Praxis für Nuklearmedizin

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1 Das Prostatakarzinom Was gibt es Neues in der Diagnostik und Therapie? Dr. Karin Schilli, Fachärztin für Urologie Prof. Dr. Peter Reuland, Facharzt für Nuklearmedizin Praxis für Nuklearmedizin

2 Epidemiologie des Prostatakarzinoms - Das Prostatakarzinom ist mit 20 % der häufigste Tumor des Mannes - pro Jahr erkranken in Deutschland ca Patienten neu - Ca Patienten versterben pro Jahr an einem Prostatakarzinom - 1/3 der Patienten leiden bereits bei Diagnosestellung an einem lokal-fortgeschrittenen Tumor

3 Risikofaktoren für die Entstehung eines Prostatakarzinoms - Alter - Rasse Afroamerikaner haben ein bis zu 60% höheres Risiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken als Weiße - Familienanamnese 1. gradig Verwandte haben ein 2-3x größeres Risiko - Ernährung

4 Ernährung als Risikofaktor für die Entstehung eines Prostatakarzinoms Ernährung reich an gesättigten Fettsäuren erhöht das Risiko 1,3-2 x hoher Verzehr von rotem Fleisch erhöht das Risiko 1,5-2 x Eine hohe Calciumaufnahme (> 2 Gramm/d) 4,6 x höheres Risiko, dies kann auch durch die Einnahme von Antacida erfolgen Fettleibigkeit steigert das Risiko an Prostatakarzinom zu erkranken

5 Übergewicht und Prostatakarzinom Taillenumfang > 102 cm steigert das Prostatakarzinomrisiko Sarma et al., 2006 BMI > 30 erhöht das Risiko an Prostatakarzinom zu erkranken um 25% Grubb et al., 2006 BMI > 30 vermehrt aggressive Tumore sowie vermehrt lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom Loeb et al., 2006

6 Protektive Faktoren der Ernährung auf die Entstehung eines Prostatakarzinoms Über die Nahrung aufgenommene Antioxidantien reduzieren das Risiko - Selen (200 ug/d) - Vitamin E (50 mg/d) - Lycopene (z. B. in Tomaten) - ß-Karotine Reduzieren das Risiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken um ca. 40% Ebenso senkt körperliche Aktivität das Risiko

7 Anatomie - Was ist die Prostata? Aufgabe: Erzeugung von Sekret um die Samenfäden beweglich zu machen Ringförmig um die Harnröhre, Größe wie eine Eßkastanie Bestehend aus: Drüsengewebe Zur Produktion des Sekrets Bindegewebe Strukturelles Gewebe Muskelgewebe Zum Austreiben des Sekrets

8 Anatomie - Lage der Prostata Samenleiter Harnblase Samenblase Prostata Rektum, Enddarm Äußerer Schliessmuskel Hoden und Nebenhoden

9 Symptome des Prostatakarzinoms Meist keine Symptome Patienten werden in der Regel durch Tastuntersuchung/ PSA- Wert auffällig. Prostatakarzinom im Frühstadium (lokal begrenzt) ist heilbar! Daher ist Früherkennung so wichtig.

10 Symptome des Prostatakarzinoms Frühes Stadium, lokalisiert Selten Symptome, da Prostatakarzinome in der peripheren Zone auftreten - Abgeschwächter Urinstrahl - Nykturie (nächtl. Wasserlassen) + Lokal fortgeschrittenes Stadium Hämospermie (Blut im Samenerguß) Reduziertes Ejakulatvolumen Impotenz + Fortgeschrittenes Stadium Knochenschmerzen (Knochenmetastasen)

11 Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms Lokal begrenztes Prostatakarzinom Lokal fortgeschrittenes Prostatakarzinom Metastasiertes Prostatakarzinom

12 Das lokal begrenzte Prostatakarzinom Die Tumorerkrankung ist auf die Prostata begrenzt und überschreitet die Prostatakapsel nicht In diesem Stadium ist die Tumorerkrankung vollständig heilbar

13 Das lokal fortgeschrittene Prostatakarzinom In diesem Stadium haben sich noch keine Tochterabsiedlungen (Metastasen) gebildet, der Tumor wächst jedoch bereits über die Prostatakapsel hinaus In diesem Stadium ist die Erkrankung nur durch eine intensivierte Therapie heilbar und hat ein hohes Risiko erneut wieder aufzutreten

