jatros Helicobacter pylori: Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Resistenzsituation und Therapieempfehlungen Medizinisches Fachjournal 2013/3

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1 EUR 7, Jahrgang ISSN jatros Medizinisches Fachjournal Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie 2013/3 P.b.b. Verlagspostamt 1150 Wien GZ 09Z M Helicobacter pylori: Resistenzsituation und Therapieempfehlungen Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin

2 Gilead Sciences GesmbH Wagramer Straße 19, 1220 Wien 1. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents. Department of Health and Human Services Available at Section accessed [ ] [p103] HIV/AT/13-08/MI/1876 Erstellungsdatum: Jänner 2013 Stand: November 2012

3 XXX Coverstory Seite 29 HIV/AIDS Gastroenterologie DÖAK 2013 HIV/Aids heute Konzepte & Kontroversen 6 DÖAK 2013 HIV-Therapie: Herz und Niere im Fokus 8 DÖAK 2013 Begegnen, Verstehen, Bewegen 10 H. Stoiber, Innsbruck Relevanz von rechtzeitigem Screening und einer ZNS-adaptierten Therapie 11 Erweiterung der therapeutischen Palette mit innovativem STR 14 Infektiologie MERS-CoV Gefahr aus dem Mittleren Osten 16 F. Heinz, Wien Echinokokkose Klinik, Diagnose und Therapie 17 Neuer Pockenimpfstoff vor Zulassung in der EU 19 Staphylococcus aureus Konsensus: Therapie mit alten Antibiotika 21 Giftiger Dienstag Sinnlose mikrobiologische Befunde 24 Resistenzproblematik Therapie multiresistenter gramnegativer Erreger 26 Offenlegung Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Herausgeber: Universimed Cross Media Content GmbH (100%ige Tochter der Universimed Holding GmbH). Eigentümer und Medieninhaber: Universimed Holding GmbH Guidelines zur H. pylori-infektion Differenzierte Behandlungskonzepte nach europäischer Konsensuskonferenz 29 P. Malfertheiner, Magdeburg Eradikation von Helicobacter pylori: österreichische Empfehlungen 33 Mikrobiologische Diagnose der H. pylori-infektion 36 Antibiotikaresistenz in der Therapie des MALT-Lymphoms des Magens 39 ÖGGH 2013 Anti-TNF-α-Therapien bei CED in der Schwangerschaft 41 Hepatologie ÖGGH 2013 Herausforderung Hepatitis B 45 HCV-Screening der Baby Boomer -Generation 49 ÖGHH 2013 Infektionen und Leberzirrhose 52 ÖGGH 2013 Nicht alkoholische Fettleber erkrankung und Krebs 55 Impressum Herausgeber: Universimed Cross Media Content GmbH, Markgraf-Rüdiger- Straße 6 8, 1150 Wien. office@universimed.com. Geschäftsführung: Dr. Bartosz Chłap, MBA. Tel.: 01/ Fax: DW 20. Chef redaktion: Mag. Thomas Schindl. thomas.schindl@universimed.com. Externer Redakteur: Dr. Norbert Hasenöhrl. Projektleitung: Mag. René Milich. Grafik: Amir Taheri. Lektorat: Dr. Patrizia Maurer, DI Gerlinde Hinterhölzl, Mag. Sabine Wawerda. Druck: AV + Astoria Druckzentrum GmbH, 1032 Wien. Gerichtsstand: Wien. Fotonachweis: fotolia, istockphoto, Archiv. Bezugsbedingungen Abonnement: Bestellung bei Universimed oder unter Jahresabo EUR 22,, Einzelheft EUR 7, inkl. MwSt. und Versand innerhalb von Österreich; im Ausland zzgl. Versandspesen. Das Medium JATROS Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie ist für den persönlichen Nutzen des Lesers konzipiert und beinhaltet Informationen aus den Bereichen Expertenmeinung, wissenschaftliche Studien