint aber als "langweilig" oder zumindest nicht weiter motivierend. In ähnlicher Weise konnten wir bei gesunden Versuchspersonen beobachten, dass sich eine Aktivierung im ventralen Striatum immer dann zeigte, wenn bei einer Reaktionszeitaufgabe überraschend eine unerwartete Belohnung eintraf oder eine erwartete Bestrafung ausblieb, und dass die Aktivierung im ventralen Striatum direkt mit der Anpassung der Reaktionszeit korrelierte. Das heißt, dass die Versuchspersonen immer dann schnellere Reaktionszeiten erzielten, wenn eine erwartete Belohnung ausblieb. Führte ihre Reaktionszeit hingegen zum erwarteten Erfolg, zeigte sich zumindest im ventralen Striatum keine Aktivierung und die Reaktionsgeschwindigkeit nahm in der Folge eher ab (Wrase et al. 2007). Einer kurzfristigen Zunahme der dopaminergen Neurotransmissionssteigerung wird also die Fähigkeit zugeschrieben, das Individuum zu motivieren, sich aktiv um die Belohnung zu bemühen. Umgekehrt scheint die dopaminerge Neurotransmission auch dafür nötig zu sein, die motivationale Bedeutung eines einmal erlernten und früher regelhaft belohnungsanzeigenden Reizes wieder zu "verlernen". Bleibt beispielsweise die erwartete Belohnung nach Präsentation eines belohnungsanzeigenden Reizes aus, klingelt also die Glocke wie beim klassischen Pawlowschen Versuch, ohne dass die erwartete Nahrung eintrifft, dann ist die erwartete Belohnung größer als die erhaltene und die Differenz zwischen beiden Werten wird negativ. Entsprechend zeigt sich auch eine Verminderung der Entladungsrate dopaminerger Neurone, welche diesen Prädiktionsfehler enkodiert (Schultz et al. 1997, s. Abb. 1). Dopaminerge Neurotransmission ist also nicht nur nötig, um zu erlernen, welche Umweltreize Belohnung vorhersagen und überraschend auftreten, man benötigt dopaminerge Neurotransmission offenbar auch, um eine einmal gelernte Reaktion auf früher regelhaft belohnungsanzeigende Reize wieder zu löschen. Aber wenn die dopaminerge Neurotransmission hier eine solch große Rolle spielt, wie wird sie dann durch die oben beschriebenen Änderungen in der dopaminergen Neurotransmission bei alkoholabhängigen Patienten beeinflusst? 2 Suchtmed 13 (1) 2011

3 ALKOHOLABHÄNGIGKEIT ALS ERLERNTES VERHALTEN ÜBERSICHTSBEITRÄGE Abb. 1: Belohnungsassoziierte Fehlersignalisierung durch kurzfristige ("phasische") Freisetzung von Dopamin (vgl. Schultz et al. 1997) Oben: Eine unerwartete Belohnung (B, hier Bananen-Pellets für Rhesusaffen), welche nicht durch vorherige Reize vorhergesagt wurde, erzeugt einen Fehler in der Belohnungsvorhersage (unerwartete Belohnung), der sich in einem kurzfristigen Anstieg der Entladungsrate dopaminerger Neurone widerspiegelt. Mitte: Nachdem gelernt wurde, dass ein zuvor neutraler (jetzt konditionierter) Reiz (KR, hier Licht) regelmäßig eine Belohnung vorhersagt, führt die überraschende Erscheinung des konditionierten Reizes zu einem Fehler in der Belohnungsvorhersage und erzeugt einen kurzfristigen Anstieg der dopaminergen Entladungsrate. Die Belohnung selbst wird nun vollständig durch den konditionierten Reiz vorhergesagt und führt zu keiner Zunahme der dopaminergen Transmission. Unten: Wenn einem konditionierten Reiz keine Belohnung folgt, tritt ein Fehler in der Belohnungsvorhersage auf (unerwartetes Fehlen einer Belohnung), der sich in einer phasischen Abnahme der Dopamin-Entladungsrate wi derspiegelt. 