14 Das metastasierte Prostatakarzinom In diesem Stadium ist eine vollständige Heilung nicht möglich, jedoch kann das Fortschreiten der Tumorerkrankung verzögert und die Symptome gelindert werden

15 Fazit Ziel muss es sein ein Prostatakarzinom bereits im lokal begrenzten Stadium zu diagnostizieren.

16 Früherkennungsinstrumente zur Früherkennung eines Prostatakarzinomes - Prostataspezifisches Antigen (PSA) - Digital rektale Untersuchung (DRU) - Transrektaler Ultraschall (TRUS)

17 Früherkennung - von den Krankenkassen Vorsorgeuntersuchung wird ab dem 45. LJ. von den Krankenkassen erstattet und besteht aus: Anamnese Körperliche Untersuchung ink. Blutdruckmessung, genitale und digital-rektale Untersuchung Hämoccult- Untersuchung (allg. Vorsorge) PSA-Wert ist in Deutschland eine IGeL Leistung außer bei konkreten Verdacht auf / oder bestehendem PCA Nur ca. 18% der Männer gehen zur Vorsorge!

18 Prostataspezifisches Antigen (PSA) Protein welches vorwiegend in der Prostata gebildet wird und im Blut nachgewiesen werden kann Erhöhung des PSA durch: - Prostataadenom (gutartige Vergrößerung) - Prostataentzündung - Manipulationen an der Prostata (auch Samenergüsse) - Prostatakarzinom

19 Prostataspezifisches Antigen (PSA) Es gibt keine absoluten Normwerte für PSA, diese werden heute mit dem Alter korreliert LJ LJ LJ 0,7-2,5 ng/ml 2,6 3,5 ng/ml 3,5 4,5 ng/ml

20 Prostataspezifisches Antigen (PSA) Die Höhe des PSA ist abhängig von der Größe der Prostata Bestimmung der PSA-Dichte (PSA/ml Prostatavolumen) Verdacht auf Prostatakarzinom bei Schneller Anstiegsgeschwindigkeit des PSA Bei niedrigem freien PSA

21 Diagnostik - Digitale rektale Untersuchung

22 Transrektaler Ultraschall (TRUS)

23 Nachweis eines Prostatakarzinoms mittels Biopsie (Gewebeprobe) Biopsie wenn: Digital rektale Untersuchung auffällig Prostataspezifisches Antigen (PSA) erhöht Das freie PSA niedrig ist Die PSA-Anstiegsgeschwindigkeit hoch ist Die PSA-Dichte gering ist

24 Diagnostik - Prostatabiopsie Bsp: transrektale Biopsie

25 Prostatakarzinom Gleason Score

26 Diagnostik zur Stadienzuordnung Transrektaler Ultraschall (TRUS) Computertomographie (CT) bzw. Magnetresonanztomographie (MRT) (untergeordnete Rolle) Knochenszintigraphie Positronenemissionstomographie (PET) kombiniert mit CT/MRT

27 Sm-EDTMP und 99mTc-HMDP 153 (Vergleich der Anreicherung) Prostata-Ca, 53 J. 99m Tc 153 Sm

28 Moderne Körpergewebsmeßmethoden 2 3D-PET-Scanner der neuesten Generation MEDIC Konviktstraße Freiburg

29 Mikrostruktur des Körpers Körperzelle Stoffwechsel:Kohlenhydrate(FDG),Fettsäuren, Aminosäuren Zellkern: Nukleinsäuren Membranstrukturen:Rezeptoren, Transporter,Gerüstmoleküle

30 Rezeptor-Liganden-Prinzip Rezeptor Ligand

31 Fusionstechnik

32 Fusionstechnik bei 11C-Cholin Fokale Cholin-Mehrspeicherung im linken Prostatalappen

33 C11-Cholin PET bei Prostata-Ca Primärdiagnostik Primäres Prostata-Ca im vorderen rechten Prostatalappen, Kein Lymphknotenbefall, keine Fernherde

34 C11-Cholin PET bei Prostata-Ca Primärdiagnostik Focus Tumorfocus im vorderen linken Prostatalappen und diffuse Tumordurchsetzung der gesamten Prostata

