GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2- Diabetes-Management

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1 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2- Diabetes-Management Gefördert durch einen unabhängigen Fortbildungszuschuss von Novo Nordisk WebMD Global, LLC This document is for educational purposes only. No credit will be given for reading the contents of this document. To participate in this activity, visit

2 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management Zielgruppe Diese Schulung ist für ein internationales Publikum von nicht-amerikanischen medizinischen Fachkräften gedacht, insbesondere für Diabetologen, Endokrinologen, Nephrologen, Internisten, Kardiologen, Allgemeinmediziner und andere medizinische Fachkräfte, die bei der Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) beteiligt sind. Ziel Das Ziel dieser Schulung ist die Bedeutung der Verringerung des kardiovaskulären Risikos bei T2DM-Patienten sowie die mögliche Rolle der Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA) zur Senkung des kardiovaskulären Risikos als Teil einer umfassenden Behandlungsstrategie zu diskutieren. Lernziele Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer sollen nach dem Abschluss der Schulung in der Lage sein: Die Inzidenz mikro- und makrovaskulärer Krankheiten bei Patienten mit Typ-2-Diabetes (T2DM) zu beurteilen Die Bedeutung einer individualisierten Behandlung der Hyperglykämie bei Typ-2-Diabetes zu diskutieren, die für Begleiterkrankungen wie kardiovaskuläre (KV) Krankheiten verantwortlich ist Die grundlegende Physiologie und Wirkungsweise von inkretinbasierten Therapien zu bewerten Die Wirkung inkretinbasierter Therapien wie etwa Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor-Agonisten auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschließlich Adipositas, Bluthochdruck und Hyperlipidämie, bei Patienten mit T2DM zu beurteilen Autor: Professor Dr. Juris J. Meier, FRCP Edin; Leitender Arzt der Abteilung für Diabetologie und Gastrointestinale Endokrinologie am St. Josef-Hospital des Universitätsklinikums der Ruhr-Universität Bochum in Deutschland Professor Dr. Juris J. Meier, FRCP Edin, hat folgende relevante finanzielle Beziehungen offengelegt. Hat als Berater agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novo Nordisk; Sanofi Hat als Referent oder als Mitglied eines Referenten-Büros agiert für: AstraZeneca Pharmaceuticals LP; Berlin-Chemie AG; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Bristol-Myers Squibb Company; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Roche; Sanofi Hat finanzielle Mittel erhalten von: Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc.; Eli Lilly and Company; Merck Sharp & Dohme Corp.; Novartis Pharmaceuticals Corporation; Novo Nordisk; Sanofi Dr. Meier beabsichtigt nicht, den nicht-zugelassenen Gebrauch von Arzneimitteln, mechanischen Geräten, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur zugelassen sind. UND Dr. Meier beabsichtigt, in der Prüfung befindliche Arzneimittel, mechanische Geräte, Biologika oder Diagnostika zu diskutieren, die von der Europäischen Arzneimittel-Agentur nicht zugelassen sind. Pg.2

3 EINLEITUNG Aufgrund von Bevölkerungswachstum und Alterung bleibt Diabetes mellitus eine schwerwiegende globale Epidemie des 21. Jahrhunderts. Innerhalb von weniger als drei Jahrzehnten hat sich die Zahl der Erwachsenen mit Diabetes mellitus von 153 Millionen im Jahr 1980 auf 347 Millionen im Jahr 2008 mehr als verdoppelt [1] wobei etwa 85 Prozent der Fälle auf das Konto von Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) gehen. Gefäßerkrankungen sind dabei die Hauptursache von Morbidität und Mortalität bei Personen mit Diabetes. Die mikrovaskuläre Komplikation der diabetischen Retinopathie beispielsweise betrifft 75 Prozent der Patienten, die über mehr als 20 Jahren an T2DM leiden. [2] Makrovaskuläre Komplikationen, insbesondere kardiovaskuläre (KV) Erkrankungen und Schlaganfälle führen bei 50 Prozent der Patienten mit Diabetes zum Tod. [3] Die Verzögerung und Vermeidung vaskulärer Komplikationen wurden in Diabetes-Forschung, Arzneimittelentwicklung und klinischem Management als vorrangiges Ziel etabliert. Erreicht werden soll dieses Ziel in erster Linie durch die Kontrolle des Blutzuckers und durch Interventionen bei anderen kardiovaskulären Risikofaktoren. Die Entwicklung und Einführung inkretinbasierter Therapien in den ersten Jahren des neuen Jahrtausends fiel in eine Phase, während der man die Grenzen der traditionellen antihyperglykämischen Wirkstoffe sowie der Protokolle zur Prävention von Gefäßerkrankungen erkannte. Es stellte sich heraus, dass ältere Wirkstoffe bei aggressiver Anwendung zwar Mikroangiopathien verhinderten und möglicherweise kardiovaskuläre Ereignisse bei T2DM-Patienten verringerten, allerdings nicht ohne Nachteile hinsichtlich des hypoglykämischen Risikos und der Gewichtszunahme. [4-7] Die Inkretintherapien, insbesondere die Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptor-Agonisten (GLP-1-RA), sind mit geringem hypoglykämischem Risiko und Gewichtsverlust bei gleichzeitiger effektiver Kontrolle des Blutzuckers assoziiert. Begrenzten klinischen Daten zufolge werden GLP-1-RA auch mit der Senkung anderer Risikofaktoren in Zusammenhang gebracht. [8] Groß angelegte klinische Studien zur Klärung der Sicherheit und Wirksamkeit inkretinbasierter Therapien bei T2DM-Patienten sind derzeit im Gange. Unterdessen wächst die Bedeutung dieser Medikamente in jenen modernen Behandlungsansätzen rasant, die individualisiertes Management und die erneute Betonung einer umfangreichen Kontrolle kardiovaskulärer Risikofaktoren unterstreichen. [9] EPIDEMIOLOGIE DER GEFÄSSERKRANKUNGEN BEI PATIENTEN MIT T2DM Bei T2DM treten vaskuläre Komplikationen sowohl in kleinen Blutgefäßen als auch in den Arterien auf. Den meisten Quellen zufolge kommen mikrovaskuläre Erkrankungen häufiger vor als makrovaskuläre Erkrankungen. Aus der multinationalen A1 chieve-studie, im Rahmen derer über T2DM-Patienten ab dem Beginn der Insulintherapie begleitet wurden, geht hervor, dass zu Studienbeginn 53,5 Prozent an mikrovaskulären Komplikationen litten und 27,2 Prozent makrovaskuläre Komplikationen aufwiesen. [10] In einer klinischen Population mit Diabetes in Malaysia, hatten 78 Prozent der Patienten nur mikrovaskuläre Komplikationen, während 17,5 Prozent sowohl unter Mikro- als auch unter Makroangiopathien litten. [11] Im Gegensatz dazu zeigten sich bei einer Studie mit älteren ambulanten Diabetes-Patienten (Durchschnittsalter 63 Jahre) in China beinahe identische Zahlen im Hinblick auf mikrovaskuläre (34,7 Prozent) und makrovaskuläre Erkrankungen (33,4 Prozent). [12] Aus der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), in deren Rahmen eine multinationale Population neu diagnostizierter T2DM- Patienten untersucht wurde, geht hervor, dass die Risiken für beide Arten der Angiopathie mit steigender Hyperglykämie korrelierten und dass das Risiko einer mikrovaskulären Erkrankung schneller ansteigt als das Risiko einer makrovaskulären Erkrankung (Abbildung 1). [13-14] Die Schlussfolgerung lautet, dass Organsysteme möglicherweise unterschiedlich anfällig für Diabetes-bedingte Schäden sind. Pg.3

4 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management Abbildung 1. Kardiovaskuläre (letale und nicht-letale MI) sowie mikrovaskuläre Endpunkte (UKPDS). HbA1c = glykosiliertes Hämoglobin; MI = Myokardinfarkt; UKPDS = United Kingdom Prospective Diabetes Study. Hazard Ratios als Schätzung des Zusammenhangs zwischen HbA1c-Kategorien und Endpunkten. P-Wert bezieht sich auf Glukose-Beitrag in multivariatem Modell. Daten bereinigt um Alter bei der Diagnose von Typ-2-Diabetes, Geschlecht und kardiovaskuläre Risikofaktoren. Adaptiert nach Stratton IM et al. [13] Mit mikrovaskulärer Erkrankung sind hauptsächlich Nephropathie, Retinopathie und Neuropathie gemeint. Aufgrund dieser drei Krankheitsbilder stellt Diabetes die Hauptursache von Nierenversagen, Neuerblindungen und nichttraumatischen Amputationen der unteren Extremität dar. In den Vereinigten Staaten gehen 44 Prozent aller neuen Fälle von Nierenversagen auf das Konto der Nephropathie; im Jahr 2008 lebten etwa Personen mit chronischer Dialyse oder mit einer transplantierten Niere infolge einer Diabetes-bedingten Nierenerkrankung im Endstadium. [15] Einer manifesten Nephropathie geht oftmals eine Mikroalbuminurie voraus, die bei etwa 7 Prozent der T2DM-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose vorliegt und bei 25 Prozent der Patienten 10 Jahre später. [16] Die Prävalenz der diabetischen Retinopathie in der Gesamtpopulation der Patienten mit T2DM beträgt etwa 35 Prozent. [17] Nicht weniger als 60 bis 70 Prozent der Diabetes-Patienten leiden unter leichten bis schweren Formen der Neuropathie, die sich in Missempfindungen oder Schmerzen in den unteren Extremitäten, erektiler Dysfunktion oder anderen Nervenerkrankungen manifestieren kann. [15] In manchen Populationen kann das Lebenszeitrisiko, eine oder mehrere Teilamputationen der unteren Extremitäten zu erleiden, bis zu 15 Prozent erreichen. [18] Bei makrovaskulären Komplikationen handelt es sich um kardiovaskuläre Störungen, insbesondere Myokardinfarkt (MI), ischämischer Schlaganfall und Herzfunktionsstörungen. [18] Zusätzlich zu diesen durch Atherosklerose bedingten Erkrankungen zählen die erhöhte Thrombozytenaggregation sowie die beeinträchtigte Fibrinolyse, die das Risiko kardialer Ereignisse erhöhen, [19] sowie die diabetische Kardiomyopathie mit daraus resultierender diastolischer Dysfunktion und Herzinsuffizienz zu den KV Komplikationen. [18] Obwohl sich diese Störungen langsamer entwickeln als mikrovaskuläre Erkrankungen, enden KV Komplikationen öfter letal: die Mortalität aufgrund von Herzerkrankungen kann bei Diabetes-Patienten im Alter von über 65 Jahren bis zu 68 Prozent betragen. [15] Ebenso wie bei mikrovaskulären Komplikationen [20] treten KV Komplikationen oftmals auf, wenn Diabetes mit multiplen metabolischen Risikofaktoren einhergeht: Adipositas, Hypertonie, Dyslipidämie und andere Störungen im Rahmen des metabolischen Syndroms. [19] Dennoch ist T2DM ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen und Tod. Aus einer Meta-Analyse von Studien der Emerging Risk Factors Collaboration [21] ging hervor, dass Diabetes, unabhängig von verschiedenen anderen kardiometabolischen Risikomarkern, ein zweifach erhöhtes Risiko für koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und Tod aufweist. Pg.4