3 STÖRUNGEN BELOHNUNGSABHÄNGIGEN LERNENS BEI ALKOHOLABHÄNGIGKEIT Weiterführende Untersuchungen in den letzten Jahren zeigten, dass in der frühen Alkoholabhängigkeit offenbar eine Reduktion sowohl der präsynaptischen Dopaminproduktion wie auch der (z.b. durch Psychostimulanzien) freisetzbaren Dopaminmenge sowie der postsynaptischen Dopamin-D2-Rezeptoren im Striatum, insbesondere im ventralen Striatum, vorliegt (Heinz et al. 2004, 2005, Martinez et al. 2005). Dazu passend konnten Rosetti und andere bereits 1992 zeigen, dass in der frühen Abstinenz die Dopaminfreisetzung bei Versuchstieren, hier gemessen mit Mikrodialyse, rapide abnimmt. In einer solchen Situation, in der die dopaminerge Neurotransmission in der frühen Abstinenz deutlich beeinträchtigt ist, sollte es den Patienten also besonders schwer fallen, einerseits eine etablierte Reaktion auf alkoholanzeigende Reize zu "verlernen" sowie andererseits neue, nicht suchtbezogene Verhaltensweisen zu erlernen. Erste Untersuchungen zeigen, dass dies offenbar tatsächlich der Fall ist. So zeigten alkoholabhängige Patienten bei Präsentation von alkoholbezogenen Bildreizen eine deutliche Aktivierung in verschiedenen Regionen des limbischen Systems inklusive des Striatums sowie des präfrontalen Kortex, welche in manchen, aber durchaus nicht allen Studien mit der Schwere des Alkoholverlangens korreliert war (Beck et al. 2009, Braus et al. 2001, Grüsser et al. 2004, Myrick et al. 2004). Die Stärke der Aktivierung im medialen präfrontalen Kortex und anterioren Cingulum korrelierte dabei einerseits mit dem Rückfallrisiko im Laufe einer prospektiven Follow-Up-Untersuchung über drei Monate (Grüsser et al. 2004) und andererseits (im Sinne der Annahme, dass eine Störung der dopaminergen Neurotransmission beim Verlernen solcher konditionierter Reaktionen eine besondere Rolle spielt) direkt mit der Reduktion der Dopamin-D2-Rezeptoren im ventralen Striatum entgifteter alkoholabhängiger Patienten (Heinz et al. 2004). Diese Studien weisen also darauf hin, dass die Störung der dopaminergen Neurotransmission, wie sie wahrscheinlich infolge chronischen Alkoholkonsums als Anpassung (Neuroadaptation) an die dopaminergen Wirkungen des Alkohols auftritt, zu einer verstärkten Reaktion auf alkoholbedingte Bildreize führt. Andererseits zeigte sich, dass alkoholabhängige Patienten ebenfalls Schwierigkeiten haben, auf neue, belohnungsanzeigende Bildreize (die in keiner Weise mit Alkohol in Verbindung stehen oder standen) mit einer neuronalen Aktivierung im ventralen Striatum zu reagieren, deren Ausmaß der Aktivierung bei gesunden Kontrollpersonen entspricht: In einem Gewinnspiel, bei dem man durch Drücken eines Knopfes bei entsprechender Reaktionsgeschwindigkeit Geld gewinnen oder einen Geldverlust vermeiden konnte, zeigten alkoholabhängige Patienten eine deutlich verminderte Aktivierung im ventralen Striatum gegenüber gesunden Kontrollpersonen, und die Abschwächung dieser neuronalen Aktivierung war direkt mit der Stärke des Suchtmed 13 (1)

