A Energiestoffwechsel 1. C Zellzyklus und molekulare Genetik 399. D Zelluläre Kommunikation 525. Infektionen, Verletzungen und Vergiftungen 651

Transkript

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2 A Energiestoffwechsel 1 B Zellbiologie 319 C Zellzyklus und molekulare Genetik 399 D Zelluläre Kommunikation 525 E Infektionen, Verletzungen und Vergiftungen 651 F Blut, Leber und Niere 725 G Muskulatur und Nervensystem 763 H Ausblick 817

3 Duale Reihe Biochemie Joachim Rassow Karin Hauser Roland Netzker Rainer Deutzmann 3., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage 823 Abbildungen, 67 Tabellen

4 Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet über abrufbar. Begründer der Dualen Reihe und Gründungsherausgeber: Dr. med. Alexander Bob und Dr. med. Konstantin Bob Stoffwechselweg-Animationen online: TERRA NOVA PanoramaVision, Stuttgart Grafiken: BITmap, Mannheim; Dr. Wilhelm Kuhn, Tübingen Layout: Arne Holzwarth, Stuttgart Umschlaggestaltung: Thieme Verlagsgruppe Umschlagfoto: Science Photo Library Wichtiger Hinweis: Wie jede Wissenschaft ist die Medizin ständigen Entwicklungen unterworfen. Forschung und klinische Erfahrung erweitern unsere Erkenntnisse, insbesondere was Behandlung und medikamentöse Therapie anbelangt. Soweit in diesem Werk eine Dosierung oder eine Applikation erwähnt wird, darf der Leser zwar darauf vertrauen, dass Autoren, Herausgeber und Verlag große Sorgfalt darauf verwandt haben, dass diese Angabe dem Wissensstand bei Fertigstellung des Werkes entspricht. Für Angaben über Dosierungsanweisungen und Applikationsformen kann vom Verlag jedoch keine Gewähr übernommen werden. Jeder Benutzer ist angehalten, durch sorgfältige Prüfung der Beipackzettel der verwendeten Präparate und gegebenenfalls nach Konsultation eines Spezialisten festzustellen, ob die dort gegebene Empfehlung für Dosierungen oder die Beachtung von Kontraindikationen gegenüber der Angabe in diesem Buch abweicht. Eine solche Prüfung ist besonders wichtig bei selten verwendeten Präparaten oder solchen, die neu auf den Markt gebracht worden sind. Jede Dosierung oder Applikation erfolgt auf eigene Gefahr des Benutzers. Autoren und Verlag appellieren an jeden Benutzer, ihm etwa auffallende Ungenauigkeiten dem Verlag mitzuteilen. Geschützte Warennamen (Warenzeichen) werden nicht besonders kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann also nicht geschlossen werden, dass es sich um einen freien Warennamen handelt. Das Werk, einschließlich aller seiner Teile, ist urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmungen und die Einspeicherung und Verarbeitung in elektronischen Systemen Georg Thieme Verlag KG Rüdigerstraße 14, D Stuttgart Unsere Homepage: Printed in Germany Satz: Druckhaus Götz GmbH, Ludwigsburg, gesetzt in 3B2, Version 9.1, Unicode Druck: Stürtz GmbH, Würzburg ISBN Auch erhältlich als E-Book: eisbn (PDF)