5 HYPERGLYKÄMIE-BEHANDLUNG UND VASKULÄRE ERKRANKUNGEN Die logische Vorgehensweise in der Diabetes-Forschung und Praxis besteht darin, die starke Beziehung zwischen vaskulären Komplikationen und dem Blutzuckerspiegel zu Präventionszwecken zu nutzen. Eine Strategie der frühen und aggressiven Glukosekontrolle zeigte eindeutige Erfolge bei mikrovaskulären Erkrankungen. Aus der Studie Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) ging hervor, dass eine intensivierte Insulinbehandlung (wobei ein medianer glykolisierter Hämoglobinwert [HbA1c] von 7 Prozent erreicht wurde) bei Patienten mit Typ-1-Diabetes das Risiko von Retinopathie, Nephropathie und Neuropathie im Vergleich zu konventioneller (diätetischer) Behandlung (medianes HbA1c 9 Prozent) um 35 bis 76 Prozent gesenkt wurde. [22] Gemäß den Ergebnissen der DCCT-Nachbeobachtung (der Studie Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications [EDIC]) erwies sich der Nutzen dieser intensiven Therapie überdies als dauerhaft. Er hielt nach Abschluss der Studie 10 Jahre oder länger an, auch wenn die aggressive Kontrolle nicht aufrechterhalten wurde und die Hyperglykämiewert stieg. [22-24] Ein ähnlich günstiges Muster ergab sich für T2DM-Patienten in der UKPDS-Studie: die frühzeitige, intensive Glukosekontrolle (HbA1c 7 %) senkte das Risiko mikrovaskulärer Komplikationen um 37 % pro 1 % Senkung von HbA1c [13] ; und dieser Nutzen steigerte sich im Lauf der Zeit schrittweise, trotz weniger intensiver Kontrolle. [25] Dieser bedeutende Vermächtnis-Effekt einer frühen und aggressiven Glukosekontrolle trat schließlich auch bei makrovaskulären Komplikationen in Erscheinung. Was bei der DCCT-Studie mit intensivierter Therapie zunächst als Trend in Richtung Senkung des kardiovaskulären Risikos begann, erwies sich im Jahrzehnt nach der Studie schließlich als eine signifikante Risikosenkung von 57 % (P = 0,02). [26] In der UKPDS-Studie zeigte sich während der frühen Studienphase, dass nur ein Teil der intensiv mit Metformin behandelten adipösen Patienten eine signifikante Senkung hinsichtlich kardiovaskulärer Endpunkte aufwies. [27] Im Zuge einer 10 Jahre dauernden Nachbeobachtung zeigten sich allerdings in allen ursprünglich mit intensivierter Therapie behandelten Gruppen erheblich reduzierte kardiovaskuläre Risiken: Patienten, die mit Metformin behandelt wurden, wiesen eine Verringerung der Myokardinfarkte um 33 % und hinsichtlich der Gesamtsterblichkeit eine Reduktion von 27 % auf. Bei Patienten, die mit Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt worden waren, lag die Risikoverringerung bei den jeweiligen Endpunkten bei 15 beziehungsweise 13 %. Dabei handelte es sich um signifikante Unterschiede und sie traten trotz höherer Hyperglykämie in der einst intensiv behandelten Gruppe auf. [25] Die wichtigsten Studien: ACCORD, ADVANCE und VADT Eine Reihe später durchgeführte Behandlungsstudien mit T2DM-Patienten höheren Risikos erbrachte unerwartete und enttäuschende Resultate hinsichtlich intensiver Glukose-Kontrolle. An den drei Studien ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), [5] ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) [6] und VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) [7] nahmen Patienten mit langjährigem Diabetes (im Schnitt 8 bis 12 Jahre) sowie entweder bekannten kardiovaskulären oder anderen Risikofaktoren teil. Die HbA1c-Zielwerte bei intensivierter Behandlung lagen in der ACCORD-Studie bei <6 %, in der ADVANCE-Studie bei <6,5 % und eine absolute Senkung des HbA1c um 1,5 % in der VADT-Studie. Um diese Ziele sowie die weniger intensiven glykämischen Zielwerte in den Vergleichsgruppen zu erreichen, wurden die wichtigsten traditionellen antidiabetischen Wirkstoffe, einschließlich Metformin, Sulfonylharnstoffen (SH), Thiazolidindionen (TZD), Acarbose und Insulin, eingesetzt. Die Outcomes im mikrovaskulären Bereich zeigten sich durchwachsen: in der VADT-Studie zeigten sich keine Verbesserungen bei intensivierter Therapie im Vergleich zur Standardtherapie, wohingegen in der ADVANCE-Studie zwar eine Senkung der Nephropathie-Fälle um 21 %, jedoch kein signifikanter Effekt hinsichtlich Retinopathie beobachtet wurde. In der ACCORD-Studie wurde verzeichnet, dass intensivierte Therapie das Auftreten von Albuminurie sowie einiger Augenkomplikationen und Neuropathie verzögert. [28] Keine dieser Studien zeigte allerdings Verbesserungen bei KV Ereignissen oder hinsichtlich der Mortalität. Tatsächlich musste die ACCORD-Studie aufgrund steigender Todesfälle bei Patienten, die einer intensivierten Therapie unterzogen worden waren, abgebrochen werden. Ein großer Teil dieser erhöhten Mortalität wurde kardiovaskulären Ursachen zugeschrieben, insbesondere MI, Herzinsuffizienz und mutmaßlichen kardiovaskulären Erkrankungen. [5] Zur Erklärung der vaskulären Ergebnisse der jüngsten Studien wurden zahlreiche Mechanismen im Zusammenhang mit Patienten, Erkrankung und Behandlungsmerkmalen in Betracht gezogen (Tabelle 1). [29-31] Insgesamt traten in den Studien schwere hypoglykämische Ereignisse bei intensivierter Therapie 2,5-mal häufiger auf als bei Standard-Therapie und waren in beiden Studienarmen mit unerwünschten kardiovaskulären Outcomes sowie erhöhter Mortalität assoziiert. [32,33] Es ist möglich, dass die Studienmedikamente, vor allem bei Anwendung in komplexen Arzneimittelkombinationen, zu hypoglykämischen Ereignissen oder problematischen Wechselwirkungen zwischen Medikamenten beitrugen. [29] Möglicherweise trugen sie außerdem zu übermäßiger Gewichtszunahme in den intensiviert behandelten Gruppen bei. [31] Pg.5