35 C11-Cholin bei Prostata-Ca Primärdiagnostik ED Prostata-Ca; PSA 19ng/ml; mehrfache Biopsien neg.; Prostata Cholin neg.; Lymphknoten neg.; mult.skelettfiliae Bild 1

36 C11-Cholin bei Prostata-Ca Multiple Skelettfiliae Bild 2

37 Kriterien zur Wahl des besten Therapieverfahrens Alter des Patienten Begleiterkrankungen des Patienten Aggressivität (Grading ermittelt über Gleason-Score) und Ausdehnung des Tumors Größe der Prostata Persönliche Präferenzen

38 Prostatakarzinom Gleason Score

39 Therapieoptionen bei lokal begrenztem Prostatakarzinom Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Operation: komplette operative Entfernung der gesamten Prostata Bestrahlung der Prostata durch die Haut oder Spickung der Prostata mit radioaktiven Stiften Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) oder Kryoablation (keine Standardtherapie) Hormontherapie

40 Langzeitüberleben nach lokaler Therapie Operation Radiotherapie Beobachtung % niedrig 40 moderat hoch Jahre Albertsen et al. #652 #652,, AUA Jahre Jahre 15

41 Therapieoptionen bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom Operation mit unterstützender Therapie (Bestrahlung oder Hormontherapie) Bestrahlung kombiniert mit Hormontherapie Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) (keine Standardtherapie) Hormontherapie alleine

42 Therapieoptionen bei metastasiertem Prostatakarzinom Hormontherapie Chemotherapie Radionuklidbehandlung Bestrahlung zur gezielten Schmerzbehandlung

43 Therapieoptionen Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Operation: komplette operative Entfernung der gesamten Prostata Bestrahlung der Prostata durch die Haut oder Spickung der Prostata mit radioaktiven Stiften Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) oder Kryoablation (keine Standardtherapie) Hormontherapie

44 Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Bei niedrigem Gleason Score Kleinem Tumorvolumen Niedrigem PSA-Wert Hohem Alter des Patienten Schwerwiegenden Begleiterkrankungen

45 Therapieoptionen Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Operation: komplette operative Entfernung der gesamten Prostata Bestrahlung der Prostata durch die Haut oder Spickung der Prostata mit radioaktiven Stiften Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) oder Kryoablation (keine Standardtherapie) Hormontherapie

46 Komplette operative Prostataentfernung Über einen Bauchschnitt mit Lymphknotenentfernung Über den Damm ggf. mit laparoskopischer ( Knopflochchirurgie ) Lymphknotenentfernung Laparoskopische Prostata- und Lymphknotenentfernung

47 Komplette operative Prostataentfernung Samenblase Retropubisch: anterograd retrograd Perineal Prostata

48 Komplikationen bei operativer Prostataentfernung Harninkontinenz, die sich in der Regel mit unterstützender Beckenbodengymnastik zurückbildet Impotenz, durch nervschonende Operationstechnik lässt sich diese Rate deutlich reduzieren Blutverlust Wundheilungsstörungen Allgemeines Operationsrisiko

49 Grenzen der nervschonenden Operationstechnik

50 Therapieoptionen Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Operation: komplette operative Entfernung der gesamten Prostata Bestrahlung der Prostata durch die Haut oder Spickung der Prostata mit radioaktiven Stiften Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) oder Kryoablation (keine Standardtherapie) Hormontherapie

51 Bestrahlung der Prostata durch die Haut Alternative zur Operation Nach einer operativen Entfernung der Prostata bei organüberschreitendem Wachstum bzw. unvollständiger Entfernung des Tumors Wenn nach einer operativen Prostataentfernung der PSA-Wert langsam wieder ansteigt

52 Bestrahlung der Prostata mit radioaktiven Seeds

53 Nebenwirkungen der Bestrahlung Brennen beim Wasserlassen Stuhldrang und krampfartige Enddarmbeschwerden Selten Hautreaktionen Sehr selten Schrumpfungen der Blase oder entzündliche Veränderungen im Enddarm

54 Operation versus Bestrahlung Morbidität 2 Jahre Potosky, JNCI Oct. 2000, RPE = 1156, RT= Operation Bestrahlung Inkontinenz Pollakisurie Diarrhoe Imperativer Stuhldrang

55 Therapieoptionen Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Operation: komplette operative Entfernung der gesamten Prostata Bestrahlung der Prostata durch die Haut oder Spickung der Prostata mit radioaktiven Stiften Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) oder Kryoablation (keine Standardtherapie) Hormontherapie