5 III Vorwort Wir freuen uns, die Duale Reihe Biochemie nunmehr in einer vollständig überarbeiteten und aktualisierten 3. Auflage vorlegen zu können. Sämtliche Kapitel wurden von uns durchgesehen und dabei an vielen Stellen präzisiert, ergänzt und in vielen Abschnitten auch neu formuliert. Gänzlich neu hinzugekommen sind ein Kapitel zur Biochemie der Muskulatur sowie ein Kapitel zur Biochemie des langen Lebens. Man könnte vermuten, dass sich in der Biochemie der klassischen Stoffwechselwege seit dem Erscheinen der 1. Auflage im Jahr 2006 im Grunde nichts geändert habe und die entsprechenden Kapitel weitgehend unverändert übernommen werden konnten. Tatsächlich kann man derzeit aber von einer Renaissance der Stoffwechselbiochemie sprechen. Angesichts der weltweit zunehmenden Prävalenz des Typ-2-Diabetes ist vor allem die Erforschung des Fettstoffwechsels und der Stoffwechselregulation erheblich verstärkt worden, was zu bemerkenswerten neuen Erkenntnissen geführt hat. Wir haben die Gelegenheit der Neuauflage genutzt, um alle entsprechenden Kapitel auf den neuesten Stand zu bringen. Zu konkreten Fragen nach der gesunden Ernährung haben wir unter Berücksichtigung neuer Studien mehrere Exkurse aufgenommen. Die entscheidenden Mechanismen sind in den neu hinzugekommenen Abschnitten zu den Schlüsselenzymen des Stoffwechsels und zur Regulation des Hungergefühls noch einmal möglichst übersichtlich zusammengestellt worden. Umfassend aktualisiert wurden auch alle Kapitel zur Biochemie der verschiedenen Organsysteme. Dabei sind wir davon ausgegangen, dass unser Lehrbuch auch über das Physikum hinaus noch zum Nachschlagen geeignet sein sollte, etwa als Grundlage eines Kurses der Immunologie, im Kontext der Pharmakologie und der Humangenetik oder in den klinischen Fächern wie z. B. der Inneren Medizin oder der Neurologie. Ein großes Thema an den Medizinischen Fakultäten ist derzeit sicherlich die Frage, wie die Themen der theoretischenfächerzudenanwendungeninderklinischenpraxis überzeugender in Beziehung gesetzt werden können. An vielen Hochschulen sind die Studiengänge aus diesen Erwägungen heraus bereits umfassend reformiert worden. Nicht zuletzt sehen wir unser Lehrbuch als Beitrag auch zu dieser Diskussion. In der neuen Auflage haben wir viele der bereits bestehenden Bezüge zur Klinik noch einmal erheblich ausgebaut und darüber hinaus zahlreiche neue klinische Bezüge ergänzt. So wird unter anderem erläutert, welche Medikamente derzeit zur Behandlung einer Multiplen Sklerose zur Verfügung stehen, worin die WirkmechanismenderStoffebestehen, dieindenverschiedenenphasen einer Narkose zum Einsatz kommen, oder welche Möglichkeiten bestehen, den erneuten Verschluss eines durch Ballondilatation geweiteten Koronargefäßes zu verhindern. Der Georg Thieme Verlag hat uns bei dieser Auflage auch die Möglichkeit geboten, einige der grundlegenden Stoffwechselwege und Reaktionsabläufe als vertonte Animation umzusetzen und diese zusätzlich online anzubieten (unter Damit möchten wir Ihnen die Biochemie noch anschaulicher und lebendiger nahebringen. In diesem Zusammenhang möchten wir uns herzlich bei Herrn Dr. Jan Benjamin Roll und Herrn Dr. Jochen Neuberger für die gute Zusammenarbeit bedanken, die uns auch bei der Vorbereitung dieser Auflage immer begleitet hat, insbesondere auch für die Hilfe und Geduld bei der Erstellung der Animationen. Auch der Herstellerin Frau Elsbeth Elwing gebührt unser herzlicher Dank. So hoffen wir, dass die Duale Reihe Biochemie vor allem zweierlei ermöglichen wird: zum einen eine substanzielle Hilfe beim Verständnis der zentralen molekularen Mechanismen der physiologischen Prozesse, zum anderen aber auch Spaß beim Blättern in den verschiedenen Kapiteln, in denen man zusehen kann, wie biochemisches Verständnis in klinisch relevante Innovationen umgesetzt wird. Ausgesprochen hilfreich waren für uns auch immer wieder die Hinweise und Kommentare der Leserinnen und Leser. Gerne können Sie uns Ihre konstruktive Kritik und Ihre Verbesserungsvorschläge zum Lehrbuch unter mitteilen. Stuttgart, im Januar 2012 Joachim Rassow Karin Hauser Roland Netzker Rainer Deutzmann

6 IV Anschriften Prof. Dr. rer. nat. Joachim Rassow Ruhr-Universität Bochum Institut für Physiologische Chemie Abteilung für Zellbiochemie Gebäude MA3/137 Universitätsstraße Bochum Dr. rer. nat. Karin Hauser Kaindlstraße Stuttgart Dr. rer. nat. Roland Netzker Institut für Biochemie Emil-Fischer-Zentrum Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Fahrstraße Erlangen Prof. Dr. rer. nat. Rainer Deutzmann Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie Lehrstuhl für Biochemie I Universität Regensburg Universitätsstraße Regensburg