4 ÜBERSICHTSBEITRÄGE ALKOHOLABHÄNGIGKEIT ALS ERLERNTES VERHALTEN Alkoholverlangens verknüpft (Wrase et al. 2007). Dieselben alkoholabhängigen Patienten zeigten demgegenüber bei Präsentation von Alkoholreizen eine verstärkte Aktivierung des ventralen Striatums. Hier wird ein mögliches neuronales Korrelat der These vom sogenannten "Highjacking des Belohnungssystems" deutlich: Demnach führen suchtspezifische Reize zu einer verstärkten Aktivierung des ventralen Striatums und anderer Regionen des sogenannten hirneigenen Belohnungssystems, während natürliche und nicht alkoholbezogene, sekundär erlernte Verstärker wie Geld oder andere Reize zu einer verminderten Aktivierung des Belohnungssystems führen. Das Belohnungssystem ist demnach also einseitig für Suchtreize besonders ansprechbar ("gebiast"). Dieser Vorgang findet aller Wahrscheinlichkeit nach außerhalb bewusster Wahrnehmung statt, korreliert nicht notwendiger Weise mit dem subjektiv empfundenen Alkoholverlangen, kann die Betroffenen aber mehr oder weniger stark dahin gehend motivieren, dass sie sich bei Auftreten von alkoholbezogenen Reizen erneut um Alkohol bemühen. So berichtete etwa ein Drittel unserer alkoholabhängigen Patienten, dass sie bei Präsentation von Alkoholbildern im Rahmen der Fernsehreklame Schwierigkeiten haben, ruhig sitzen zu bleiben und sich nicht in irgendeiner Form Alkohol, z.b. bei der nächsten Tankstelle, zu besorgen. Weiterführende Untersuchungen im Tiermodell und beim Menschen weisen zudem darauf hin, dass Stress ebenso wie die Präsentation von alkoholbezogenen kontextuellen Reizen (d.h. von Reizen, die mit dem Setting des Alkoholkonsums in Verbindung stehen wie z.b. der Ort der Alkoholgabe im Tiermodel) dazu führen, dass eine normalerweise vorhandene Sättigungsreaktion ausbleibt. So kann man Tiere wie Menschen normalerweise dazu bringen, dass ein durchaus beliebtes Nahrungsmittel als unattraktiv empfunden und nicht mehr aktiv ausgewählt wird, wenn man beispielsweise Schokolade versus Kartoffelchips anbietet und der Person dann erlaubt, sich an Schokolade satt zu essen. Konsumiert eine solche Person z.b. mehrere Tafeln Schokolade, wird ihr die Schokolade hinterher unattraktiv erscheinen und sie wird sich für das alternative Nahrungsmittel entscheiden. Dies ist aber offenbar dann nicht der Fall, wenn die Person vor oder nach dem Lernvorgang unter Stress stand oder wenn es sich um Alkohol konsumierende Tiere handelte, welche jetzt erneut in der Umgebung getestet werden, in der sie früher Alkohol getrunken haben (Ostlund et al. 2010, Schwabe und Wolf 2010). Dies zeigt, dass beim Verlernen in diesem Fall der Vorliebe für eine präferierte Nahrungssubstanz Stress wie Alkoholkonsum offenbar eine störende Rolle ausüben können. Da jede Alkoholentgiftung mit einer Aktivierung der Stress-Hormon-Achse verbunden ist (Heinz et al. 2002), welche zudem über hemmende Einflüsse auf Botenstoffsysteme wie das serotonerge System zu negativen Gefühlszuständen führen kann (Reimold et al. 2010), ist es durchaus plausibel, dass alkoholabhängige Patienten in der Entgiftung und im frühen Entzug Schwierigkeiten haben, präferierte Nahrungssubstanzen trotz Sättigungsgefühl in ihrem Konsum einzuschränken. Die bisherigen Studien im Tiermodel und beim Menschen zeigen nicht, ob es sich bei solchen Nahrungssubstanzen auch um Alkohol selbst handeln kann. Dies ist aber sehr plausibel und die Testung dieser Sättigungsvorgänge auch in Bezug auf die Suchtsubstanz selbst ist aufschlussreich und sollte untersucht werden, wenn die klinische Relevanz dieser Untersuchungen weiter erhärtet werden soll. Die bisher genannten Studien bezogen allerdings alkoholabhängige Patienten ein, welche eine Suchtreaktion außerhalb des Scanners und damit zeitlich vor den bildgebenden Untersuchungen erlernten. Demnach wurde im Scanner dann nur das Ergebnis dieses Lernvorgangs gemessen, das