6 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management Tabelle 1. Gründe für negative Outcomes in großen T2DM-Behandlungsstudien: Hypothesen Glykämische Kontrolle modifiziert das KV Risiko nicht direkt. Glykämische Kontrolle modifiziert das KV Risiko, doch dies wurde durch Studiendesign und die verwendeten Wirkstoffe verschleiert. Die angewandten antihyperglykämischen Wirkstoffe (Metformin, SH, TZD, Insulin) zeigten unerwünschte Nebenwirkungen: Hypoglykämie, Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention. Die angewandten antihyperglykämischen Wirkstoffe modifizieren das KV Risiko nicht. Die falschen Wirkstoffe wurden bei den falschen Patienten eingesetzt. Die gleichzeitige Kontrolle anderer KV Risikofaktoren (Blutdruck, Lipide) verminderte die Wirkung der glykämischen Kontrolle. Die Studien wiesen eine unzureichende Teststärke auf, um Unterschiede zwischen den Behandlungsarmen offenzulegen. Hyperglykämie wurde zu rasch korrigiert. Die glykämischen Zielwerte wurden falsch ausgewählt. Die Intervention erfolgte im Verlauf von T2DM zu spät. Komplexe Arzneimittelkombinationen führten zu unerwünschten Wechselwirkungen zwischen den Medikamenten. KV = kardiovaskulär; SH = Sulfonylharnstoffe; T2DM = Diabetes mellitus Typ 2; TZD = Thiazolidindione Daten aus Giorgino F et al [29] ; Kishore P et al[30]; Addison D et al. [31] HYPERGLYKÄMIE-BEHANDLUNG BEI T2DM-PATIENTEN Als Reaktion auf die Ergebnisse der ACCORD-, ADVANCE- und VADT-Studie wurden etliche notwendige Veränderungen der Behandlungskonzepte und Behandlungspraktiken bei T2DM vorgenommen. Die genauere Überprüfung der Hypoglykämie hat zu einer Präzisierung der kardiovaskulären Bedrohung durch diese Komplikation geführt und mögliche Mechanismen aufgedeckt, durch die Schäden als Folge von beispielsweise Entzündungen, erhöhte Aktivierung von Thrombozyten und Neutrophilen, endotheliale Dysfunktion sowie eine erhöhte Adrenalinsekretion (Abbildung 2) verursacht werden. [34,35] Diese Mechanismen können das KV Risiko durch die Senkung des kardialen Blutflusses und elektrische Störungen akut erhöhen und zu Herzrhythmusstörungen, kardialem Stress und Herzinsuffizienz führen; chronisch wird das KV Risiko möglicherweise durch eine Beschleunigung der Atherosklerose sowie eine Verschlechterung zerebrovaskulärer Ischämie erhöht. Ob Hypoglykämie in den großen Studien zu unerwünschten Outcomes beitrug, bleibt unklar. Dennoch liegt diese Möglichkeit dem Paradigmenwechsel in Richtung individuell ausgerichteter Zielsetzungen, Behandlungsentscheidungen und individualisiertem Management von T2DM-Patienten zugrunde. Pg.6

7 Abbildung 2. Wie Hypoglykämie möglicherweise das kardiovaskuläre Risiko beeinflusst. CRP = C-reaktives Protein; IL6 = Interleukin 6; VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor. Zu den durch Hypoglykämie ausgelösten Ereignissen gehören möglicherweise: Entzündungen aufgrund der Freisetzung von CRP, IL6 und VEGF; Gerinnungsstörungen aufgrund der Aktivierung von Thrombozyten, Neutrophilen und Faktor VII; endotheliale Dysfunktion sowie hämodynamische Veränderungen und Herzrhythmusstörungen aufgrund einer erhöhten sympathoadrenergen Reaktion während der Hypoglykämie. Adaptiert nach DeSouza CV et al. [34] Paradigmenwechsel in der Behandlung Im Hinblick auf die Behandlungspraktiken bei T2DM wird dieser Paradigmenwechsel als Schritt über die glykämische Kontrolle hinaus bezeichnet. [31,36] Klinisch erfordert dieser Wechsel einen ganzheitlichen Ansatz gegenüber dem Patienten: einerseits maßgeschneiderte, nuancierte Zielsetzungen, die Alter, Begleiterkrankungen, hypoglykämisches Risiko, Präferenzen und Verträglichkeit berücksichtigen; andererseits eine entschlossene Haltung hinsichtlich Hypertonie, Dyslipidämien, Thrombozytenfunktionsstörungen, Übergewicht/Adipositas sowie anderer bekannter KV Risikofaktoren. [9,37] Natürlich ist das Konzept eines umfassenden Risikofaktor-Managements bei T2DM nicht neu. Vor mehr als zehn Jahren beispielsweise ergab die Steno-2-Studie, dass man mit intensivierter, langfristiger Intervention bei Hypoglykämie, Hypertonie, Dyslipidämie sowie Mikroalbuminurie eine Senkung sowohl mikro- als auch makrovaskulärer Outcomes, einschließlich MI und Schlaganfall, um 50 % erreichen kann. [38] Dennoch ist es nur einer relativ geringen Zahl von Patienten gelungen, davon zu profitieren: In den Vereinigten Staaten kommt nur jeder achte Diabetes-Patient in den Genuss der gleichzeitigen Kontrolle des Blutzuckers, des Blutdrucks und der Lipidwerte, mit der man vaskuläre Komplikationen verhindern könnte. [39] Auch der Ansatz in der Auswahl antihyperglykämischer Medikamente bei T2DM wurde weiterentwickelt. Man geht weniger streng vor als bei den algorithmischen Strategien der Vergangenheit und konzentriert sich nicht nur auf die Wirkungsweise eines Medikaments sowie seine antizipierte glykämische Kontrolle, sondern auch auf sein hypoglykämisches Risikoprofil, seine Auswirkungen auf KV Risikofaktoren (insbesondere Gewicht) und Begleiterkrankungen wie koronare Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Nierenerkrankungen und Leberfunktionsstörungen. [9,37] In einem Positionspapier aus dem Jahr 2012 gaben die Amerikanische Diabetesgesellschaft und die Europäische Gesellschaft für Diabetesforschung (ADA/EASD), mit Ausnahme der Unterstützung von Metformin als in den meisten Fällen optimales Erstlinienmedikament, keine Präferenzen für Medikamente oder Kombinationsregime, die sich für das individualisierte Behandlungsmanagement eignen, an. [9] Dementsprechend werden traditionelle Wirkstoffe und die neueren inkretinbasierten Therapien allesamt als potenziell für die Zweitlinientherapie geeignet angesehen. Die als Insulinsekretagoga wirkenden Sulfonylharnstoffe senken den Glukosespiegel zwar stark, aber wenig dauerhaft. Unter den Nicht-Insulintherapien weisen sie das höchste Risiko für eine schwerwiegende Hypoglykämie auf und können überdies zu Gewichtszunahme führen. [37] TZD werden mit Gewichtszunahme, Flüssigkeitsretention und Herzinsuffizienz in Verbindung gebracht, obwohl Pioglitazon mit mäßig positiven Effekten auf KV Risikofaktoren und Outcomes assoziiert wird. [29,40] Die Insulintherapie, obwohl von unbestrittenem Wert (wenn nicht gar unbestrittener Notwendigkeit) in der Blutzuckerkontrolle bei T2DM, wird mit Gewichtszunahme und einem jährlichen Risiko hypoglykämischer Episoden von 7 bis 15 % in Verbindung gebracht. [37] Pg.7

8 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management Um einige der wichtigsten Mängel traditioneller antihyperglykämischer Wirkstoffe zu beheben, wurden die inkretinbasierte Therapien entwickelt. Zu den GLP-1-RA zählen Exenatid (zweimal täglich und lang anhaltende Wirkstofffreisetzung [LAR]), Liraglutid, Lixisenatid sowie die in der letzten Phase der Prüfung befindlichen Wirkstoffe Albiglutid und Dulaglutid. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (UE) im Zusammenhang mit GLP-1-RA sind gastrointestinale Ereignisse wie Übelkeit und Erbrechen in der Frühphase der Behandlung. [9] Kontraindiziert sind die GLP-1-RA Exenatid LAR und Liraglutid bei Patienten mit multiplem endokrinen Neoplasie-Syndrom Typ 2 und Patienten mit einer persönlichen oder familiären Geschichte des medullären Schilddrüsenkarzinoms. Zu den verfügbaren Dipeptidylpeptidase-4-(DPP-4-)Inhibitoren zählen Saxagliptin, Sitagliptin, Alogliptin, Linagliptin und Vildagliptin. DPP-4-Inhibitoren werden generell gut vertragen. Bedenken hinsichtlich eines erhöhten Risikos für Pankreatitis im Rahmen inkretinbasierter Therapien werden weiterhin geprüft. [9] Aufgrund ihrer Wirkungsweise zeigen sowohl GLP-1-RA als auch DPP-4-Inhibitoren ein geringes Hypoglykämie-Risiko. GLP-1-RA fördern den Gewichtsverlust und es hat sich gezeigt, dass sie den Blutdruck senken und die Fettwerte verbessern; durch diese Wirkungsweise und aufgrund direkter Effekte auf das Gefäßsystem könnten sie kardioprotektive Wirkung ausüben. [29,37,41] Die mit mäßiger Blutzuckersenkung assoziierten DPP-4-Inhibitoren weisen gewichtsneutrale Wirkung auf und werden mit mäßigen bis minimalen Effekten auf andere KV Risikofaktoren in Verbindung gebracht. [29,37] Langzeitstudien mit GLP-1-RA und DPP-4- Inhibitoren zur Untersuchung der Wirkung dieser Therapien auf KV Ereignisse und die Mortalität sind derzeit im Gange (Tabelle 2). [29,41,42] Unterdessen liegen Hinweise auf multiple Mechanismen vor, aufgrund derer mit diesen Medikamenten vaskuläre Vorteile erzielt werden könnten. Pg.8