7 Inhalt V Inhalt Teil A Energiestoffwechsel 1 Der Energiestoffwechsel im Überblick Worum geht es in diesem Kapitel? Woher stammt die Energie für Lebensprozesse? Die Bedeutung der energetischen Kopplung Die Bedeutung des ATP als Energieträger... 4 Wo im ATP steckt die Energie?... 5 Warum wird bei der Hydrolyse von ATP Energie freigesetzt? Wie entsteht ATP? Woher stammt die Energie für die ATP-Synthese? Ein Protonenfluss als Energiequelle der ATP- Synthase Die Atmungskette als Protonenpumpe Die Herkunft der Elektronen der Atmungskette... 9 Herkunft des Sauerstoffs... 9 Herkunft der Elektronen Biochemisch relevante Stoffklassen eine erste Einführung Aminosäuren, Peptide und Proteine Kohlenhydrate Lipide und Fettsäuren Weitere Stoffklassen Die Bedeutung der katalytischen Zentren Klassifizierung von Enzymen Enzymkinetik Die maximale Reaktionsgeschwindigkeit v max 24 Die Michaelis-Menten-Konstante K m Die Michaelis-Menten-Gleichung Das Lineweaver-Burk-Diagramm Die katalytische Aktivität Die Wechselzahl Enzymhemmung Allosterische Effekte Die molekulare Struktur der wichtigsten Nahrungsstoffe: Kohlenhydrate, Triacylglycerine und Aminosäuren Kurzübersicht Kohlenhydrate Chemie der Kohlenhydrate Monosaccharide Di-, Oligo- und Polysaccharide Verbindungen von Kohlenhydraten mit Peptiden und Proteinen Funktion der Kohlenhydrate im Energiestoffwechsel Triacylglycerine (TAG) Struktur Funktion der TAG im Energiestoffwechsel Aminosäuren Grundstruktur und Eigenschaften Die proteinogenen Aminosäuren Die charakteristischen Aminosäurereste und ihre biochemische Relevanz Nicht essenzielle und essenzielle proteinogene Aminosäuren Der Sonderfall Selenocystein Nicht proteinogene Aminosäuren Funktion im Energiestoffwechsel Triebkraft und Geschwindigkeit biochemischer Reaktionen Die Triebkraft biochemischer Reaktionen Die Bedeutung der Freien Energie Die Bedeutung des chemischen Gleichgewichts Was geschieht bei Annäherung an das chemische Gleichgewicht mit der Freien Energie? Die Bedeutung der Entropie Die Geschwindigkeit biochemischer Reaktionen Prinzipien der chemischen Reaktionskinetik Enzyme als Katalysatoren biochemischer Reaktionen Die Funktion der Enzyme Die wichtigsten biochemischen Funktionsträger: Proteine Grundlagen Die Peptidbindung Proteinstrukturen Primärstruktur Sekundärstruktur Grundlagen α-helix β-faltblatt Schleife Tertiär- und Quartärstruktur Stabilisierung der Tertiärstruktur... 67

8 VI Inhalt 6 Abbau der Kohlenhydrate zu Pyruvat bzw. Lactat Kurze Einführung Die Glykolyse Grundlagen Die einzelnen Reaktionsschritte der Glykolyse 70 Abschnitt Abschnitt Energiebilanz Reversible und irreversible Schritte Was wird aus dem Pyruvat? Die Regulation der Glykolyse Schlüsselenzyme Bedeutung und Regulation von Hexokinase und Glucokinase Bedeutung und Regulation der Phosphofructokinase Regulation der Pyruvat-Kinase Reduktion und Oxidation von Pyruvat Reduktion von Pyruvat zu Lactat (Lactatgärung) Funktion Die Lactat-Dehydrogenase (LDH) Der weitere Abbau des Lactats Oxidativer Abbau von Pyruvat Abbau von Glykogen Einführung Der Glykogenabbau Abbau an freien Glykogen-Enden Abbau an Verzweigungsstellen Die Regulation des Glykogenabbaus Abbau der Stärke Abbau der Fructose Abbau der Galaktose Oxidativer Abbau von Pyruvat: Die Reaktionen der Pyruvat- Dehydrogenase und des Citratzyklus Einführung Die Pyruvat-Dehydrogenase (PDH) Grundlagen Der Aufbau der Pyruvat-Dehydrogenase Die einzelnen Reaktionsschritte Bilanz Die Regulation der Pyruvat-Dehydrogenase Der Citratzyklus Grundlagen Funktionen des Citratzyklus Die Substratspezifität der Dehydrogenasen: ein Schlüssel zum Verständnis des Citratzyklus Die einzelnen Reaktionsschritte Energieausbeute des Citratzyklus Regulation des Citratzyklus Auffüllung des Citratzyklus: Anaplerotische Reaktionen Abbau von Triacylglycerinen und Ketonkörpern Grundlagen Physiologische Bedeutung Triacylglycerine (TAG) Speicherorte der TAG TAG im Vergleich mit Glykogen Ketonkörper Hydrolyse von Triacylglycerinen durch Lipasen Was wird aus den Hydrolyseprodukten Glycerin und Fettsäuren? Abbau von Glycerin Abbau der Fettsäuren (β-oxidation) Grundlagen Import der Fettsäuren in die Mitochondrien. 123 β-oxidation gesättigter, geradzahliger Fettsäuren β-oxidation ungesättigter Fettsäuren β-oxidation ungeradzahliger Fettsäuren β-oxidation in Peroxisomen Energiebilanz der mitochondrialen β-oxidation Regulation der β-oxidation Abbau von Ketonkörpern Abbau von Proteinen und Aminosäuren Grundlagen Transport von Stickstoff im Blut: Alanin, Glutamin und Harnstoff Der Harnstoffzyklus Grundlagen Die einzelnen Reaktionsschritte Energiebilanz Was wird aus dem Fumarat? Regulation des Harnstoffzyklus Ammoniak im Stoffwechsel Bildung von Ammoniak Entgiftung von Ammoniak Abspaltung von Aminogruppen durch Transaminierung und Desaminierung Transaminierung Desaminierung Oxidative Desaminierung von Glutamat Hydrolytische Desaminierung von Glutamin und Asparagin Eliminierende Desaminierung von Serin, Threonin und Cystein

9 Inhalt VII 9.6 Wege des Kohlenstoffs im Abbau der Aminosäuren Grundlagen: glucogene und ketogene Aminosäuren Abbau zu Pyruvat und Metaboliten des Citratzyklus Abbau zu Acetyl-CoA Abbau der einzelnen Aminosäuren Wichtige Produkte des Aminosäureabbaus Aminosäure-Abbauprodukte mit Mediatorfunktion: Biogene Amine Stickstoffmonoxid (NO) als Abbauprodukt des Arginins S-Adenosylmethionin als Überträger von Methylgruppen Aminosäuren als Vorstufen weiterer Synthesen ATP-Synthese durch oxidative Phosphorylierung Einführung: Mechanismen der ATP-Synthese im Stoffwechsel Die ATP-Synthase Aufbau Funktionsweise Triebkraft der ATP-Synthase Die Atmungskette Einführung Die Komponenten der Atmungskette Komplex I Das Coenzym Ubichinon Komplex II Die ETF-Ubichinon-Oxidoreduktase Die Glycerin-3-phosphat-Dehydrogenase Komplex III und der Q-Zyklus Cytochrom c Komplex IV Die Redoxpotenziale der Atmungskette Regulation der Aktivität der Atmungskette Import und Export von Metaboliten über die Mitochondrienmembran Transport von Reduktionsäquivalenten über die mitochondriale Innenmembran Glycerin-3-phosphat-Shuttle Malat-Aspartat-Shuttle Vergleich beider Shuttle-Systeme Entkoppler des OXPHOS-Systems Der physiologische Entkoppler Thermogenin Toxische Entkoppler Angeborene Defekte des OXPHOS-Systems Bakterielle Atmungsketten Ernährung und Verdauung Einführung Ernährung Zusammensetzung der Nahrung Parenterale Ernährung Energiegehalt der Nahrung Der tägliche Energieumsatz Bestimmung des Energiegehalts der Nahrung Verdauung Überblick Die Verdauungssekrete Speichel Magensaft Pankreassekret Galle Dünndarmsekret Verdauung der Nahrungsbestandteile Speicherung und Bereitstellung von Kohlenhydraten Aufnahme der Kohlenhydrate aus der Nahrung Wichtige Kohlenhydrate in der Nahrung Verdauung der Kohlenhydrate α-amylase in Speichel und Pankreassaft Enzyme im Bürstensaum der Enterozyten Resorption der Kohlenhydrate im Darm Transport in Hepatozyten Transport der Glucose in die Zellen extrahepatischer Gewebe Transport in Skelettmuskel- und Fettzellen Transport in die Zellen des ZNS und in Erythrozyten Rückresorption der Glucose in den Nierentubuluszellen Glykogensynthese Mechanismus der Glykogensynthese Einbau von Glucose in Glykogenmoleküle Neubildung von Glykogen Regulation der Glykogensynthese Regulation bei steigendem Bedarf an Glucose 210 Regulation bei Überangebot an Glucose Gluconeogenese Funktion der Gluconeogenese im Stoffwechsel Ort der Gluconeogenese Mechanismus der Gluconeogenese Reaktionsschritte Energiebilanz Ausgangsstoffe der Gluconeogenese Regulation der Gluconeogenese Allosterische Regulation Hormonelle Regulation

10 VIII Inhalt 13 Die Bereitstellung von Fettsäuren, Triacylglycerinen und Ketonkörpern Überblick Aufnahme der Lipide aus der Nahrung Verdauung der Lipide Resorption der Lipid-Hydrolyseprodukte Fettsäuresynthese Bereitstellung von Acetyl-CoA Mechanismus der Fettsäuresynthese Prinzip Die Acetyl-CoA-Carboxylase als Schrittmacherenzym der Fettsäuresynthese Der Reaktionszyklus der Fettsäuresynthese Freisetzung der synthetisierten Fettsäure Energiebilanz Physiologische Funktionen der Fettsäuren Regulation der Fettsäuresynthese Bildung ungesättigter Fettsäuren Woher stammt das NADPH für die Fettsäuresynthese? Das Malat-Enzym als Quelle von NADPH für die Fettsäuresynthese Der Pentosephosphatweg Grundlagen Abschnitte des Pentosephosphatwegs Reaktionsschritte des Pentosephosphatwegs. 236 Regulation Lipogenese: Biosynthese der Triacylglycerine (TAG) Reaktionsschritte der TAG-Synthese Regulation der TAG-Synthese Ketonkörpersynthese (Ketogenese) Grundlagen Die Reaktionen der Ketonkörpersynthese Lipoproteine: Transport von Lipiden im Blut Aufbau und Einteilung Der Stoffwechsel der Lipoproteine Chylomikronen VLDL (Very low Density Lipoproteins) LDL (Low Density Lipoproteins) HDL (High Density Lipoproteins) Proteine als Nahrungsmittel Verdauung der Proteine Hydrolyse der Proteine durch Proteasen Resorption der Hydrolyseprodukte Proteasen und ihre Reaktionsmechanismen Vorkommen und Aufgaben der Proteasen Reaktionsmechanismen Serin-Proteasen Metall-abhängige Proteasen Proteaseinhibitoren Regulation des Energiestoffwechsels Einführung Regulation bei kurzfristig erhöhtem Energiebedarf Regulation bei Ausdauerleistungen Regulation bei Nahrungsmangel Regulation im Anschluss an eine Mahlzeit Schlüsselenzyme des Energiestoffwechsels Zentrale Kontrollpunkte in der Regulation des Energiestoffwechsels Die Koordination des Energiestoffwechsels in den peripheren Organen Die Regulation des Hungergefühls Leptin Vitamine Grundlagen Vitaminbedarf Vitaminosen Hypo- und Avitaminosen Hypervitaminosen Einteilung der Vitamine Fettlösliche Vitamine Retinol Vitamin A Calciferole Vitamin D Tocopherol Vitamin E Vitaminosen Phyllochinon Vitamin K Wasserlösliche Vitamine Thiamin Vitamin B Riboflavin Vitamin B Niacin Pyridoxin Vitamin B Pantothensäure Folsäure Cobalamin Vitamin B Biotin Ascorbinsäure Vitamin C Spurenelemente Grundlagen Einteilung der Spurenelemente Bedarf an Spurenelementen Die einzelnen Spurenelemente Eisen Magnesium Kupfer Zink Mangan Cobalt Schwefel

11 Inhalt IX Fluor Iod Selen Molybdän Chrom Cadmium, Blei, Quecksilber Teil B Zellbiologie 1 Einführung Einführung Aufbau der Zelle Überblick Aufbau der Prokaryontenzelle Aufbau der Eukaryontenzelle Besonderheiten in mehrzelligen Organismen Vorteile der Kompartimentierung Fraktionierung von Zellen Aufbau und Synthese biologischer Membranen Überblick Membranlipide Das Grundprinzip: Die Lipiddoppelschicht Struktur und Verteilung Phospholipide Glykolipide Cholesterin Biosynthese Glycerophospholipide Sphingolipide Cholesterin Abbau Glycerophospholipide Sphingolipide Cholesterin Biosynthese von Membranen Membranfluidität Membranproteine Aufbau Integrale Membranproteine Periphere Membranproteine Funktion Kohlenhydrate Struktur N-Glykosylierung O-Glykosylierung Funktion Funktion biologischer Membranen Vielfalt der Membranfunktion Transport Passiver und aktiver Transport Passiver Transport Aktiver Transport Transportproteine in Membranen Ionenkanäle Porine Transporter Transport mithilfe von Membranvesikeln Endozytose Exozytose Transzytose Autophagozytose Vesikelfluss innerhalb der Zelle Signalvermittlung Vermittlung von Zell-Zell-Kontakten Tight Junctions Adhäsionsverbindungen Desmosomen Hemidesmosomen Fokaladhäsionen Gap Junctions Zellorganellen Einführung Zytosol und Zytoplasma Zellkern Aufbau Die Kernhülle Die Kernporen Der Nukleolus Funktion Informationsspeicherung und DNA-Synthese 361 RNA-Synthese NAD + -Synthese Zusammenbau der ribosomalen Untereinheiten Mitochondrien Aufbau Endosymbiontentheorie Funktion Innere Mitochondrienmembran Mitochondriale Matrix Proteintransport ins Mitochondrium Endoplasmatisches Retikulum Aufbau Funktion Raues ER Glattes ER Golgi-Apparat Aufbau

12 X Inhalt Funktion Glykosylierung von Proteinen und Membranlipiden Proteinsortierung Lysosomen Aufbau Funktion Biogenese Peroxisomen Aufbau Funktion Biogenese Proteasom Aufbau Funktion Das Ubiquitinsystem Nicht kollagene Glykoproteine Fibronektin Laminin Abbau der extrazellulären Matrix Extrazelluläre Matrix des Knochens Anorganische Matrix Organische Matrix Extrazelluläre Matrix des Knorpels Teil C Zellzyklus und molekulare Genetik R. Netzker 6 Zytoskelett Überblick Mikrofilamente Aufbau Funktion Mikrotubuli Aufbau Funktion Formgebung Transport Komplexe Mikrotubulistrukturen Zentriolen und Basalkörper Kinozilien und Flagellen Kernteilungsspindel Intermediärfilamente Aufbau Funktion Keratinfilamente Neurofilamente Vimentinfilamente Laminfilamente Extrazelluläre Matrix Überblick Komponenten der extrazellulären Matrix Kollagen Struktur Biosynthese Elastin Glykosaminoglykane Aufbau Biosynthese Abbau Funktion Proteoglykane Aggrecan Decorin Perlecan Nukleotide Einführung Aufbau der Nukleotide Funktionen der Nukleotide Energieträger Synthesevorstufen Bausteine von DNA und RNA Vorstufen weiterer Synthesen Bestandteil von Coenzymen Signalmoleküle Allosterische Effektoren Stoffwechsel der Nukleotide Stoffwechsel der Purinnukleotide De-novo-Synthese der Purinnukleotide Energiebilanz und Regulation der De-novo- Synthese Abbau der Purinnukleotide Wiederverwertung der Purine (Salvage Pathway) Stoffwechsel der Pyrimidinnukleotide Synthese der Pyrimidinnukleotide Abbau der Pyrimidinnukleotide Synthese von Desoxyribonukleotiden aus Ribonukleotiden Desoxyribonukleotide mit den Basen Adenin, Guanin und Cytosin Desoxyribonukleotide mit der Base Thymin Nukleinsäuren (Polynukleotide) Grundlagen DNA Die DNA-Doppelhelix Die Verpackung der DNA RNA Struktur Typen der RNA Das humane Genom

13 Inhalt XI 3 Einführung in die Molekularbiologie Grundbegriffe Zentrales Dogma der Molekularbiologie Replikation der DNA Einführung Ablauf der Replikation Überblick Erkennung der Replikationsstartstelle(n) und Strangtrennung Synthese des Primers DNA-Synthese Prinzip Reaktionsmechanismus Ligation der Okazaki-Fragmente Replikation eukaryontischer Chromosomen- Enden Hemmstoffe der Replikation Genexpression Überblick Transkription Die Transkriptionsprodukte: die verschiedenen RNA-Typen Kodierende RNA-Typen Nicht kodierende RNA-Typen Die Transkriptionsenzyme: RNA-Polymerasen 437 Prokaryontische RNA-Polymerase Eukaryontische RNA-Polymerasen Ablauf der Transkription Ablauf der Transkription bei Prokaryonten Ablauf der Transkription bei Eukaryonten Regulation der Transkription Regulation der Transkription prokaryontischer Gene Regulation der Transkription eukaryontischer Gene Hemmstoffe der Transkription Entstehung und Nachbearbeitung der mrna Prozessierung der hnrna Capping Splicing Polyadenylierung RNA-Editing A-zu-I-RNA-Editing C-zu-U-Editing Translation Der genetische Code Beladung der trnas mit Aminosäuren Ablauf der Translation Initiation Elongation Termination Hemmstoffe der Translation Posttranskriptionelle und translationale Regulation durch kleine RNA Proteinfaltung Motor und Ablauf der Proteinfaltung An der Proteinfaltung beteiligte Proteine Chaperone Faltungshelferenzyme Cotranslationaler Proteintransport in das endoplasmatische Retikulum Co- und posttranslationale Modifikation von Proteinen Gentechnik und Nachweis bzw. Analyse von Nukleinsäuren Einführung Die Werkzeuge Plasmide Natürliche Funktion Anwendung Restriktionsendonukleasen Natürliche Funktion und Eigenschaften Anwendung in der Gentechnik Reverse Transkriptase Natürliche Funktion und Eigenschaften Anwendung in der Gentechnik Weitere Enzyme Methodik der Gentechnik: Klonierung Werkzeuge Spender-DNA Klonierungsvektoren Restriktionsendonukleasen und DNA-Ligasen 479 Empfängerzellen DNA-Transfermethoden DNA-Transfer in Bakterien DNA-Transfer in Eukaryonten: Transfektion Ablauf einer Klonierung Einsatzgebiete Nachweis und Analyse von Nukleinsäuren Polymerasekettenreaktion (PCR) Reverse Transkriptions-Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) Agarose- und Polyacrylamid-Gelelektrophorese Blot-Hybridisierung Southern-Blot Northern-Blot Western-Blot Restriktions-Fragment-Längen-Polymorphismus (RFLP) DNA-Profilanalyse (Genetischer Fingerabdruck) Grundlagen Verfahren zur DNA-Profilanalyse DNA-Sequenzierung RNA-Interferenz Knock-out-Tiere und transgene Tiere

14 XII Inhalt 7 Mutationen und DNA-Reparatur Mutationen Mutationsformen Genommutation Chromosomenmutation Gen- und Punktmutation Entstehung von Mutationen Mechanismen endogener DNA-Schäden Mechanismen exogener DNA-Schäden Reparatur der DNA-Schäden Direkte Reparatur Photoreaktivierung Reparatur von Alkylschäden Basen-Exzisionsreparatur Nukleotid-Exzisionsreparatur Kontrolle der Replikationsgenauigkeit und Fehlpaarungsreparatur (Mismatch-Reparatur) Reparatur von Doppelstrangbrüchen Der Zellzyklus Ablauf Regulation Kontrollpunkte im Zellzyklus Komponenten des Zellzyklus-Kontrollsystems Steuerung der Phasenübergänge bzw. der S- Phase Steuerung des G1/S-Übergangs Kontrolle der S-Phase Steuerung des G2/M-Übergangs Die Apoptose Einführung Bedeutung der Apoptose Komponenten des Apoptose-Apparates Caspasen Proteine der Bcl-2-Familie Inhibitors of Apoptosis Proteins (IAPs) Auslösung der Apoptose Extrinsischer Signalweg Intrinsischer Signalweg Granzym/Perforin-Weg Wirkung der Effektor-Caspasen Fehlregulationen der Apoptose Molekulare Onkologie Einführung Tumorentstehung (Kanzerogenese) Somatische Mutationen als Auslöser der Transformation Protoonkogene Mutation von Protoonkogenen zu Onkogenen 513 Tumorsuppressorgene Die Bedeutung regulatorischer RNA für die Tumorentstehung Tumorviren als Auslöser der Transformation. 518 Retroviren Papillomaviren Bakterien als biologisches Karzinogen Tumorentwicklung: Die Bildung von Tumorgefäßen und Tochterkolonien Angiogenese Metastasierung Tumortherapie Zytostatika Neuere Entwicklungen in der Tumortherapie 523 Hormonantagonisten Monoklonale Antikörper Tyrosinkinase-Hemmer Angiogenese-Hemmer Teil D Zelluläre Kommunikation R. Deutzmann 1 Grundlagen Einführung Prinzipien der Signalübertragung zwischen Zellen Gap Junctions Zell-Zell- und Zell-Matrix-Interaktion Extrazelluläre Signalübertragung Endokrine Signalübermittlung Parakrine Signalübermittlung Autokrine Signalübermittlung Hormone und Zytokine Einteilung der Hormone Glanduläre Hormone Aglanduläre Hormone Eigenschaften und Wirkprinzip von Hormonen Hormonelle Regelkreise Einfache Rückkopplung (biologischer Regelkreis) Steuerung über das ZNS (neuroendokrine Systeme) Zytokine Nachweismethoden Radioimmunoassay (RIA) Enzyme-linked immunosorbent Assay (ELISA) Mechanismen der Signaltransduktion Einführung Rezeptoren in der Zellmembran G-Protein-gekoppelte Rezeptoren Mechanismus der Signaltransduktion Die Adenylatzyklasen Die Phospholipase Cβ Wirkungen der G 12/13 -Untereinheiten

15 Inhalt XIII Ligandenaktivierte Ionenkanäle Enzymgekoppelte Rezeptoren Guanylatzyklasen Rezeptortyrosinkinasen Rezeptoren mit assoziierten Tyrosinkinasen. 551 Rezeptor-Serin/Threoninkinasen Intrazelluläre Rezeptoren (Kernrezeptoren) Steroidhormonrezeptoren Rezeptoren für Schilddrüsenhormone, Vitamin D und Retinsäure Kernrezeptor-Superfamilie Rezeptoren der PPAR-Familie Hormone Pankreashormone Insulin Struktur und Biosynthese Sekretion Abbau Molekulare Mechanismen der Insulinwirkung 559 Zelluläre Wirkungen von Insulin Glukagon Biosynthese Sekretion Abbau Molekulare und zelluläre Wirkungen Glukagon-ähnliche Peptide Die Katecholamine Adrenalin und Noradrenalin Biosynthese und Sekretion Abbau Molekulare Mechanismen Zelluläre Wirkungen Wirkungen auf den Stoffwechsel Wirkungen auf Organsysteme Hormone des hypothalamisch-hypophysären Systems Hypothalamus Hypophyse Hormone der Adenohypophyse Hormone der Neurohypophyse Rückkopplungsmechanismen Schilddrüsenhormone (Thyroxin und Triiodthyronin) Biosynthese, Speicherung, Transport und Abbau Biosynthese Regulation der Biosynthese Transport im Blut und Aufnahme in die Zelle 583 Aktivierung und Abbau Wirkungen Molekulare Wirkungen Zelluläre Wirkungen Hormone der Nebennierenrinde Überblick Allgemeiner Überblick über die Biosynthese der Steroidhormone Freisetzung, Transport und Inaktivierung der Steroidhormone Glucocorticoide Regulation der Biosynthese Molekulare Wirkungen Zelluläre Wirkungen Androgene Hormone der Gonaden Androgene Biosynthese und Transport Regulation der Biosynthese Molekulare Wirkungen Zelluläre Wirkungen Östrogene und Gestagene Biosynthese und Transport Regulation der Biosynthese Molekulare Wirkungen Zelluläre Wirkungen Wachstumshormon Struktur und Regulation der Biosynthese Molekulare und zelluläre Wirkungen Molekulare Wirkungen Zelluläre Wirkungen Prolaktin Gastrointestinale Hormone Gastrin Sekretin Cholecystokinin (CCK) Hormone mit Wirkung auf den Wasser- und Elektrolythaushalt Regulation des Wasserhaushalts: Antidiuretisches Hormon Biosynthese und Sekretion Regulation der Sekretion Molekulare und zelluläre Wirkungen Hormonelle Regulation des Natriumhaushalts 617 Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) Aldosteron Atriales natriuretisches Peptid (ANP) Hormonelle Regulation des Kaliumhaushalts 621 Insulin Aldosteron Hormone mit Wirkung auf den Calcium- und Phosphathaushalt Parathormon Calcitonin Calciferole FGF Mediatoren Eikosanoide Biosynthese Freisetzung der Arachidonsäure Biosynthese der Prostaglandine und des Thromboxans A Biosynthese der Leukotriene