56 HiFu Therapieform, die seit 1996 eingesetzt wird Über eine löffelförmige Sonde werden vom Enddarm hochintensive Ultraschallwellen auf das Prostatagewebe gerichtet und das Gewebe verödet (durch hohe Temp. von ). Das Gewebe wird dann vom Körper abgebaut und teilweise mit dem Urin ausgeschieden. Geringe Nebenwirkungsrate Fehlende Langzeitdaten

57 Nebenwirkungen von HIFU Verbrennung der Darmwand mit Fistelbildung (sehr selten) Hämorrhoidenschmerzen Harndrang bis zu unfreiwilligem Harnabgang (Harninkontinenz) Harnwegsinfekte

58 Neue experimentelle lokale Prostatakarzinomtherapien Laser Mikrowellen Magnetfeld induzierte Seeds Abtragung des Gewebes durch Wärmebehandlung (Radiowellen induzierte Thermoablation, RITA) Prostataentfernung durch die Harnröhre (transurethrale Prostataresektion)

59 Therapieoptionen Kontrolliertes Zuwarten (watchful waiting) Operation: komplette operative Entfernung der gesamten Prostata Bestrahlung der Prostata durch die Haut oder Spickung der Prostata mit radioaktiven Stiften Hochintensiver, fokussierter Ultraschall (HiFu) oder Kryoablation (keine Standardtherapie) Hormontherapie

60 Hormontherapie Hemmt die Bildung bzw. Wirkung des männlichen Geschlechtshormons Testosteron Testosteron fördert das Wachstum eines bereits vorhandenen Prostatakarzinoms

61 Wann wird die Hormontherapie eingesetzt? Zum Zeitpunkt der Diagnose bestehen bereits Lymphknoten- oder Knochenmetastasen Unterstützend bei Bestrahlung oder nach Operation bei lokal fortgeschrittenen Tumoren Bei erneutem Anstieg des PSA nach einer Operation oder Bestrahlung

62 Hormontherapie Hormonentzug chirurgisch: beidseitige Hodenentfernung medikamentös: LHRH-Analoga (Depotspritze s. c. als 1- oder 3Monats- Depot) Hormonblockade Antiandrogene

63 Hormontherapie Hypothalamus LHRH CRH Feedbackkontrolle ACTH Hypophyse LH Nebennieren Adrenale Androgene Periphere Zellen LeydigZellen des Hodens Fettgewebe/ Muskulatur Blutkreislauf

64 Nebenwirkungen der Hormontherapie Veränderungen des Allgemeinbefindens ähnlich den Wechseljahren einer Frau Depressive Stimmungslage Antriebsarmut Hitzewallungen (können behandelt werden) Stoffwechselstörungen in den Knochen, Osteoporose (CaSupplementation mit 1000 mg/d) Um die Nebenwirkungen zu reduzieren, ist es in bestimmten Fällen möglich eine intermittierende Behandlung durchzuführen Neg. Einfluß auf Diabetes mellitus Entstehung eines Diabetes bis 11% Verschlechterung der Stoffwechsellage %

65 C11-Cholin PET bei Prostata-Ca Re-Staging Lokales Rezidiv linksparasagittal zwischen Blase und Rektum gelegen

66 C11-Cholin PET bei Prostata-Ca Re-Staging In der Nachsorge Lokale Lymphknotenmetastase links im kleinen Becken als einzigem Herdbefund

67 Fusionstechnik bei 11C-Cholin Ein kleiner Cholin-positiver Focus projiziert sich in der Bildfusion auf einen kleinen Lymphknoten rechts zwischen der Iliaca-externa- und Iliaca-interna-Strombahn, die übrigen abdominellen Anreicherungen gehören zu Darmstrukturen, Leber, Nieren, Pankreas

68 C11-Cholin PET bei Prostata-Ca Re-Staging Eine Lungenmetastase im follow-up bei ansteigendem PSA

69 C11-Cholin PET bei Prostata-Ca Re-Staging Lokalrezidiv und Skelettmetastasen in Sternum, Rippen, Wirbelsäule, Becken

70 Chemotherapie bei metastasiertem Prostatakarzinom Behandlungsmöglichkeit, wenn der Tumor trotz Hormon- und/oder Strahlentherapie nicht unter Kontrolle gebracht werden kann Relativ gut verträglich