natürlich auch aus anderen Gründen als allein aufgrund von Störungen der Lernvorgänge verändert sein kann. Deshalb wurden in neueren Studien Menschen direkt im Scanner untersucht, während sie eine Entscheidungsaufgabe lösen mussten. Eine solche simple Entscheidungsaufgabe ist z.b. die Frage, ob ich links oder rechts einen Knopf drücken soll (analog zur Situation, ob ich Alkohol wählen soll oder nicht beziehungsweise analog zu anderen Entscheidungsaufgaben). Damit die Versuchspersonen nicht sofort wussten, welche Entscheidung die richtige ist, war auch bei Drücken der "richtigen" Seite die Handlung nur in 80% aller Fälle belohnt, zudem wechselte die richtige Seite unvorhersehbar. Alkoholabhängige zeigten hier im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine etwas verlangsamte und insgesamt auch leicht verminderte Lernleistung (Park et al. 2010). Dabei war in einer Studie mit funktioneller Magnetresonanztomographie das Ausmaß der Hirnaktivierung als Korrelat des Prädiktionsfehlers im ventralen Striatum bei alkoholabhängigen Patienten wie bei gesunden Kontrollpersonen vergleichbar, allerdings zeigten sich deutliche Unterschiede in der gleichzeitigen Aktivierung von Hirnregionen, die mit exekutiver Handlungskontrolle in Verbindung gebracht werden. So zeigten gesunde Kontrollpersonen eine verstärkte funktionelle Konnektivität zwischen diesen Hirnregionen, wenn sie die Aufgabe richtig gelöst hatten, und eine verminderte Konnektivität, wenn sie einen Fehler begangen hatten. Bei alkoholabhängigen Patienten hingegen war die Differenz zwischen dem Ausmaß der gleichzeitigen Aktivierung der Regionen des Belohnungssystems und des frontalen Kortex vermindert. Interessanterweise war die Lerngeschwindigkeit individuell umso langsamer, je weniger stark das Gehirn offenbar in der Lage war, den Unterschied zwischen einer erfolgreichen und einer nicht erfolgreichen Handlung in der Stär- 4 Suchtmed 13 (1) 2011

5 ALKOHOLABHÄNGIGKEIT ALS ERLERNTES VERHALTEN ÜBERSICHTSBEITRÄGE ke der Konnektivität zwischen dem ventralen Striatum und dem präfrontalen Kortex auszudrücken. Einfach gesprochen könnte man also sagen, dass bei alkoholabhängigen Patienten der Erfolg oder Misserfolg einer Handlung nicht in gleicher "Klarheit" wie bei gesunden Personen an Hirnregionen kommuniziert wird, welche wie der präfrontale Kortex für die Handlungsplanung essentiell sind. Dies könnte erklären, warum alkoholabhängige Patienten sich trotz aller guten Vorsätzen immer wieder schwer tun, einzelne, für sie gefährliche Situationen zu vermeiden beziehungsweise aus dem Misserfolg ihrer Handlungen genauso schnell zu lernen, wie ihre Umwelt das (häufig) von ihnen erwartet. Insgesamt ist jedoch zu betonen, dass auch mit diesen bildgebenden Studien die erklärte Varianz alkoholbezogener Handlungen meist bei höchstens 50% liegt, sodass solche alkoholbezogenen Beeinträchtigungen es den betroffenen Menschen zwar deutlich schwerer machen, abstinent zu bleiben, jedoch sicherlich kein "unabänderliches Schicksal" sind. Eher sollten die Befunde genutzt werden, um entsprechende therapeutische Programme (wie beispielsweise die kognitive Verhaltenstherapie) an die individuelle Lerngeschwindigkeit und -fähigkeit der Patienten anzupassen. 