9 Tabelle 2. Kardiovaskuläre Outcome-Studien unter Anwendung inkretinbasierter Therapien bei Patienten mit T2DM Medikament Studie Dosis Primäres Outcome Pat. (N) GLP-1 RA Exenatid EXSCEL 2,0 mg s.c. qw Zeit bis zum ersten bestätigten KV Ereignis ~9.500 Liraglutid LEADER 1,8 mg s.c. qd Zeit bis zum ersten nicht-fatalen MI, nicht-fatalen Schlaganfall oder KV Tod ~8.750 Lixisenatid ELIXA 20 μg s.c. qd Zeit bis zum ersten nicht-fatalen MI, nicht-fatalen Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund IA oder KV Tod ~6.000 Dulaglutid REWIND 1,5 mg s.c. qw Zeit bis zum ersten nicht-fatalen MI, nicht-fatalen Schlaganfall oder KV-Tod ~9.600 DPP-4-Inhibitoren Vildagliptin 50 mg bid LV Funktion durch Veränderungen der Ejektionsfraktion bestimmt ~490 Sitagliptin TECOS mg qd Zeit bis zum ersten KV Ereignis (nicht-fataler MI, nicht-fataler Schlaganfall oder Hospitalisierung aufgrund IA) ~ Alogliptin EXAMINE* 6,25-25 mg qd Zeit bis zum ersten primären MACE (nicht-fataler MI, nicht-fataler Schlaganfall oder KV Tod) Saxagliptin SAVOR-TIMI 53* 2,5-5 mg qd eit bis zum ersten KV Ereignis (nicht-fataler MI, nicht-fataler ischämischer Schlaganfall oder KV Tod) Linagliptin CAROLINA 5 mg qd Zeit bis zum ersten nicht-fatalen MI, nicht-fatalen Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund IA oder KV Tod ~6.000 *Abgeschlossen. bid = zweimal täglich; CAROLINA = Cardiovascular Outcomes Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients with Type 2 Diabetes (Studie zu kardiovaskulären Outcomes beim Vergleich von Linagliptin mit Glimepirid bei Patienten mit Typ-2-Diabetes); KV = kardiovaskulär; DPP-4 = Dipeptidylpeptidase 4; ELIXA = Evaluation of Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes After Acute Coronary Syndrome During Treatment With AVE0010 (Lixisenatid) (Beurteilung der kardiovaskulären Outcomes bei Patienten mit Typ-2-Diabetes nach einem akuten Koronarsyndrom während der Behandlung mit AVE0010 (Lixisenatid)); EX- SCEL = Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering Trial (Studie zu Exenatid in Bezug auf die Prüfung der Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse); GLP-1 = Glucagon-like peptide-1; LEADER = Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcomes Results A long-term Evaluation (Wirksamkeit und Wirkung von Liraglutid bei Diabetes: Beurteilung der Ergebnisse kardiovaskulärer Outcomes eine Langzeitbeurteilung); LV = linksventrikulär; MACE = major adverse cardiac event (schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse); MI = Myokardinfarkt; qd = einmal täglich; qw = einmal wöchentlich; REWIND = Researching Cardiovascular Events with a Weekly Incretin in Diabetes (Erforschung kardiovaskulärer Ereignisse bei einem wöchentlich verabreichten Inkretin bei Diabetes) ; SAVOR-TIMI 53 = Does Saxagliptin Reduce the Risk of Cardiovascular Event When Used Alone or Added to Other Diabetes Medications (Reduziert Saxagliptin als Monotherapie das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse oder in Kombination mit anderen Antidiabetika?); s.c. = subkutan; T2DM = Diabetes mellitus Typ 2; TECOS = Sitagliptin Cardiovascular Outcome Study (Studie zu kardiovaskulären Outcomes mit Sitagliptin); IA = instabile Angina pectoris Daten aus Petrie JR [8] und Ussher JR et al. [41] Pg.9

10 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management KV EFFEKTE VON GLP-1-RA Die potenziellen KV Vorteile inkretinbasierter Therapien bei T2DM werden vermutlich zumindest teilweise über die Kontrolle des Blutzuckers vermittelt. GLP-1-Rezeptoren befinden sich überall im Körper, einschließlich des Gefäßsystems, und bieten daher einen größeren Wirkungsbereich für die bei Diabetes und den damit verbundenen vaskulären Komplikationen relevanten metabolischen Einflüsse. [41] Inkretin-System und Mechanismen GLP-1 ist ein im Darm produziertes Hormon, das neben dem glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptid (GIP) eine wichtige Rolle bei der glukoseabhängigen Insulinsekretion nach einer Mahlzeit spielt. Diese enterale Reaktion auf Glukose stimuliert die Insulinsekretion in höherem Ausmaß als intravenös verabreichte Glukose. Dieses Phänomen wird als Inkretineffekt bezeichnet und man schätzt, dass dieser für 50 bis 70 % des Ausstoßes an Insulin nach einer Mahlzeit verantwortlich ist. [41] Es bestehen Hinweise, dass das Inkretinsystem bei Menschen mit T2DM eine Funktionsstörung aufweist. [8] Normalerweise liegt die GLP-1- Sekretion (hauptsächlich in L-Zellen des distalen Dünndarms und des Dickdarms) in nüchternem Zustand auf einem niedrigen Grundniveau. Nach einer Mahlzeit erhöht sie sich jedoch um das zwei- bis dreifache und stimuliert so die Insulinsekretion in den Beta-Zellen des Pankreas. [41] GLP-1 unterdrückt außerdem die postprandiale Glukagonsekretion in den Alpha-Zellen des Pankreas. Allerdings fand man spezifische G-Protein-gekoppelte Rezeptoren für GLP-1 in mannigfaltigen Geweben außerhalb des Pankreas, unter anderem im Magen-Darm-Trakt, in Herzmuskelzellen, in der Leber, der Lunge, in Blutgefäßen einschließlich des Endothels der Koronararterien in der Niere, in Makrophagen, peripheren Nerven und im Zentralnervensystem. [41-43] GLP-1 verlangsamt die Geschwindigkeit der Magenentleerung beispielsweise über die Wirkung auf den Nervus vagus. Über die Rezeptoraktivierung im Hypothalamus stimuliert es auch das Sättigungsgefühl. Man nimmt an, dass diese Effekte zu der mit der GLP-1-RA-Therapie assoziierten verringerten Nahrungsaufnahme und dem spürbaren Gewichtsverlust (etwa 3 kg in 6 Monaten) führen. [31,42,43] GLP-1 und GIP werden durch DPP-4 rasch abgebaut. Dieses Enzym ist in zahlreichen Geweben zu finden, in denen sich auch Inkretinrezeptoren befinden im Pankreas, in Endothelzellen, Lymphozyten, im Zentralnervensystem, den Nieren und in der Lunge. [31] Aufgrund der Wirkung von DPP-4 beträgt die Plasmahalbwertszeit von GIP 5 bis 7 Minuten. [44] GIP verlangsamt die Magenentleerung nicht [45] und bei T2DM sind seine insulinotropen Wirkungen vermindert. [44] Gemeinsam begrenzen diese Merkmale den Nutzen von GIP als Diabetes-Behandlung. GLP-1 hat eine Halbwertszeit von <2 Minuten. [44] Obwohl die Sekretion dieses Inkretins bei T2DM verringert sein kann, behält exogenes GLP-1 seine Wirkungen (einschließlich, aber nicht unbedingt beschränkt) auf Insulinsekretion, Glukagonsuppression und verzögerte Magenentleerung. [44,46,47] Inkretinbasierte Therapien wurden mit dem Ziel entwickelt, die Aktivität von GLP-1 (durch DPP-4-resistente Eigenschaften) zu imitieren und den Zeitrahmen der Wirkung zu verlängern oder die Werte des endogenen GLP-1 durch die Hemmung von DPP-4 zu erhöhen. [48,49] <<Level 2>> Präklinische Befunde der KV Effekte Die physiologischen Mechanismen an den GLP-1-Rezeptoren, auch im Herzen, sind nicht vollständig geklärt. In Tierversuchen, vor allem bei Nagetieren, kam man allerdings zu Ergebnissen, die mögliche KV Vorteile der Inkretintherapie unterstützen. Insgesamt weisen die präklinischen Studien darauf hin, dass GLP-1 unabhängig von seiner Wirkung auf Glykämie mit dem Herzen und den Blutgefäßen interagiert und die kardioprotektive Wirkung mittels einer Reihe direkter oder indirekter Mechanismen zustande kommt. Beispielsweise haben Studien, im Rahmen derer GLP-1 eingesetzt wurde, ergeben, dass das vegetative Nervensystem als Vermittler von Blutdrucksenkungen agiert. [42] Überdies wurde gezeigt, dass die Aktivierung von GLP-1 die Sekretion des für Vasodilatation und Blutdrucksenkung relevanten atrialen natriuretrischen Peptids erhöht. [8,42] Die Infusion von GLP-1 bei kardiomyopathischen Hunden hat die myokardiale Glukoseaufnahme sowie die linksventrikuläre Hämodynamik verbessert, [50] wohingegen die genetische Unterbrechung von GLP-1-Rezeptoren im Mausmodell zu Anzeichen diastolischer Herzinsuffizienz wie erhöhter linksventrikulärer Wanddichte und erhöhtem enddiastolischem Druck führten. [51] Die Behandlung mit GLP-1 verringerte die Marker für Atherosklerose und endotheliale Dysfunktion wie den Tumornekrosefaktor (TNF) alpha sowie den Plasminogen-Aktivator-Inhibitor (PAI) 1. [52] Als weiteren Beleg für die ischämische kardioprotektive Wirkung wird GLP-1 mit verringerten Reperfusionsschäden im Rattenmodell einer myokardialen Ischämie assoziiert und mit der Begrenzung des Infarktausmaßes bei Schweinen und Mäusen mit MI. [31] Obwohl diese und andere präklinische Befunde durchaus vielversprechend sind, bestehen noch immer ungenügend klinische Studienergebnisse, um zu erkennen, ob sich diese Ergebnisse in sinnvolle vaskuläre Vorteile für T2DM-Patienten niederschlagen können. Allerdings unterstützen klinische Befunde hinsichtlich GLP-1 und KV Risikofaktoren das Potenzial der GLP-1-RA für die Verringerung des KV Risikos in plausibler Weise. Pg.10

11 Klinische Effekte auf KV Risikofaktoren Studien zu GLP-1-RA deuten darauf hin, dass Inkretintherapien vorteilhafte Wirkungen auf KV Risikofaktoren, u. a. auf Körpergewicht, Lipidprofil und Blutdruck, haben. Die Wirkungsmechanismen sind ebenso wenig vollständig geklärt wie der potenziell negative Befund einer erhöhten Herzfrequenz (HR), der ebenfalls im Zusammenhang mit der GLP-1-RA-Therapie beobachtet wurde. [52] Körpergewicht Wie bereits erwähnt, könnten traditionelle antihyperglykämische Wirkstoffe wie sie in der ACCORD-, ADVANCE- und VADT-Studie zum Einsatz kamen, zu unerwünschten KV Outcomes beigetragen oder die Vorteile einer intensivierten Intervention aufgehoben haben. Zusätzlich zur Hypoglykämie ist die mit diesen Medikamenten assoziierte Gewichtszunahme potenziell ein starker Vermittler für KV Risiken und Mortalität. In der ACCORD-Studie nahmen T2DM-Patienten in der Gruppe mit intensivierter Behandlung 3,5 kg zu, während die Gewichtszunahme in der Gruppe mit Standard-Behandlung 0,4 kg betrug. In der VADT-Studie war die intensivierte Behandlung mit einer Gewichtszunahme von 4 kg assoziiert. [5,7] Anders als Sulfonylharnstoffe, TZD und Insulin, die allesamt mit Gewichtszunahme in Verbindung gebracht werden, fördern inkretinbasierte Therapien entweder Gewichtsverlust (GLP-1-RA) oder sind gewichtsneutral (DPP-4-Inhibitoren) und stehen nicht im Zusammenhang mit Flüssigkeitsretention. [31] Die Behandlung mit dem GLP-1-RA Exenatid hat in klinischen Phase-2- und Phase-3-Studien mit über Patienten zu Gewichtsverlust geführt. Zusätzlich zu einem Hintergrundregime mit Metformin, Sulfonylharnstoffen oder TZD verabreicht, senkt Exenatid, zweimal täglich, das Körpergewicht um ungefähr 1,6 bis 1,75 kg. Die Nettoverluste sind größer (etwa 2,3 bis 2,5 kg), wenn es sich bei dem Vergleichsmedikament um Insulin handelt. Die Anwendung von Exenatid LAR in den DURATION-Studien (Diabetes Therapy Utilization: Researching Changes in A1c, Weight, and Other Factors Through Intervention with Exenatide Once Weekly) war mit einem Gewichtsverlust von 2 bis 4 kg verbunden. [53-55] Mit Exenatid assoziierte Gewichtsreduktionen sind auch dauerhaft: Der fortgesetzte Einsatz des Wirkstoffes über einen Zeitraum von durchschnittlich 2,4 Jahren war von einem Gewichtsverlust in Höhe von 7 kg begleitet. [56] Die Anwendung des GLP-1-RA Liraglutid im Rahmen der LEAD-Studien (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) führte zu einem durchschnittlichen Gewichtsverlust von bis zu 3,2 kg. [8] Nicht weniger als ein Viertel der mit Liraglutid behandelten Patienten verlor innerhalb von 26 Wochen über 5 % des Körpergewichts, [57] wobei die stärksten Gewichtsreduktionen bei Patienten mit der schwersten Adipositas auftraten. [54] Der GLP-1-RA Lixisenatid wird mit einer durchschnittlichen Gewichtsreduktion von bis zu 3,0 kg in Verbindung gebracht. [8] Wie bereits erwähnt, wird angenommen, dass eine verzögerte Magenentleerung sowie ein gesteigertes Sättigungsgefühl eine Rolle bei Gewichtsreduktionen im Zusammenhang mit GLP-1 spielen; die genauen Mechanismen dieses Gewichtsverlustes sind allerdings nicht bekannt. Lipidprofil Erhöhte Werte bei Nüchtern-Triglyceriden (TG), Low-density Lipoprotein-(LDL-)Cholesterin sowie niedrigem High-density Lipoprotein-(HDL-)Cholesterin sind anerkannte Risikofaktoren für KV Erkrankungen. Die aggressive Intervention bei Dyslipidämie bei Patienten mit T2DM wird für Prävention und Management von KV Komplikationen als wesentlich erachtet. In der ACCORD- Studie betrug der durchschnittliche LDL-Cholesterinwert bei Patienten sowohl im Studienarm mit intensivierter als auch im Arm der Standard-Therapie <90 mg/dl. Und da 88 % der Studienteilnehmer eine Statin-Therapie erhielten, konnte die Wirkung der Lipidkontrolle, insbesondere im Zusammenhang mit der Glukosekontrolle nicht beurteilt werden. [5,31] Allerdings deuteten die Ergebnisse der späteren ACCORD-Studie darauf hin, dass eine intensivierte Lipidkontrolle die KV Risiken nicht senkte. [58] Eine Senkung der TG und der Konzentration freier Fettsäuren wurde zunächst bei der Infusion von nativem GLP-1 beobachtet. [59] Exenatid LAR und Liraglutid, einmal täglich, werden mit einer Senkung der TG-Spiegel von 20 % oder höher assoziiert. [60] Insbesondere die postprandialen TG scheinen bei GLP-1-Therapie deutlich herabgesetzt zu sein. [61] Die Verbesserungen bei anderen Fettwerten waren mäßig, zuweilen jedoch signifikant. So wies beispielsweise eine Untergruppe von Patienten in Placebo-kontrollierten Studien zu Exenatid, zweimal täglich, (mit Hintergrundregime Metformin bzw. SH) in einem Zeitraum von 3,5 Jahren eine Senkung des Gesamtcholesterins von 5 % auf. Bei LDL-Cholesterin lag die Senkung bei 6 % und der Anstieg des HDL-Cholesterin betrug 24 %. Dabei handelt es sich in allen Fällen um hoch signifikante Veränderungen (P <0,0007). [62] Aus einer Meta-Analyse der LEAD-Studien geht hervor, dass die Behandlung mit Liraglutid zu einer signifikanten Senkung des Gesamtcholesterins, des LDL-Cholesterins, freier Fettsäuren und der TG im Vergleich zur Baseline (P <0,01, alle Veränderungen) führte. [63] Im Vergleich zu TZD, Insulin oder Placebo wurde Liraglutid mit signifikant deutlicheren Senkungen des Gesamtcholesterinwerts assoziiert. Pg.11

12 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management Ebenso wie bei den Wirkungen auf Blutzucker und Blutdruck könnten die potenziellen Effekte der GLP-1-RA auf Triglyceride und andere Lipidparameter mit dem gleichzeitigen Gewichtsverlust in Zusammenhang stehen. Allerdings sind Gewichtsverluste in ähnlichem Ausmaß (3-5 kg) bei Patienten, die mit GLP-1-RA behandelt werden, nicht immer von signifikanten Veränderungen des Nüchtern-Lipidprofils begleitet. [62] Wirkungen auf Blutzucker, Pankreashormone und Darmmotilität könnten ebenfalls zu Veränderungen der Lipidwerte beitragen und es ist möglich, dass die Inkretintherapie direkten Einfluss auf den Fettstoffwechsel im Darm ausübt, insbesondere durch eine gehemmte Produktion von Lipoproteinen mit einem hohen Anteil an TG. [64] Blutdruck Bluthochdruck ist eine weitere häufige und ernsthafte Begleiterkrankung bei T2DM und trägt auch zu KV Erkrankungen bei. Die Kontrolle des Blutdrucks hat sich als überaus vorteilhaft erwiesen. Aus einer UKPDS-Studie mit T2DM-Patienten mit Bluthochdruck geht hervor, dass eine strikte Blutdruckkontrolle im Vergleich zu der weniger intensiven entsprechenden Kontrolle zu signifikanten Verringerungen der diabetesbezogenen Endpunkte wie Tod, Schlaganfall und mikrovaskuläre Erkrankungen führte. [65] Manche dieser Effekte, einschließlich der Verringerung mikrovaskulärer Erkrankungen, übertrafen in der UKPDS-Studie die Wirkung, die mit Blutzuckerkontrolle zu erreichen war. Im Zuge einer in der ACCORD-Studie eingebetteten Studie zur Blutdruckkontrolle stellte sich heraus, dass die strikte Blutdruckkontrolle das Risiko fataler und nicht-fataler KV, MI oder Schlaganfälle nicht verringerte, obwohl die jährliche Zahl der Schlaganfälle signifikant reduziert werden konnte. [66] Die bislang vorliegenden Belege zeigen die günstige Wirkung der Inkretintherapien auf den Blutdruck, primär auf die Kontrolle des systolischen Blutdrucks (SBD). Eine Meta-Analyse von 31 Studien zu Exenatid und Liraglutid zeigte eine systolische Senkung von 1,79 mmhg und 2,39 mmhg bei Anwendung dieser beiden GLP-1-RA im Vergleich zu Placebo beziehungsweise dem Vergleichsmedikament. [67] Die Senkungen der diastolischen Blutdruckwerte fielen niedriger aus und waren statistisch nicht signifikant. In gepoolten Daten von über Patienten aus 6 Studien zu Exenatid wurde das Medikament über einen Zeitraum von 6 Monaten mit signifikant deutlicheren Senkungen des SBD in Verbindung gebracht als Placebo (durchschnittliche Verringerung durch Exenatid 2,8 mmhg, P = 0,0002) oder Insulin (durchschnittliche Verringerung durch Exenatid 3,7 mmhg, P < 0,0001). [60,68] Patienten mit einem SBD von 150 mmhg zur Baseline wiesen mit jeder aktiven oder inaktiven Behandlung einen substanziell höheren Effekt hinsichtlich der Blutdrucksenkung auf, wohingegen diejenigen mit normalem Blutdruck zur Baseline keine Blutdrucksenkungen verzeichneten (Abbildung 3). [60,68] Aus einer Meta-Analyse von Studien über zweimal täglich Exenatid sowie Liraglutid geht hervor, dass diese GLP-RA den SBD und den diastolischen Blutdruck im Vergleich zu Placebo, Insulin oder oralen antihyperglykämischen Wirkstoffen verringerten. [69] Liraglutid wurde in den LEAD-Studien auch mit Senkungen des SBDs von bis zu 6,7 mmhg in Verbindung gebracht. [8] Abbildung 3. Veränderungen des SBD in einem Zeitraum von 6 Monaten bei T2DM-Patienten mit Exenatid-Behandlung. SBD = systolischer Blutdruck; T2DM = Diabetes mellitus Typ 2. Die größten Veränderungen des SBDs ereigneten sich bei denjenigen in der oberen SBD-Klammer zur Baseline. Die Veränderungen des SBDs standen kaum in Zusammenhang mit Gewichtsverlust. Adaptiert nach Okerson T et al. [60] Pg.12

13 Es sei darauf hingewiesen, dass die mit der GLP-1-RA-Therapie assoziierten beobachteten Veränderungen des Blutdrucks nur schwach mit der Senkung des Körpergewichts korrelierten. [60,68] In den LEAD-Studien traten die Senkungen des SBDs tatsächlich rasch und noch vor jedem nennenswerten Gewichtsverlust ein. [8,31] Überdies ereigneten sich Senkungen des SBDs unabhängig von blutdrucksenkender Therapie. [8] Dennoch ist der Einfluss der Gewichtsreduktion gegenüber anderen Mechanismen der Blutdrucksenkung noch immer ungewiss. Zu anderen potenziell mit GLP-1 in Verbindung stehenden Mechanismen könnten die gesteigerte Natriurese und Vasodilatation zählen. [8,31] Herzfrequenz (HF) and kardiale Repolarisation Obwohl das Gesamtprofil der inkretinbasierten Therapie zur Verringerung von KV Risikofaktoren geeignet ist, steht diese Therapie auch in Verbindung mit einem Anstieg der HF eine Wirkung mit dem Potenzial, KV Risiken zu erhöhen. Selbst eine Steigerung der Frequenz von 4 Schlägen pro Minute (SpM) könnte hinsichtlich Herzinsuffizienz und KV Mortalität relevant sein, [70] wodurch die Beurteilung der HF ebenso wie die Auswahl antihyperglykämischer Medikamente zu einem wichtigen Aspekt im gesamten Management von T2DM wird. In einer Meta-Analyse von 22 klinischen Studien zu Exenatid und Liraglutid war die GLP-1-RA- Therapie im Vergleich zu Placebo mit einem durchschnittlichen Anstieg der HF von 1,86 SpM assoziiert, und von 1,9 SpM im Vergleich zu aktiven Kontrollen. [67] Hinsichtlich der in die Meta-Analyse eingeschlossenen GLP-1-RA-Formulierungen bestanden Unterschiede: Liraglutid wurde im Vergleich zu Placebo mit HF-Steigerungen von 2,71 SpM assoziiert und mit einer Steigerung von 2,49 SpM im Vergleich zur aktiven Kontrolle; Exenatid LAR (in weniger Studien angewendet) führte im Vergleich zur aktiven Kontrolle zu einem Anstieg von 2,14 SpM; und Exenatid zweimal täglich stand im Vergleich zum Placebo mit einem Anstieg von 0,88 SpM sowie 0,82 SpM im Vergleich zur aktiven Kontrolle in Verbindung. In die Meta-Analyse einbezogene Daten aus den LEAD-Studien zeigten, dass die HF-Veränderungen bei Liraglutid-Therapie nicht einheitlich mit der HF zu Studienbeginn assoziiert waren, obwohl Patienten mit der niedrigsten HF zu Studienbeginn den stärksten Anstieg aufwiesen. [67] In der DURATION-Studie stieg die HF bei Patienten, die Exenatid erhielten, im Durchschnitt ab Baseline um 4 SpM an (mit Insulin gab es im Vergleich dazu keine Veränderungen). [55] Die klinische Relevanz der mit GLP-1-RA in Zusammenhang stehenden Veränderungen der HF ist unbekannt, aber mittlerweile Gegenstand von Untersuchungen in aktuell laufenden klinischen Studien. Ebenso wenig sind die Mechanismen dieser Veränderungen der HF geklärt. Einflüsse des vegetativen Nervensystems könnten eine Rolle spielen; so implizieren beispielsweise Studien an Mäusen eine mit Inkretin in Zusammenhang stehende verminderte parasympathische Efferenz zu kardialen Vagus-Neuronen. [54] Möglich ist auch, dass diese Veränderungen als Reaktion auf den verringerten SBD auftreten [8] oder dass die gleichen, mit der Verringerung des SBDs in Zusammenhang stehenden Mechanismen wie Natriurese oder verbesserte endotheliale Funktion bei den Veränderungen der HF ebenfalls eine Rolle spielen. [54] Ein verlängertes QT-Intervall bei der kardialen Repolarisation ist ein Risikofaktor für maligne ventrikuläre Arrhythmien, insbesondere Torsade de Pointes. Diese Arrhythmien sind in der Regel medikamenteninduziert. Deshalb ist die Berücksichtigung des QT-Intervalls ein wichtiger Aspekt in der Arzneimittelentwicklung. Die Wirkung inkretinbasierter Therapien wurde bei gesunden Freiwilligen unter Verwendung verschiedener Verabreichungsformen der Medikamente untersucht. Liraglutid wird nicht mit einem signifikant verlängerten QT-Intervall assoziiert. In einer Studie korrelierte die Plasmakonzentration von Exenatid positiv mit dem QTc-Intervall (HF bereinigt), doch nachfolgende Untersuchungen mit höheren Wirkstoffspiegeln erbrachten keine Verlängerung. [8,54] Auswirkung auf KV Ereignisse Über T2DM-Patienten, von denen beinahe alle unter bekannten KV Erkrankungen leiden oder von hohem KV-Risiko betroffen sind, nehmen an langfristigen klinischen Studien zur Untersuchung der KV Sicherheit und Wirksamkeit der inkretinbasierten Therapien teil (siehe Tabelle 2). [8,42] Der größte Teil dieser Studien ist noch unvollständig, obwohl, wie nachfolgend erwähnt, kürzlich einige Ergebnisse veröffentlicht wurden. Diesen Untersuchungen vorangegangene systematische Überprüfungen von Daten klinischer Studien aus Inkretin-Entwicklungsprogrammen weisen allerdings nicht auf ein erhöhtes KV Risiko bei einer GLP-1-RA-Therapie hin. [71] Im Vergleich zu Placebo oder Insulin bei T2DM-Patienten mit mikro- oder makrovaskulären Erkrankungen erhöhte Exenatid, zweimal täglich, die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (MACE) nicht. [72] Unter Anwendung des gleichen primären Endpunktes ergab eine Analyse früherer klinischer Studien zu Liraglutid einen MACE-Wert von < 1,0 % für dieses Medikament. Dieser Wert war ähnlich oder niedriger als der MACE-Wert im Zusammenhang mit Placebo, Insulin und oralen antihyperglykämischen Medikamenten als Vergleichspräparat. [73] Pg.13

14 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management Im Jahr 2013 wurden die ersten Resultate groß angelegter Studien über KV Outcomes mit den Ergebnissen der Placebokontrollierten EXAMINE-Studie (Cardiovascular Outcomes Study of Alogliptin in Subjects With Type 2 Diabetes and Acute Coronary Syndrome) [74] und der (SAVOR)-TIMI-53-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus) [75] veröffentlicht. Obwohl es sich dabei um Studien zu DPP-4-Inhibitoren handelt, könnten ihre Ergebnisse auch für GLP-1-RA angesichts des gemeinsamen grundlegenden Mechanismus relevant sein. An der EXAMINE-Studie nahmen T2DM-Patienten teil, deren Behandlung innerhalb von 3 Monaten nach ihrer Aufnahme in ein Krankenhaus aufgrund eines MI oder instabiler Angina pectoris begann. Die Verabreichung des DPP-4-Hemmers Alogliptin über einen medianen Zeitraum von 18 Monaten erhöhte das Risiko eines weiteren fatalen oder nicht-fatalen KV Ereignisses nicht. Allerdings wurde das Risiko auch nicht reduziert (es war mit % in beiden Studienarmen hoch). [74] Die SAVOR-TIMI-53-Studie berichtete von T2DM-Patienten mit bestehenden KV Erkrankungen oder multiplen Risikofaktoren, die den DPP-4-Inhibitor Saxagliptin über einen medianen Zeitraum von 2,1 Jahren verabreicht bekamen. Die medikamentöse Behandlung verbesserte die Glukosekontrolle signifikant und verringerte das Fortschreiten der Mikroalbuminurie. Allerdings zeigten sich keine Verringerungen oder Steigerungen hinsichtlich des primären Endpunktes KV Tod, MI oder ischämischer Schlaganfall (Abbildung 4). [75] Überdies ergaben sich signifikante Unterschiede im Hinblick auf Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz, die bei der Saxagliptin-Therapie höher lag als bei Placebo (3,5 % gegenüber 2,8 %; P = 0,007), und hinsichtlich der Zahl hypoglykämischer Ereignisse, die bei Saxagliptin ebenfalls höher ausfielen (15,3 % gegenüber 13,4 %, P < 0,001]. [75] Dieses Signal im Hinblick auf Herzinsuffizienz macht weitere Studien erforderlich, um plausible biologische und klinische Erklärungen für sein Auftreten zu finden. Abbildung 4. Primäre und sekundäre KV Endpunkte der (SAVOR)-TIMI-53-Studie (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus). KI = Konfidenzintervall; KV = kardiovaskulär. Primärer Endpunkt = zusammengesetzt aus KV Tod, Myokardinfarkt oder ischämischer Schlaganfall. Sekundärer Endpunkt = zusammengesetzt aus KV Tod, Myokardinfarkt, ischämischer Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund schwerwiegenden KV Ereignisses. Adaptiert nach Scirica BM et al. [75] VASKULÄRE EFFEKTE DER DPP-4-INHIBITOREN Wie bereits ausgeführt, werden Inkretinhormone rasch von DPP-4, einem starken und allgegenwärtigen Enzym abgebaut. DPP-4 kommt in der Darmmukosa vor, ebenso wie die GLP-1 produzierenden L-Zellen. Das Enzym baut 50 % des GLP-1 ab, bevor das Hormon die Mukosa überhaupt verlässt. [76] Durch die Hemmung von DPP-4 wird die Konzentration des aktiven GLP-1 in der peripheren Zirkulation ungefähr verdoppelt. [71] Bei therapeutischer Anwendung werden sowohl GLP-1-RA als auch DPP-4- Inhibitoren aufgrund ihres Glukose-abhängigen Verhaltens mit einem geringen Hypoglykämie-Risiko assoziiert. Beide Substanzklassen haben überdies ihren Wert als antihyperglykämische Wirkstoffe gezeigt und werden als sinnvolle Wahl für die Anwendung mit Metformin oder im Rahmen einer Dreifachbehandlung für Patienten mit T2DM betrachtet. [9] Dennoch bestehen auch klinische und pharmakologische Unterschiede zwischen den Substanzklassen, die hinsichtlich ihrer Wirkung auf vaskuläre Risiken relevant sein könnten. Pg.14

15 Die Wirkung der DPP-4-Inhibitoren auf die Stimulierung von Insulin und auf HbA1c-Werte wird als mäßig betrachtet [9,71] ; der Großteil der behandlungsbezogenen Verringerung von HbA1c wird der prolongierten Hemmung der Glukagonsekretion zugeschrieben. [71,76] Überdies sind diese Wirkstoffe in der Regel gewichtsneutral. Ihre Wirkungen auf Blutdruck und Nüchtern- Lipide waren gering, aber durchaus günstig. [41,76] Auf die Magenentleerung scheinen sie wenig Auswirkungen zu haben. [71,76] Es ist möglich, dass die mit DPP-4 erreichbaren GLP-1-Konzentrationen zu gering sind, um Magenfunktion und andere zentral vermittelte Funktionen zu beeinflussen, aber dennoch ausreichend, um die Sekretion im Pankreas anzuregen. [71] Das einzigartige Wirkungsprofil der DPP-4-Inhibitoren könnte auch durch die Affinität des Enzyms mit anderen Substraten neben den Inkretinhormonen erklärt werden. Das Enzym ist im ganzen Körper zu finden wie etwa in Nieren, Darm, Leber, mikrovaskulärem Endothel und Plasma. DPP-4 spaltet zahlreiche Peptide wie etwa natriuretisches Peptid Typ B (BNP), vasoaktives intestinales Peptid, Neuropeptid Y und Peptid YY. [41,76] Manche dieser Stoffe wirken auf den Darm und auf das Sättigungsgefühl oder zeigen direkte Wirkung auf Herz und Blutgefäße. So hilft BNP beispielsweise bei der Regulierung des Gefäßtonus und der Homöostase der Körperflüssigkeiten. Peptid YY, ein Darm-Peptid, verlangsamt die Magenentleerung und verringert die Nahrungsaufnahme. Die Hemmung von DPP-4 könnte den Verlust dieser Wirkungen bei gleichzeitiger Steigerung der Inkretine durch das Enzym bedeuten. Alternativ könnte die Erhöhung der Halbwertszeit anderer Substrate zum therapeutischen Potenzial der DPP-4-Inhibitoren beitragen. [41,42,71,76] Die klinische Relevanz der DPP-4-Hemmung für vaskuläre Outcomes ist noch nicht bekannt. Bislang begrenzte Daten deuten darauf hin, dass diese Therapie kein erhöhtes KV Risiko mit sich bringt und möglicherweise KV Vorteile bietet, [71] obwohl, wie bereits erwähnt, in der kürzlich veröffentlichten SAVOR-TIMI-53-Studie erstmals über ein Signal hinsichtlich Herzinsuffizienz berichtet wurde. Während die KV-Outcome-Studien weiterhin Ergebnisse liefern, wird die Beziehung zwischen DPP-4-Inhibitoren und vaskulären Komplikationen bei T2DM die besten Möglichkeiten für weitere Forschungen aufzeigen. ZUSAMMENFASSUNG UND SCHLUSSFOLGERUNGEN Trotz der Dringlichkeit angesichts der Prävalenz und der klinischen Bedeutung von T2DM, gilt es noch viele Erkenntnisse zu gewinnen, um den Weg in Richtung einer wirksamen und sicheren Verringerung vaskulärer Komplikationen einzuschlagen. Vor und seit der Einführung inkretinbasierter Therapien hat die Datenbasis aus klinischen Studien mehrere Schlüsselkonzepte zunehmend unterstützt: die frühe Intervention bei Hyperglykämie stärkt die Verringerung vaskulärer Risiken; mikro- und makrovaskuläre Komplikationen unterscheiden sich hinsichtlich Epidemiologie und Vermeidbarkeit; die Wirkung traditioneller antihyperglykämischer Therapien, vor allem bei aggressiven Behandlungsregimen, könnten gravierende Folgen im Hinblick auf das KV Risiko haben; und Individualisierung ist ein vernünftiger Ansatz, um eine sichere und wirksame T2DM-Kontrolle zu erreichen. Das möglicherweise bedeutungsvollste neue Konzept ist, dass es andere Mechanismen als die Blutzuckersenkung gibt, die das KV Risiko verbessern oder verschärfen. In der Praxis beeinflusst dies die Behandlungswahl, die Aufmerksamkeit für Risikofaktoren und Begleiterkrankungen sowie die Erkenntnis, dass der Patient ganzheitlich zu behandeln ist. Die GLP-1-RA- Therapie bietet offenbar vielfache physiologische Möglichkeiten, T2DM-Patienten vaskuläre Vorteile zu verschaffen. Weitere Forschungen werden zeigen, ob es sich dabei um ein neues Mittel zur Verringerung kardiovaskulärer Outcomes handelt. Pg.15