71 Gezielte Strahlentherapie Zur Behandlung von schmerzhaften Metastasten Zur Stabilisierung von frakturgefährdeten Knochenmetastasen

72 3 Schmerztherapie bei Knochenmetastasen mit Samarium-153-EDTMP

73 Voraussetzungen für eine Radionuklidtherapie bei schmerzhaftenknochenmetastasen multiple Knochenmetastasen osteoblastische Knochenmetastasen deutliche Mehrspeicherung von 99mTc-markierten Phosphonaten im Knochenszintigramm Lebenserwartung 3 Monate Karnofsky-Index 40 % (überwiegend bettlägerig, besondere Pflege und Hilfe erforderlich ausreichende Knochenmarksfunktion (Thrombo 60, Leuko 2,4 ) ausreichende Nierenfunktion eine vorausgegangene bzw. folgende Therapie mit Bisphosphonaten ist ohne Einfluss

74 Kontraindikationen für eine Radionuklidtherapie bei schmerzhaften Knochenmetastasen keine Chemotherapie oder Halbkörperbestrahlung in den vorausgegangenen 6 Wochen keine Überempfindlichkeit für EDTMP oder ähnlichen Phosphonaten keine Schwangerschaft eingeschränkte Knochenmarksreserve (Blutbild) Dosisanpassung (ggf. hämatopoetische Wachstumsfaktoren, zeitweilige Transfusion oder autologe Knochenmarkstransplantation) Niereninsuffizienz (ggf. Dialyse) Inkontinenz (ggf. Katheterisierung für 8-24 h) Gerinnungsstörungen (DIC) Spinalkompression

75 Wirkprinzip der Radionuklidtherapie zur Behandlung von Knochenmetastasen (I) Lokale Strahlentherapie der Knochenmetastase durch die Anreicherung des Radiopharmakons infolge des pathologisch erhöhten Knochenstoffwechsels Einer Radionuklidtherapie sind nur Knochenmetastasen mit ausgeprägter osteoblastischer Komponente zugänglich Zur Indikationsstellung ist eine prätherapeutische Knochenszintigraphie in Ganzkörpertechnik notwendig

76 Wirkprinzip der Radionuklidtherapie zur Behandlung von Knochenmetastasen (II) Mediatoren aus der Metastase und der leukozytären Infiltration (PTHrP, IL-1, IL-6,IL-11, TNF-α, TNF-β, TGF-β, FGF, PDFG, EGF, Prostaglandine) können Osteoklasten und Osteoblasten stimulieren und teilweise als Schmerzmediator wirken Die Bestrahlung führt zum Absterben und Inaktivieren der die Metastase umgebenden und infiltrierenden Entzündungszellen und teilweise auch der Tumorzellen Verringerung der Freisetzung der Mediatoren aus der leukozytären Infiltration und den Tumorzellen durch die Bestrahlung

77 Sm-EDTMP und 99mTc-HMDP 153 (Vergleich der Anreicherung) Prostata-Ca, 72 J. 99m Tc 153 Sm

78 Schmerz in Abhängigkeit vom Ausgangswert Änderung vom Ausgangswert nach Therapie (Visuelle Analog-Skala, Fläche unter der Schmerzkurve) 4 Placebo 18 MBq/kg 37 MBq/kg Woche nach Therapie 4

79 Überleben von Patienten mit ossär metastasierendem Mamma-Ca nach Therapie Überleben 37 MBq / kg 18,5 MBq / kg Monate nach Therapie I.Resche et al., Eur.J.Cancer (1997) 33:

80 Fazit Das Prostatakarzinom ist eine Tumorerkrankung, die komplett heilbar ist sofern sie rechtzeitig erkannt wird Ziel muss es sein ein Prostatakarzinom bereits im lokal begrenzten Stadium zu diagnostizieren.

81 Vorbeugung - Gesunde Ernährung mit viel frischen Obst und Gemüse, wenig rotem Fleisch - Ausreichend Schlaf - Ausreichend körperliche Aktivität - Medikamente zur Linderung der Symptome der gutartigen Prostatavergrößerung können das Risiko an einem Prostatakarzinom zu erkranken um % reduzieren Harris et al., 2006; Thompson et al., 2006

82 . Praxis für Nuklearmedizin Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit