1. Projektbezeichnung Vergleichende Klassifikationen zur Optimierung der Risikoabschätzung für das Vorliegenden eines Prostatakarzinoms

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1 Projektskizze 1. Projektbezeichnung Vergleichende Klassifikationen zur Optimierung der Risikoabschätzung für das Vorliegenden eines Prostatakarzinoms 2. Kurztitel Prostatakarzinom 3. Zusammenfassung Das vorliegende von uns entwickelte Verfahren zur Erkennung des Risikos für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms soll in folgender Hinsicht verbessert und erweitert werden: Einbeziehung der Daten anderer (internationaler) Untersuchungsgruppen; Erweiterung des Verfahrens vom derzeit ausschließlich genutzten IMMULITE Testsystem auf andere Testsysteme; Vergleich der Resultate, die mit verschiedenen Klassifikationsverfahren (künstliche neuronale Netze, logistische Regression, Entscheidungsbäume) gewonnen wurden; quantitative Risikoabschätzung. 4. Stand der Forschung und eigene Vorarbeiten In Deutschland erkranken jährlich ca Männer an Prostatakrebs. Mehr als leben mit dieser Diagnose. Ca Männer sterben jährlich an den Folgen eines Prostatakrebses damit steht er nach dem Lungenkrebs an zweiter Stelle der Todesursachen. Die Inzidenz steigt weltweit um 3 % pro Jahr an. Ab dem 60. Lebensjahr ist ein exponentieller Anstieg der Inzidenz zu verzeichnen. Vor diesem Hintergrund wird der Bekämpfung des Prostatakrebses eine erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt. Zu den Bekämpfungsmethoden gehören: Effektive Früherkennung (rektaler Tastbefund, PSA-Test, transrektaler Ultraschall) Verbesserte Therapie (Prostataentfernung, Strahlentherapie, Hormontherapie) Sekundäre Prävention (Ernährungsumstellung) Gesundheitspolitisch ist die Früherkennung/Vorsorge von größter Bedeutung. Da es keine spezifischen Frühsymptome für ein Prostatakarzinom gibt, wird empfohlen, dass jeder Mann ab 45. (50.) Lebensjahr die Vorsorgeuntersuchungen wahrnimmt, deren Bestandteile im wesentlichen rektale Tastuntersuchung, PSA-Test und transrektale Ultraschalluntersuchung sind. Wenn auf Grund dieser Untersuchungen ein Risiko für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms erkennbar wird, wird eine Prostatastanzbiopsie vorgenommen. Hierbei werden transrektal ultraschallgestützt acht Gewebeproben aus der Prostata entnommen. In der Charité ergab sich in % der Fälle eine Bestätigung des Verdachts auf ein Prostatakarzinom. Die Prostatabiopsie ist nicht nur aufwendig, unangenehm und belastend, sondern auch mit Risiken für den Mann verbunden. In 5 % der Untersuchungen kommt es zu Komplikationen (Blutungen, Entzündungen).

2 Eine Verminderung dieser Nachteile soll mit Hilfe biochemischer Analysen erreicht werden, zu denen in erster Linie der PSA-Test gehört. Das prostata-spezifische Antigen (PSA) ist ein Eiweiß, das von bestimmten Prostatazellen gebildet wird. Seine Konzentration im Blut wird als PSA-Wert bezeichnet. Bei Prostatavergrößerung und Prostatakarzinom ist die (altersabhängige) PSA-Produktion erhöht. Von besonderer Bedeutung ist auch das sogenannte freie PSA, dass ungebunden an andere Substanzen im Blut auftritt und dass nicht mit dem Auftreten eines Prostatakarzinoms in Verbindung gebracht wird. Die Bestimmung des prozentualen freien PSA (%fpsa) gehört heute fast immer zum Standard der Prostatakarzinomvorsorgeuntersuchung. Vor dem Hintergrund dieser beschriebenen Sachlage gibt es zahlreiche Forschungsaktivitäten, um die Erkennungsrate von Prostatakarzinomen zu erhöhen und um die Indikation für eine Prostatabiopsie zu objektivieren (Reduktion unnötiger Biopsien). Dabei ist eine umfangreiche Zahl von Arbeiten auch methodischen Aspekten gewidmet. Auf der Suche nach geeigneten Klassifikationsverfahren wurden in der Medizin allgemein im vergangenen Jahrzehnt auch künstliche neuronale Netze (KNN) in Betracht gezogen. Im Jahr 1994 benutzten Snow et al. [1] als erste ein KNN für die Diagnose von Prostatakrebs. Danach stieg die Zahl der Veröffentlichungen zu diesem Thema stark an (vgl. [2]). Seit 1998 werden auf der logistischen Regression und KNN beruhende Modelle zur Früherkennung von Prostatakrebs untersucht, die auch den Parameter %fpsa einschließen. Beispielhaft sollen hier die Arbeiten der Forschergruppe um Finne [3] genannt werden, mit der die Antragsteller in direktem Gedanken- und Datenaustausch stehen. Während international ungefähr bis zum Jahr 2000 das Hauptaugenmerk auf die Suche nach geeigneten Markern gerichtet war, entschlossen sich die Antragsteller für dieses hier formulierte universitäre Forschungsprojekt dazu, neben der Suche nach geeigneten Klassifikatoren auch ein Hilfsmittel für die praktische Nutzung in Form eines Rechenprogramms zu erarbeiten. Grundlage dafür war die Entwicklung eines KNN, für welches im Rahmen einer retrospektiven multizentrischen Studie gewonnenes Datenmaterial verwendet wurde (6 Kliniken in Deutschland, Holland und Kanada). Ausführlich ist dieses Resultat in [4, 5] beschrieben. Hier werden die wesentlichen Aspekte kurz beschrieben: Als Datenmaterial dienten die Untersuchungsergebnisse von 1188 Männern im Alter von Jahren, bei denen PSA-Werte im Intervall 2 20 ng/ml gefunden wurden. Für das Training der KNN wurden die fünf Merkmale Alter, PSA, %fpsa, TRUS (mit Hilfe der TRransrektalen UltraSchalluntersuchung bestimmtes Prostatavolumen) und DRU (Digitale Rektale Untersuchung: Ergebnis der Tastuntersuchung [Prostatavergrößerung Nein=0, Ja=1]) verwendet, als Referenz diente der Pathologiebefund. Um das Ziel bei niedrigen PSA-Werten hohe Spezifität und bei hohen PSA-Werten hohe Sensitivität zu erreichen, wurden für drei PSA-Bereiche gesondert trainierte und kreuzvalidierte KNN entwickelt: PSA 2-4 ng/ml: n = 219 PSA 4-10 ng/ml: n = 606 PSA ng/ml: n = 363 Die Bewertung der ROC-Kurven der KNN-Ausgänge ermöglichte die Festlegung von Schwellwerten, um bei einer gewünschten Spezifität bzw. Sensitivität das Vorhan-

3 densein eines Risikos für das Vorliegen eines Prostatakarzinoms beschreiben zu können. Dabei übertrafen in allen Gruppen die KNN deutlich die Parameter PSA und %fpsa. Sensitivität (%) tpsa (ng/ml) Spezifität (%) tpsa %fpsa KNN Spezifität (%) tpsa (ng/ml) Sensitivität (%) tpsa %fpsa KNN Das auf diesem Wege entstandene Rechenprogramm ProstataClass ist auf der Homepage der Klinik für Urologie der Charité unter der Adresse zu finden. Eine Reihe von Problemen ist bisher auch international nicht gelöst. Nach wie vor besteht deshalb ein großes allgemeines Interesse darin, weitere international agierende Gruppen in die Untersuchungen einzubeziehen. Von solchen Gruppen werden teilweise andere Testsysteme als das in der Charité verwendete IMMULITE-Testkit eingesetzt, so dass die Vergleichbarkeit der mit verschiedenen Systemen erhaltenen Ergebnisse bewertet werden muss. Ebenso ist ein Vergleich der Resultate, die mit verschiedenen Klassifikationsverfahren (künstliche neuronale Netze, logistische Regression, Entscheidungsbäume) gewonnen wurden. Schließlich soll ein dem Arzt zur Verfügung gestelltes Rechenprogramm eine quantitative Risikoabschätzung für das vorliegenden eines Prostatakarzinoms zulassen. Literatur [1] Snow PB, Smith DS, Catalona WJ. Artificial neural networks in the diagnosis and prognosis of prostate cancer: a pilot study. J Urol 1994; 152: [2] Conference on Prognostic Factors and Staging in Cancer Management: Contributions to Artificial neural Networks and Other Statistical Methods. Cancer (Suppl) 2001; 91(8) [3] Finne P, et al. Estimation of Prostate Cancer Risk on the Basis of Total and Free Prostate-Specific Antigen, Prostate Volume and Digital Rectal Examination. Europ Urol 2002; 41: [4] Stephan C, Cammann H, Semjonow A, et al. Multicenter evaluation of an artificial neural network to increase the prostate cancer detection rate and reduce unnecessary biopsies. Clin Chem 2002; 48(8): [5] Stephan C, Jung K, Cammann H, et al. An artificial neural network considerably improves the diagnostik power of percent free prostate-specific antigen in prostate cancer diagnostis: results of a 5-year investigation. Int J Cancer 2002; 99(3): Bisherige Förderung von themenverwandten Projekten im Rahmen der haushaltsfinanzierten Forschungsförderung

4 Wie im vorangehenden Abschnitt erwähnt, wurden in den Jahren 2001 und 2002 Arbeiten zur Prüfung der Frage nach den Einsatzmöglichkeiten Neuronaler Netze für den Aufbau von Klassifikatoren erfolgreich durchgeführt. Projekttitel: Klassifikation und Strukturerkennung (universitäre Forschungsförderung Nr ). Projektleiter: Dr. Henning Cammann Gesamtfördersumme: 2001: 3,0 TDM / 2002: 1,8 T Förderzeitraum: Drittmittelperspektive Ein Drittmittelantrag für die Stiftung Deutsche Krebshilfe ist in Vorbereitung und soll noch im Februar 2003 eingereicht werden. 6 Ziele Hauptziel der Forschungsarbeiten ist die Schaffung der inhaltlichen und methodischen Voraussetzungen für eine wirkungsvolle Früherkennung von Prostatakarzinomen. Dazu soll im Rahmen dieses universitären Forschungsprojektes eine wichtige Basisarbeit geleistet werden, bevor im Rahmen eines Drittmittelprojektes (siehe 5.2) Möglichkeiten für eine breit angelegte/deutschlandweite, gut fundierte Prostatakarzinom-Früherkennung geprüft werden (Machbarkeitsstudie). 7 Arbeitsprogramm (für den Zeitraum bis Ende 2004) 7.1 Aufbereitung der Daten weiterer Untersuchungsgruppen (2003 und 2004) Dadurch sollen in ihrer Struktur identische Datensätze erhalten werden. Die Daten der verschiedenen Arbeitsgruppen haben sehr unterschiedliche Strukturen (Umfang und Art der Variablen) und werden mit Hilfe verschiedener Rechenprogramme (Excel, SPSS, u.a.) erfasst. Die Ausprägung der Merkmale in den Daten der verschiedenen Untersuchungsgruppen ist statistisch zu vergleichen. 7.2 Aufbau und Validierung weiterer KNN (2003 und 2004) Für die mit anderen Test-Kits erhaltenen Datensätze sind eigene KNN aufzubauen und bewerten. Anschließend sind sofern möglich alle KNN mit den Daten jener Untersuchergruppen, die nicht zu ihrem Aufbau verwendet wurden, zu testen. 7.3 Vergleich verschiedener Klassifikationsverfahren (hauptsächlich 2003) Zur methodischen Absicherung sind die Ergebnisse verschiedener Klassifikationsverfahren (logistische Regression, Chart-Analyse) mit denen der KNN-Klassifikation zu vergleichen. 7.4 Herstellung eines praktischen Anwendungsprogramms (hauptsächlich 2004) Aufbauend auf dem bisherigen praxisreifen Programms ProstataClass werden ein oder mehrere optimierte Programme hergestellt, mit deren Hilfe das individuelle Prostatakarzinomrisiko eines Patienten abgeschätzt werden kann. Die Aufgaben können und sollen parallel bearbeitet werden. Für die Lösung der Aufgabe 7.1 sind die methodischen Voraussetzungen vorhanden. Das bisher verwendete Programm zum Aufbau von KNN NConnect wird von der Herstellerfirma nicht mehr gepflegt, so dass der Wechsel zu einem moderneren Pro-

5 gramm (MATLAB) geprüft wird. Dazu sind eventuell Programmierarbeiten für die Anpassung verschiedener Programme erforderlich. Die Kapazitäten dazu sind im Institut für Medizinische Biometrie vorhanden. In gleicher Weise sind solche Programmierarbeiten zur Lösung der Aufgabe 7.3 erforderlich. Die Programmsysteme AnswerTree, xxxxxxxx und evtl. MATHEMATI- CA müssen noch analysiert gegebenenfalls beschafft werden. 8 Voraussetzung für die Durchführung des Vorhabens Die Grundausstattung an Hardware für die Durchführung des Vorhabens ist im Institut für Medizinische Biometrie vorhanden. Für die statistischen Analysen erforderliche Software und Programmentwicklungstools sind in wesentlichen Teilen im Institut vorhanden. Rechenprogramme für den Einsatz weiterer Klassifikationsverfahren ist zu beschaffen. Partner aus klinischen Einrichtungen sind Dr. Carsten Stefan, Klinik für Urologie Chuanliang Xu, Klinik für Urologie (Gastwissenschaftler aus China) 9 Förderdauer Die Förderung soll sich über einen Zeitraum von zwei Jahren erstrecken. Das ist einerseits durch zusätzliche Programmierungsaufgaben und andererseits durch aufwendige, umfangreiche Datenerhebungen (multizentrische Erhebung) erforderlich. 10. Beantragte Mittel und Begründung Der Umfang der beantragten Mittel ist relativ gering. Neben dem standardmäßigen Umfang von PC-Verbrauschmaterialien, ist für den Zeitraum bis Ende 2003 die Teilnahme an der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie (September) und eventuell einer weiteren Fachtagung vorgesehen. Die Beschaffung von spezieller Software (siehe 7.) und Literatur ist e- benfalls erforderlich. Anlage ausgewählte Veröffentlichung