16 GLP-1-Rezeptor-Agonisten: Die umfassende Kontrolle des vaskulären Risikos beim Typ-2-Diabetes-Management References 1. Danaei G, Finucane MM, Lu Y, et al; Global Burden of Metabolic Risk Factors of Chronic Diseases Collaborating Group (Blood Glucose). National, regional, and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980: systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2 7 million participants. Lancet. 2011;378(9785): World Health Organization (WHO). Prevention of Blindness from Diabetes Mellitus Available at: of%20blindness%20from%20diabetes%20mellitus-with-cover-small.pdf. Accessed March 24, World Health Organization (WHO). Diabetes Fact Sheet Available at: Accessed March 15, UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131): The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): The ADVANCE Collaborative Group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;358(24): Duckworth, WC, Abraira, T, Moritz T, et al; VADT Investigators. Glucose control and vascular complications in veterans with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2009;360(2): Petrie JR. The cardiovascular safety of incretin-based therapies: a review of the evidence. Cardiovasc Diabetol. 2013;12: Inzucchi SE, Bergenstal RM, Buse JB, Diamant M, Ferrannini E, Nauck M, Peters AL, Tsapas A, Wender R, Matthews DR; American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012;35(6): Litwak L, Goh SY, Hussein Z, Malek R, Prusty V, Khamseh ME. Prevalence of diabetes complications in people with type 2 diabetes mellitus and its association with baseline characteristics in the multinational A1chieve study. Diabetol Metab Syndr. 2013;5(1): Abougalambou SS, Abougalambou AS. A study evaluating prevalence of hypertension and risk factors affecting on blood pressure control among type 2 diabetes patients attending teaching hospital in Malaysia. Diabetes Metab Syndr. 2013;7(2): Liu Z, Fu C, Wang W, Xu B. Prevalence of chronic complications of type 2 diabetes mellitus in outpatients a cross-sectional hospital based survey in urban China. Health Qual Life Outcomes. 2010;8: Stratton IM, Adler AI, Neil HA, et al. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study. BMJ. 2000;321(7258): Gerstein HC. Dysglycemia and cardiovascular risk in the general population. Circulation. 2009;119(6): Centers for Disease Control and Prevention. National diabetes fact sheet: national estimates and general information on diabetes and prediabetes in the United States, Atlanta, GA: U.S. Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, Adler AI, Stevens RJ, Manley SE, Bilous RW, Cull CA, Holman RR; UKPDS GROUP. Development and progression of nephropathy in type 2 diabetes: the United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS 64). Kidney Int. 2003;63(1): Davidson JA. Incretin-based therapies: focus on effects beyond glycemic control alone. Diabetes Ther. 2013;4(2): Forbes JM, Cooper ME. Mechanisms of diabetic complications. Physiol Rev. 2013;93(1): Fowler MJ. Microvascular and macrovascular complications of diabetes. Clin Diabetes. 2008;26(2): Abdul-Ghani M, Nawaf G, Nawaf F, et al. Increased prevalence of microvascular complications in type 2 diabetes patients with the metabolic syndrome. Isr Med Assoc J. 2006;8(6): The Emerging Risk Factors Collaboration, Sarwar N, Gao P, Seshasai SR, Gobin R, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Ingelsson E, Lawlor DA, Selvin E, Stampfer M, Stehouwer CD, Lewington S, Pennells L, Thompson A, Sattar N, White IR, Ray KK, Danesh J. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733): Nathan DM; DCCT/EDIC Research Group. The diabetes control and complications trial/epidemiology of diabetes interventions and complications study at 30 years: overview. Diabetes Care. 2014;37(1): The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Retinopathy and nephropathy in patients with type 1 diabetes four years after a trial of intensive therapy. N Engl J Med. 2000;342(6): Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Group. Effect of intensive therapy on the microvascular complications of type 1 diabetes mellitus. JAMA. 2002;287(19): Holman RR, Paul SK, Bethel MA, Matthews DR, Neil HA. 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008;359(15): The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group. Intensive diabetes treatment and cardiovascular disease in patients with type 1 diabetes. N Engl J Med. 2005;353(25): UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352: Ismail-Beigi F, Craven T, Banerji MA, et al; ACCORD trial group. Effect of intensive treatment of hyperglycaemia on microvascular outcomes in type 2 diabetes: an analysis of the ACCORD randomised trial. Lancet. 2010;376(9739): Giorgino F, Leonardini A, Laviola L. Cardiovascular disease and glycemic control in type 2 diabetes: now that the dust is settling from large clinical trials. Ann N Y Acad Sci. 2013;1281: Kishore P, Kim SH, Crandall JP. Glycemic control and cardiovascular disease: what s a doctor to do? Curr Diab Rep. 2012;12(3): Addison D, Aguilar D. Diabetes and cardiovascular disease: the potential benefit of incretin-based therapies. Curr Atheroscler Rep. 2011;13(2): Kelly TN, Bazzano LA, Fonseca VA, Thethi TK, Reynolds K, He J. Systematic review: glucose control and cardiovascular disease in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 2009;151(6): Zhao Y, Campbell CR, Fonseca V, Shi L. Impact of hypoglycemia associated with antihyperglycemic medications on vascular risks in veterans with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2012;35(5): Desouza CV, Bolli GB, Fonseca V. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular events. Diabetes Care. 2010;33(6): Snell-Bergeon JK, Wadwa RP. Hypoglycemia, diabetes, and cardiovascular disease. Diabetes Technology & Therapeutics. 2012;14(suppl 1):S-51-S American Diabetes Association (ADA). Standards of medical care in diabetes Diabetes Care. 2014;37(Suppl 1):S14-S Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay JI, et al. American Association of Clinical Endocrinologists comprehensive diabetes management algorithm 2013 consensus statement executive summary. Endocr Pract. 2013;19(3): Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5): Cheung BM, Ong KL, Cherny SS, et al. Diabetes prevalence and therapeutic target achievement in the United States, 1999 to Am J Med. 2009;122(5): Pg.16

17 40. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a metaanalysis of randomized trials. JAMA. 2007;298(10): Ussher JR, Drucker DJ. Cardiovascular biology of the incretin system. Endocr Rev. 2012;33(2): Angeli FS, Shannon RP. Incretin based therapies: can we achieve glycemic control and cardioprotection? J Endocrinol. 2014;221(1):T17-T Jose T, Inzucchi SE. Cardiovascular effects of the DPP-4 inhibitors. Diabetes & Vascular Disease Research. 2012;9(2): Nauck MA. Unraveling the science of incretin biology. Eur J Intern Med. 2009;20 Suppl 2:S303-S Meier JJ, Goetze O, Anstipp J, et al. Gastric inhibitory polypeptide does not inhibit gastric emptying in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004;286(4):E621-E Meier JJ, Gallwitz B, Salmen S, et al. Normalization of glucose concentrations and deceleration of gastric emptying after solid meals during intravenous glucagon-like peptide 1 in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(6): Nauck MA, Baranov O, Ritzel RA, Meier JJ. Do current incretin mimetics exploit the full therapeutic potential inherent in GLP-1 receptor stimulation? Diabetologia. 2013;56(9): Nauck MA. Incretin-based therapies for type 2 diabetes mellitus: properties, functions, and clinical implications. Am J Med. 2011;124(1 Suppl):S3-S Meier JJ, Nauck MA. The potential role of glucagon-like peptide 1 in diabetes. Curr Opin Investig Drugs. 2004;5(4): Nikolaidis LA, Elahi D, Shen YT, Shannon RP. Active metabolite of GLP-1 mediates myocardial glucose uptake and improves left ventricular performance in conscious dogs with dilated cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005;289(6):H2401-H Gros R, You X, Baggio LL, et al. Cardiac function in mice lacking the glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology. 2003;144(6): Forst T, Weber MM, Pfützner A. Cardiovascular benefits of GLP-1-based therapies in patients with diabetes mellitus type 2: effects on endothelial and vascular dysfunction beyond glycemic control. Exp Diabetes Res. 2012: Meier JJ. GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2012;8(12): Mundil D, Cameron-Vendrig A, Husain M. GLP-1 receptor agonists: a clinical perspective on cardiovascular effects. Diab Vasc Dis Res. 2012;9(2): Diamant M, Van Gaal L, Stranks S, Northrup J, Cao D, Taylor K, Trautmann M. Once weekly exenatide compared with insulin glargine titrated to target in patients with type 2 diabetes (DURATION-3): an open-label randomised trial. Lancet. 2010;375(9733): Varanasi A, Chaudhuri A, Dhindsa S, Arora A, Lohano T, Vora MR, Dandona P.Durability of effects of exenatide treatment on glycemic control, body weight, systolic blood pressure, C-reactive protein, and triglyceride concentrations. Endocr Pract. 2011;17(2): Niswender K, Pi-Sunyer X, Buse J, Jensen KH, Toft AD, Russell-Jones D, Zinman B. Weight change with liraglutide and comparator therapies: an analysis of seven phase 3 trials from the liraglutide diabetes development programme. Diabetes Obes Metab. 2013;15(1): ACCORD Study Group, Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17): Meier JJ, Gethmann A, Götze O, Gallwitz B, Holst JJ, Schmidt WE, Nauck MA. Glucagon-like peptide 1 abolishes the postprandial rise in triglyceride concentrations and lowers levels of non-esterified fatty acids in humans. Diabetologia. 2006;49(3): Okerson T, Chilton RJ. The cardiovascular effects of GLP-1 receptor agonists. Cardiovasc Ther. 2012;30(3):e146-e Hermansen K, Baekdal TA, Düring M, Pietraszek A, Mortensen LS, Jørgensen H, Flint A. Liraglutide suppresses postprandial triglyceride and apolipoprotein B48 elevations after a fat-rich meal in patients with type 2 diabetes: a randomized, double-blind, placebo-controlled, cross-over trial. Diabetes Obes Metab. 2013;15(11): Klonoff DC, Buse JB, Nielsen LL, et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin. 2008;24(1): Plutzky J, Garber A, Toft AD, et al. A meta-analysis demonstrates that liraglutide, a once-daily human GLP-1analogue significantly reduces lipids and other markers of cardiovascular risk in type 2 diabetes. Diabetologia 2009; 52(Suppl. 1):S Xiao C, Dash S, Lewis GF. Mechanisms of incretin effects on plasma lipids and implications for the cardiovascular system. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem. 2012;10(4): [UKPDS] Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. 1998;317(7160): ACCORD Study Group, Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362(17): Robinson LE, Holt TA, Rees K, Randeva HS, O Hare JP. Effects of exenatide and liraglutide on heart rate, blood pressure and body weight: systematic review and meta-analysis. BMJ Open. 2013;3:e Okerson T, Yan P, Stonehouse A, Brodows R. Effects of exenatide on systolic blood pressure in subjects with type 2 diabetes. Am J Hypertens. 2010;23(3): Vilsbøll T, Christensen M, Junker AE, Knop FK, Gluud LL. Effects of glucagonlike peptide-1 receptor agonists on weight loss: systematic review and meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2012;344:d Swedberg K, Komajda M, Böhm M, Borer JS, Ford I, Dubost-Brama A, Lerebours G, Tavazzi L; SHIFT Investigators. Ivabradine and outcomes in chronic heart failure (SHIFT): a randomised placebo-controlled study. Lancet. 2010;376(9744): Fineman MS, Cirincione BB, Maggs D, Diamant M. GLP-1 based therapies: differential effects on fasting and postprandial glucose. Diabetes Obes Metab. 2012;14(8): Ratner R, Han J, Nicewarner D, Yushmanova I, Hoogwerf BJ, Shen L. Cardiovascular safety of exenatide BID: an integrated analysis from controlled clinical trials in participants with type 2 diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2011;10: Marso SP, Lindsey JB, Stolker JM, House JA, Martinez Ravn G, Kennedy KF, Jensen TM, Buse JB. Cardiovascular safety of liraglutide assessed in a patient-level pooled analysis of phase 2: 3 liraglutide clinical development studies. Diab Vasc Dis Res. 2011;8(3): White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators. Alogliptin after acute coronary syndrome in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2013;369(14): Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators. Saxagliptin and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2013;369(14): Fonseca VA. Potential effects of DPP-4 inhibitors on cardiovascular disease. Hot Topics in Cardiometabolic Disorders. 2010;2: Pg.17