4 AUSBLICK Da sich bekannterweise viele der alkoholbezogenen Störungen mit zunehmender Abstinenz zurückbilden oder zumindest bessern können (Bartsch et al. 2007, Agartz et al. 2003, Mann et al. 1999), und da das wahrscheinlich auch für alkoholbezogene Lernstörungen gilt, erscheint es um so wichtiger, nach der Entgiftung den Patienten eine klare therapeutische Perspektive im Sinne einer personenzentrierten, psychosozialen Versorgung zu bieten. Für einzelne Patienten kann es hilfreich sein, bei Scheitern der Abstinenz zumindest Hilfestellung für einen reduzierten und damit weniger gesundheitsschädlichen Alkoholkonsum zu geben (Logan und Marlatt 2010). Eine solche Schadensminderung ist bei drogenabhängigen Menschen längst etabliert und findet zunehmend ihren Platz auch im Repertoire von Suchtberatungsstellen für alkoholkranke Patienten. Insgesamt muss nach wie vor gegen eine Stigmatisierung alkoholabhängiger Patienten vorgegangen werden. Neurobiologische Untersuchungen, insbesondere zur Lernleistung, können dazu beitragen, den Schwierigkeiten alkoholabhängiger Patienten, ihr Verhalten nachhaltig zu ändern, mit mehr Verständnis gegenüberzutreten. 5 DANKSAGUNG Diese Arbeit wurde unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft; HE 2597/4-3; 7-3; EXC257), dem Bernstein Center for Computational Neuroscience Berlin (BMBF-Förderung 01GQ0411) und dem Nationalen Genomforschungsnetzwerk NGFN-Plus Alkoholabhängigkeit (BMBF-Förderung 01GS08159). 6 LITERATUR Agartz I, Brag S, Franck J et al. (2003): MR volumetry during acute alcohol withdrawal and abstinence: a descriptive study. Alcohol Alcohol, 38: Bartsch AJ, Homola G, Biller A et al. (2007): Manifestations of early brain recovery associated with abstinence from alcoholism. Brain, 130: Beck, A., Schlagenhauf, F., Wüstenberg, T et al. (2009): Ventral striatal activation during reward anticipation correlates with impulsivity in alcoholics. Biol Psychiatry, 66: Berridge KC, Robinson TE (1998): What is the role of dopamine in reward: hedonic impact, reward learning, or incentive salience? Brain Res Rev, 28: Berridge KC, Robinson TE, Aldridge JW (2009): Dissecting components of reward: liking, wanting, and learning. Curr Opin Pharmacol, 9: Braus DF, Wrase J, Grüsser S et al. (2001): Alcohol-associated stimuli activate the ventral striatum in abstinent alcoholics. J Neural Transm, 108: Chiang SS, Schuetz C, Soyka M (2005): Effects of cue exposure on the subjective perception of alcohol dependents with different types of cue reactivity. J Neural Transm, 112: DiChiara G (1999): Drug addiction as dopamine-dependent associative learning disorder. Eur J Pharmacol, 375: DiChiara G, Imperato A (1988): Drugs abused by humans preferentially increase synaptic dopamine concentrations in the mesolimbic system of freely moving rats. Proc Natl Acad Sci, 85: Gessa GL, Muntoni F, Collu M, Vargiu L, Mereu G (1985): Low doses of ethanol activate dopaminergic neurons in the ventral tegmental area. Brain Res, 384: Grüsser S, Wrase J, Klein S et al. (2004): Cue-induced activation of the striatum and medial prefrontal cortex is associated with subsequent relapse in abstinent alcoholics. Psychopharmacology, 175: Heinz A, Batra A, Hrsg. (2003): Neurobiologie der Alkohol- und Nikotinabhängigkeit. Kohlhammer Verlag, Stuttgart Heinz A, Dettling M, Kuhn S et al. (1995): Blunted growth hormone response is associated with early relapse in alcohol-dependent patients. Alc Clin Exp Res, 19: Heinz A, Dufeu P, Kuhn S et al. (1996): Psychopathological and behavioral correlates of dopaminergic sensitivity in alcohol-dependent patients. Arch Gen Psychiatry, 53: Heinz A, Jones DW, Bissette G et al. (2002): Relationship between cortisol and serotonin metabolites and transporters in alcoholism [correction of alcolholism]. Pharmacopsychiatry, 35: Heinz A, Reimold M, Wrase J et al. (2005): Correlation of stable elevations in striatal mu-opioid receptor availability in detoxified alcoholic patients with alcohol craving: a positron emission tomography study using carbon 11-labeled carfentanil. Arch Gen Psychiatry, 62: Heinz A, Siessmeier T, Wrase J et al. (2004): Correlation between dopa- Suchtmed 13 (1)

6 ÜBERSICHTSBEITRÄGE ALKOHOLABHÄNGIGKEIT ALS ERLERNTES VERHALTEN mine D(2) receptors in the ventral striatum and central processing of alcohol cues and craving. Am J Psychiatry, 161: Kalivas PW (2009): The glutamate homeostasis hypothesis of addiction. Nat Rev Neurosci, 10: Kalivas PW, Volkow ND (2010): The neural basis of addiction: a pathology of motivation and choice. Am J Psychiatry, 162: Logan DE, Marlatt GA (2010): Harm reduction therapy: a practice-friendly review of research. J Clin Psychol, 66: Mann K, Günther A, Stetter F, Ackermann K (1999): Rapid recovery from cognitive deficits in abstinent alcoholics: a controlled test-retest study. Alcohol & Alcoholism, 34: Martinez D, Gil R, Slifstein M et al. (2005): Alcohol dependence is associated with blunted dopamine transmission in the ventral striatum. Biol Psychiatry, 58: Myrick H, Anton R, Li X et al. (2004): Differential brain activity in alcoholics and social drinkers to alcohol cues: relationship to craving. Neuropsychopharmacology, 29: Ostlund SB, Maidment NT, Balleine BW (2010): Alcohol-paired contextual cues produce an immediate and selective loss of goal-directed action in rats. Front Integr Neurosci, 4: pii 19 Park S, Kahnt T, Beck A et al. (2010): Prefrontal cortex fails to learn from reward prediciton errors in alcohol dependence. J Neurosci, 30: Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997): A neural substrate of prediction and reward. Science, 275: Schultz W (2010): Dopamine signals for reward value and risk: basic and recent data. Behav Brain Funct, 6: 24 Schwabe L, Wolf OT (2010): Socially evaluated cold pressor stress after instrumental learning favors habits over goal-directed action. Psychoneuroendocrinology, 35: Shalev U, Grimm JW, Shaham Y (2002): Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking: a review. Pharmacol Rev, 54: 1-42 Reimold M, Knobel A, Rapp MA et al. (2010): Central serotonin transporter levels are associated with stress hormone response and anxiety. Psychopharmacology (Berl), [Epub ahead of print] Robinson TE, Berridge KC (1993): The neural basis of drug craving: an incentive-sensitization theory of addiction. Brain Res Rev, 18: Rossetti ZL, Melis F, Carboni S, Diana M, Gessa GL (1992): Alcohol withdrawal in rats is associated with a marked fall in extraneural dopamine. Alc Clin Exp Res, 16: Volkow ND, Wang GJ, Baler RD (2010): Reward, dopamine and the control of food intake: implications for obesity. Trends Cogn Sci, Nov 24, [Epub ahead of print] Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. (1996): Decreases in dopamine receptors but not in dopamine transporters in alcoholics. Alcohol Clin Exp Res, 20: Wrase J, Kahnt T, Schlagenhauf F et al. (2007): Different neural systems adjust motor behavior in response to reward and punishment. Neuroimage, 36: Suchtmed 13 (1) 2011