und Kongresse sowie News. Namentlich gekennzeichnete Artikel und sonstige Beiträge sind die persönliche und/oder wissenschaftliche Meinung des Verfassers und müssen daher nicht mit der Meinung der Redaktion und des Herausgebers übereinstimmen. Diese Beiträge fallen somit in den persönlichen Verantwortungsbereich des Verfassers. Mit der Übergabe von Manuskripten und Bildern gehen sämtliche Nutzungsrechte in Print und Internet an Universimed über. Für unverlangt eingereichte Manuskripte und Bilder übernimmt Universimed keine Haftung. Hinweise: Für die Preisangaben sowie An gaben zu Diagnose und Therapie, ins be sondere Dosierungsanweisungen und Ap plika tionsformen, kann seitens der Redak tion keine Garantie/Haftung übernommen werden. Derartige Angaben müssen vom jeweiligen Anwender im Einzelfall anhand anderer Literaturstellen (z.b. Austria-Codex) auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Geschützte Warenzeichen werden nicht in jedem Fall kenntlich gemacht. Aus dem Fehlen eines solchen Hinweises kann nicht geschlossen werden, dass es sich um ein nicht ge schütztes Produkt handelt. Mit der Einsendung eines Manuskriptes erklärt sich der Urheber/Einsender damit einverstanden, dass der entsprechende Bei trag ganz oder teilweise in allen Publikationsorganen von Univer simed publiziert werden kann. Copyright: Alle Rechte liegen bei Universimed. Nachdruck oder Verviel fältigung auch auszugsweise nur mit schriftlicher Ge nehmigung. Die wiedergegebene Meinung deckt sich nicht in jedem Fall mit der Meinung des Herausgebers, sondern dient der Infor ma tion des Lesers. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 3 I jatros

4 Infektiologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin editorial Liebe Kolleginnen und Kollegen, F. Thalhammer, Wien ich hoffe, Ihr Wissensdurst ist groß und die zur Verfügung stehende Zeit reichlich, denn der Herbst wird aus infektiologischer Sicht sehr reichhaltig sein: Die Österreichische Gesellschaft für antimikrobielle Chemotherapie (ÖGACH) veranstaltet am 14. November 2013 ihre Jahrestagung zum Thema Mikrobiologie, Infektiologie, Hygiene & Apotheke Antimicrobial Stewardship im Spital leben im Bundesministerium für Gesundheit. Am 15. November 2013 findet ebendort eine Veranstaltung zum Europäischen Antibiotikatag statt. Weiters gibt es zahlreiche Antibiotic Stewar d ship -Programme unter der Ägide der ÖGACH nähere Details und Anmeldemöglichkeiten findet man auf www. oegach.at. Die Jahrestagung der Österreichischen Gesellschaft für Tropenmedizin, Parasitologie und Migrationsmedizin (www. oegtpm.at) zum Thema Migration of People and Pathogens findet vom 21. bis 23. November 2013 in der Veterinärmedizinischen Universität in Wien statt. Selbstverständlich gibt es auch zahlreiche Veranstaltungen zu infektiologischen Themen beim Giftigen Dienstag (Beginn 1. Oktober 2013) und beim Giftigen Samstag Details finden Sie unter Besonders möchte ich auf die Spezialveranstaltungen aufmerksam machen, die interessante Randthemen wie inhalative Antibiotikatherapie oder interaktiv aufbereitete Fragestellungen aus dem Bereich Pilze bearbeiten werden. Wahrscheinlich habe ich viele weitere Veranstaltungen übersehen, aber alle haben eines gemeinsam: Die Infektiologie zieht sich durch unser gesamtes medizinisches Leben und beweist damit einmal mehr ihre fächerübergreifende Bedeutung. Ich wünsche einen spannenden Herbst und hoffe, Sie bei vielen Veranstaltungen zu sehen. Mit kollegialen Grüßen Florian Thalhammer Vizepräsident der OEGIT Wissenschaftlicher Beirat Infektiologie Univ.-Doz. Dr. P. Apfalter, Linz; Prim. Dr. C. Aspöck, St. Pölten; Univ.-Prof. Dr. H. Burgmann, Wien; Univ.-Prof. DDr. A. Georgopoulos, Wien; Univ.-Prof. DDr. W. Graninger, Wien; OA Dr. O. Janata, Wien; Univ.-Prof. Dr. C. Lass-Flörl, Innsbruck; OA Dr. A. Lechner, Salzburg; Univ.-Prof. Dr. A. Lischka, Wien; Ao. Univ.-Prof. DDr. E. Marth, Graz; Univ.-Prof. Dr. I. Mutz, St. Marein i. M.; Univ.-Prof. Dr. M. Peck-Radosavljevic, Wien; Univ.-Prof. Dr. E. Presterl, Wien; Ass.-Prof. Dr. A. Rieger, Wien; Univ.-Prof. Dr. T. Staudinger, Wien; Ao. Univ.-Prof. Dr. F. Thalhammer, Wien; Prim. Dr. N. Vetter, Wien; Ao. Univ.-Prof. Dr. G. Weiss, Innsbruck; Prim. Univ.-Doz. Dr. C. Wenisch, Wien; Univ.-Prof. Dr. W. H. Wernsdorfer, Wien; Univ.-Prof. Dr. B. Willinger, Wien. jatros I Seite 4 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

5 editorial Gastroenterologie-Hepatologie Liebe Leserinnen und Leser! P. Ferenci, Wien H. Tilg, Innsbruck TILAK Es freut uns, Ihnen in dieser Ausgabe von JATROS Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie einen umfassenden thematischen Schwerpunkt zu den Empfehlungen für die Eradikation der Helicobacter pylori (HP)-Infektion in Österreich und Europa präsentieren zu können. Als Initiator und wissenschaftlicher Koordinator des Schwerpunktes unterstreicht Assoc. Prof. Dr. Christoph Steininger, MedUni Wien, Leiter der Arbeitsgruppe für Infektiologie der Österreichischen Gesellschaft für Gastroenterologie und Hepatologie (ÖGGH), die Bedeutung dieses Themas: Auf Basis der vorliegenden mikrobiologischen Daten unterscheidet sich die Situation in Österreich wesentlich von der gesamteuropäischen Situation, sodass wir nicht ohne Einschränkungen auf die europäischen Empfehlungen bezüglich Diagnose, Therapie und Prävention der Komplikationen einer HP-Infektion zurückgreifen können. Hinzu kommt die Frage, ob auf Basis der mikrobiologischen Daten, die für Wien und teilweise für die Steiermark vorliegen, auch Rückschlüsse auf die generelle Situation in Österreich, mit den entsprechenden Ableitungen für die Therapie, gezogen werden können. Zudem sind wichtige Substanzen wie Bismutpräparate in Österreich nicht verfügbar und der Einsatz von Clarithromycin ist möglicherweise nur mehr eingeschränkt zielführend, sodass vermehrt auf andere Substanzklassen ausgewichen wer den muss, dabei auch auf solche, die man zuletzt aus Gründen der Resistenzentwicklung möglichst sparsam einzusetzen versucht hat. Aufgrund epidemiologischer Entwicklungen gab es in den letzten zehn Jahren die Bestrebung, den Einsatz von Chinolonen wegen zunehmender Resistenzen gegenüber E. coli und anderen gramnegativen Keimen zu reduzieren. Mit der HP- Eradikation ist nun allerdings eine potenziell wichtige neue Indikation für den Einsatz von Chinolonen hinzugekommen, was diese Bestrebungen konterkarieren könnte. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Ausgabe liegt auf unserer Berichterstattung von der Jahrestagung der ÖGGH, Juni in Graz. Als Highlights seien hier der Artikel von Dr. Stefan Traussnigg, Wien, zum Thema Anti-TNF-α- Therapien bei CED in der Schwangerschaft sowie der Artikel von PD Dr. Vanessa Stadlbauer-Köllner, Graz, über die Rolle der intestinalen Permeabilität und der Neutrophilenfunktion bei Patienten mit Leberzirrhose genannt. Die Referate, die den beiden Artikeln zugrunde liegen, wurden jeweils mit dem Preis der ÖGGH für den besten freien Vortrag im Bereich Hepatologie und CED ausgezeichnet. Weiters beschäftigt sich Univ.-Prof. Dr. Wolfgang Vogel, Innsbruck, in seinem Artikel mit dem kontroversiellen Thema, ob die Empfehlung aus den USA, die gesamte Baby Boomer -Generation einem Screening auf eine Virus-Hepatitis-C-Infektion zu unterziehen, auch in Österreich Anwendung finden sollte. Wir wünschen Ihnen eine interessante und informative Lektüre! Univ.-Prof. Dr. Peter Ferenci Co-Editor Hepatologie Univ.-Prof. Dr. Herbert Tilg Co-Editor Gastroenterologie Wissenschaftlicher Beirat Gastroenterologie & Hepatologie OA Dr. H. Bognar, Krems; Univ.-Prof. Dr. C. Datz, Oberndorf; Univ.-Prof. Dr. I. Graziadei, Innsbruck; Univ.-Doz. Dr. M. Gschwantler, Wien; OA Dr. T. Haas, Salzburg; Univ.-Prof. Dr. P. Knoflach, Wels-Grieskirchen; Univ.-Prof. Dr. R. Koch, Innsbruck; OA Dr. W. Korak, Klagenfurt; Univ.-Prof. Dr. L. Kramer, Wien; Prof. Dr. C. Madl, Wien; OA Dr. A. Maieron, Linz; Priv.-Doz. DDr. A. R. Moschen, Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. M. Peck- Radosavljevic, Wien; Univ.-Prof. Dr. W. Petritsch, Graz; Univ.-Prof. Dr. W. Reinisch, Wien; Univ.-Prof. Dr. R. Stauber, Graz; Assoc. Prof. Dr. C. Steininger, Wien; OA Dr. M. Strasser, Salzburg; Univ.-Prof. Dr. W. Vogel, Innsbruck; Univ.-Prof. Dr. H. Vogelsang, Wien 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 5 I jatros

6 HIV/AIDS Kongress DÖAK 2013 HIV/Aids heute Konzepte & Kontroversen Mehr als 30 Jahre nach der Entdeckung von HIV ist die Infektion auch heute noch mehr als ein Krankheitsbild: Sie ist eine medizinische, eine gesellschaftliche und politische Herausforderung. Der 6. Deutsch-Österreichische Aids-Kongress (DÖAK), der vom 12. bis 15. Juni in Innsbruck stattfand, beschäftigte sich auf verschiedensten Ebenen mit dem Status quo der Epidemie. Mehr als Teilnehmer aus Deutschland, Österreich und der Schweiz waren der Einladung gefolgt. Rolle des angeborenen Immunsystems Welche Rolle das angeborene Immunsystem im Verlauf der HIV-Erkrankung spielt, erläuterte Univ.-Prof. Dr. Marcus Altfeld, Boston/Hamburg. In seinem Vortrag ging er auf die dualen Effekte des angeborenen Immunsystems bei der akuten und der chronischen Infektion ein und darauf, wie die permanente Immunaktivierung in der chronischen Phase zur Pathologie der Infektion beiträgt. Bezüglich der Mechanismen, die OR 95% CI p-wert Alter <45 Jahre 2,0 1,3 3,1 0,002 >45 Jahre 1,0 Wohnortgröße < Einwohner 0,6 0,4 0,9 0, ,4 0,2 0,8 0,011 Wien 1,0 Nationalität Hochprävalenzländer 1,9 1,1 3,3 0,028 Niedrigprävalenzländer 1,0 CD4-Nadir <50 Zellen/µl 3,7 2,2 6,2 <0, Zellen/µl 1,8 1,1 3,0 0,018 <200 Zellen/µl 1,0 Art-Unterbrechungen keine 0,4 0,2 0,6 <0,001 eine oder mehr 1,0 ART-Änderung im 1. Jahr keine 1,8 1,1 2,8 0,015 NRTI+NNRTI-Resistenz ja 2,6 1,5 4,5 <0,001 nein 1,0 *adjustiert für: Geschlecht, Übertragungsart, Anzahl bisheriger ART-Regime, Jahr des ART-Beginns Tab. 1: Risikofaktoren für virales Versagen (multivariable logistische Regression*) bei HIV-Infektion zur Immunaktivierung führen, verwies er auf die besondere Rolle der dendritischen Zellen als Produzent von Typ-1-Interferon und ihre Bedeutung für die Initiierung der antiviralen Immunantwort sowie auf die Toll-like-Rezeptoren (TLR) als Erregererkenner mit der Folge einer Stimulierung des Immunsystems. Altfeld konzentrierte sich auf die Fragen, warum bei HIV-positiven Personen Entzündungsmarker erhöht sind und ein gesteigertes Risiko für nicht-aidsdefinierende Erkrankungen besteht, warum es Genderunterschiede in der Immunaktivierung und bei angeborenen Antworten gegen HIV gibt (Nachteil für Frauen) und welche Therapieansätze sich daraus ergeben könnten. So sind die antiviralen Effekte von Interferon-α ein möglicher therapeutischer Ansatz in der akuten Infektionsphase. In der chronischen Infektion haben seine immunmodulatorischen Effekte eher einen negativen Einfluss auf die Erkrankung. Ausgehend von der Hypothese, dass bei gleicher Viruslast aufgrund stärkerer Antworten von HIV-1-TLR7-Liganden eine stärkere Immunaktivierung zu einem schnelleren Krankheitsverlauf bei Frauen führen könnte, wird auch über die Modulation der TLR7-Reaktion durch Sexualhormone zur Reduktion der Immunaktivierung nachgedacht. Nach dem Vortrag stand Prof. Altfeld für ein Interview zur Verfügung (siehe Kasten). Altern mit HIV In seinem Vortrag zum Thema Alt werden, ohne alt zu sein: neue Herausforderungen für die HIV-Therapie stellte Univ.-Prof. Dr. Hans Jürgen Stellbrink, Hamburg, die These zum vorzeitigen jatros I Seite 6 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

7 HIV/AIDS Altern von HIV-Patienten zur Diskussion und betonte, dass der Altersphänotyp bei HIV-Patienten vielen Einflüssen unterliegt. Man könne nicht präzise differenzieren zwischen Schädigungen, die HIV selbst, die HIV-Therapie hervorruft und solchen, die durch das allgemeine Altern bedingt sind. Sein Credo: Wir sollten die Aussage kritisch hinterfragen, dass,alles Alter ist, und versuchen, einzelne Phänomene auch einzeln und vielleicht sogar erfolgreich zu behandeln. Zu den o.g. Einflüssen zählen neben dem persistierenden Immundefekt und der Immunaktivierung auch der Lebensstil, Begleiterkrankungen, die ART- Toxizität und alle Manifestationen der physiologischen Alterung, woraus sich eine Vielzahl medizinischer und gesellschaftlicher Herausforderungen ergebe. Diese reichen von einer frühen Diagnose über die rechtzeitige Einleitung der ART, das Management von Begleiterkrankungen, die Unterstützung der Verhaltensmodifikation, die ärztliche Assistenz bei sozialen Risiken und die Vorbereitung auf End-of-Life-Szenarien bis zur Vorbereitung der Gesellschaft und des medizinischen Systems auf die Pflege einer steigenden Zahl alternder Menschen mit HIV. AHIVCOS-Daten und Risikofaktoren für virales Versagen So groß die Fortschritte in der HIV-Therapie sind, so viele Fragen sind noch offen. Einen Beitrag zur Forschungsarbeit und gesundheitspolitischen Steuerung liefern Kohortenstudien. Sie dienen, qualitativ und quantitativ auf wissenschaftlich hohem Niveau durchgeführt, der Beurteilung verschiedener Aspekte der HIV/AIDS-Epidemie. Die vor 13 Jahren etablierte AHIVCOS ist in Österreich mit der Registrierung detaillierter Behandlungsabläufe sowie der systematischen Erfassung und Optimierung der klinischen Betreuung von HIV- Patienten das wichtigste Instrument zur HIV-Surveillance. In diesem Jahr konnte bereits der 23. AHIVCOS-Bericht mit aktuellen epidemiologischen Daten zum Therapiezugang, Erhebungen zur Mortalität, zum Outcome unter antiviraler Therapie, zu Resistenzen und Koinfektionen bei den ca bis HIV- Infizierten in Österreich veröffentlicht werden. Etwa die Hälfte der Betroffenen befindet sich in Behandlung. Mit Teilnehmern erfasst AHIVCOS knapp über 90% aller an einem der sieben Zentren in antiretroviraler Therapie (ART) befindlichen Infizierten in Österreich. Sehr eindrucksvoll konnte in der Kohortenstudie der Rückgang der Sterblichkeit seit Einführung der ART gezeigt werden. Starben 1994 noch 47 Männer und 55 Frauen von 100 HIV-Infizierten, so ist diese Rate bei Männern auf unter 10 und bei Frauen unter 5 gesunken. Dabei habe sich, wie Mag. Gisela Sturm für die AHIVCOS Group erläuterte, das Spektrum der Mortalität verändert und das Sterberisiko sei gesunken. Besonders interessant sei zudem die Erkenntnis, dass Patienten, die das Zentrum wechselten (warum sie dies tun, ist noch unklar), ein höheres Mortalitätsrisiko aufweisen würden. Auch Risikofaktoren für virales Versagen wurden in der AHIVCOS erfasst (Tab. 1). Mag. Gogl Interview mit Prof. Marcus Altfeld stellte die aktuelle Analyse vor und konstatierte, dass von fast erfassten Patienten im Jahr 2012 bei 3,2% ein virales Versagen auftrat. Dies betraf vermehrt Patienten unter 45 Jahren und mehr Bewohner aus Wien im Vergleich zu anderen Landeshauptstädten. Patienten, die sich über i.v. Drogengebrauch anstecken, haben ein höheres Risiko für virales Versagen. Außerdem ist der CD4-Nadir ein Prädiktor: Je niedriger er ist, desto häufiger tritt virales Versagen auf. Als weiterer Risikofaktor wurden Resistenzen gegen NRTI und NNRTI identifiziert. Auch ein Therapiebeginn nach 1997 stellte sich als Risikofaktor heraus und es zeigte sich, dass ART-Unterbrechungen die Häufigkeit eines viralen Versagens erhöhen. Anhand der hier aufgedeckten Risikofaktoren kann das Management von Patienten unter ART optimiert werden. n Quelle: 6. Deutsch-Österreichischer Aids-Kongress (DÖAK), Juni 2013, Innsbruck Bericht: Elke Klug Beim Eindringen des HI-Virus in den Körper tut das angeborene Immunsystem offenbar nicht das, was es sollte. Wo liegt das Defizit im Immunsystem der betroffenen Patienten? M. Altfeld: Das HI-Virus wird erkannt, aber integriert sich schnell in das Genom von Zellen des Körpers, aus denen es nicht mehr entfernt werden kann. Die antivirale Immunantwort wird zwar aktiviert (dies manifestiert sich z.b. durch Fieber und Lymphknotenschwellung), aber sie reicht nicht aus, um die Infektion zu verhindern. Die Patienten leben heute unter ART deutlich länger, trotzdem ist die Lebenserwartung geringer. Woran sterben sie eher als HIV-negative Personen? M. Altfeld: An einer Reihe von Erkrankungen wie Tumoren, kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinfarkt, Schlaganfall), Nierenversagen in vielen Fällen ist insgesamt ein schnelleres Altern des Immunsystems zu beobachten. Welche Rolle spielt das bei chronischen Infektionen permanent aktive Immunsystem und welche neuen Erkenntnisse werden zukünftig die HIV-Therapie beeinflussen? M. Altfeld: Es ist mittlerweile klar, dass das im Rahmen der chronischen Infektion permanent aktive Immunsystem mit diesem schnelleren Alterungsprozess des Immunsystems sowie dem Auftreten von kardiovaskulären Erkrankungen assoziiert ist. Zukünftige Therapien müssen versuchen, nicht nur die Viruslast zu reduzieren, sondern auch die persistierende Immunaktivierung zu verringern. Gelten mögliche therapeutische Optionen für Männer und Frauen gleichermaßen? M. Altfeld: Diese Behandlungsstrategie der kombinierten Reduktion von Virusreplikation und Entzündung gilt sowohl für Frauen als auch Männer. Allerdings sind die Entzündungsmarker bei Frauen oft höher als bei Männern und eine Reduktion der Entzündungswerte bei Frauen ist daher in manchen Situationen dringend erforderlich. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 7 I jatros

8 HIV/AIDS Kongress DÖAK 2013 HIV-Therapie: Herz und Niere im Fokus Auf dem Deutsch-Österreichischen AIDS-Kongress (DÖAK), Juni in Innsbruck, diskutierten Experten aus dem deutschsprachigen Raum aktuelle Probleme und Herausforderungen rund um HIV. Dank der modernen HIV-Therapie werden die Patienten immer älter. HIV-Behandler sehen sich nun mit neuen Herausforderungen konfrontiert. Im Vordergrund steht in den meisten Fällen nicht mehr das Überleben des Patienten, sondern das Management der Begleiterkrankungen. Altersassoziierte Erkrankungen, vor allem kardiovaskuläre, renale und hepatische Erkrankungen, Krebs und Störungen des Knochenstoffwechsels, treten bei HIV-Infizierten häufiger und früher auf als bei Nichtinfizierten. Mögliche Ursachen dafür sind eine residuale Immundefizienz, die chronisch persistierende Inflammation sowie die kumulative Toxizität der antiretroviralen Therapie. 1 Herz: erhöhtes Risiko Speziell Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Nieren haben häufig schwerwiegende Folgen und standen daher im Fokus eines eigenen Symposiums. Dr. Stefan Esser, Essen, verdeutlichte anhand verschiedener Auswertungen der noch laufenden prospektiven HIV-HEART-Studie, dass kardiovaskuläre Erkrankungen eine große Herausforderung für die HIV-Behandler darstellen. Im Verlauf von fünf Jahren kam es bei Infizierten zu einer relativen Verschlechterung im Framingham-Score, die nicht alleine auf das zunehmende Alter der Patienten zurückzuführen war (n=505, mittleres Alter 44,3 Jahre, HIV-Therapie Mittlere Veränderung gegenüber Baseline zu Woche 12 (%) * 1 Gesamt- Cholesterin -15 * 2 NON HDL-C 85,7% zu Baseline und 96,4% nach fünf Jahren). 2 Protektive Faktoren waren Sport und ein sinkender Triglyzerid-Wert unter einer lipidsenkenden Therapie. 2 In einer weiteren Analyse betrug die Prävalenz einer kardiovaskulären Erkrankung 10,1% (n=803, mittleres Alter 44,2 Jahre) 3 und bei Patienten, die über 45 Jahre alt waren, war im Vergleich zur jüngeren Patientengruppe eine überproportionale Zunahme der Herz- Kreislauf-Erkrankungen in den nächsten Jahrzehnten zu erwarten (16,4 vs. 4,2%, p<0,001). 3 Dr. Esser ging in seinem Vortrag auch auf die SWITCHMRK-Studie ein (n=702), bei der es nach der Umstellung von einem geboosterten Proteasehemmer auf den Integrasehemmer Raltegravir (Isentress ) nach 12 Wochen zu einem signifikanten Absinken der Werte von Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden kam (primärer Endpunkt, siehe Abb. 1). 4 Die virologische Nichtunterlegenheit von Raltegravir konnte zwar in dieser Studie nicht gezeigt werden (84,4% vs. 90,6% unter der Nachweisgrenze zu Woche 24), 4 jedoch kann laut Dr. Esser durch den Wechsel der HIV-Therapie hin zu einem Regime, das weniger Stoffwechselstörungen verursacht, der Einsatz von Begleitmedikamenten wie z.b. Statinen reduziert werden. Niere: engmaschig überwachen Eine chronische Niereninsuffizienz tritt bei HIV-Infizierten in bis zu 30% der Fälle auf, je nach Vorliegen gewisser Risikofaktoren. Neben dem Alter, Bluthochdruck und Diabetes wurden für HIV-Positive auch hohe Viruslast, virale Replikation bei niedriger CD4-Zellzahl, AIDS-definierende Erkrankungen, schwarze Hautfarbe sowie antiretrovirale Medikamente mit nephrotoxischem Potenzial als Risiko definiert. 5 Dr. Ansgar Rieke, -42 LPV/r + ARVs * TG*** LDL-C HDL-C *p<0,001; **ARVs: mindestens 2 Nukleosid(Nukleotid)analoga; *** mediane Veränderungen gegenüber BL zu Woche 12 (%); HDL-C = HDL-Cholesterin; LDL-C = LDL-Cholesterin; RAL = Raltegravir; LPV/r = Lopinavir/Ritonavir Abb. 1: SWITCHMRK-1: Umstellung von Lopinavir/r auf Raltegravir verbesserte die Lipidwerte (adaptiert nach 4 ) 4-2 * * RAL + ARVs Koblenz, betonte, dass klassische Risikofaktoren bei HIV-Patienten erkannt und überwacht werden können und sollen, um entsprechende Maßnahmen frühzeitig einleiten zu können. Gemäß den europäischen Leitlinien sollte bei Diagnosestellung, vor Beginn einer HIV-Therapie und danach in regelmäßigen Abständen ein Screening auf Nierenerkrankungen durchgeführt werden. Dieses umfasst eine jährliche Anamnese der Risikofaktoren und eine Urin-Dipstick-Analyse sowie eine vierteljährliche egfr*-berechnung. 6 Häufiger kontrollieren sollte man Patienten, die CKD-Risikofaktoren aufweisen, eine egfr von <60ml/min aufweisen und/oder potenziell nephrotoxische Substanzen wie Tenofovir einnehmen. Auch für die neueren Medikamente mit möglichem nephrotoxischem Potenzial, wie Cobicistat, 7 forderte Rieke eine besonders engmaschige Überwachung der Nierenfunktion. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass die Behandlung HIV-positiver Patienten auch im Zeitalter moderner und wirksamer antiretroviraler Medikamente eine große Herausforderung für die Behandler darstellt. Neben der Unterdrückung der Infektion sind die frühzeitige Erkennung und das Management von Begleiterkrankungen, etwa in Bezug auf das Herz- Kreislauf-System und die Nieren, ein wesentliches Ziel. n * egfr = geschätzte glomeruläre Filtrationsrate Literatur: 1 Deeks SG, Phillips AN, BMJ 2009; 338: a Warnke A et al, J Int AIDS Society 2012; 15(suppl 4): Esser S et al, Clin Res Cardiol 2013; 102: Eron JJ et al, Lancet 2010; 375(9712): Winston JA, Adv Chronic Kidney Dis 2010; 17(1): European AIDS Clinical Society (EACS) Guidelines, Version 6.1, November Lee FJ et al, Curr Opin HIV AIDS 2012 Sep; 7(5): Quelle: HAART: auf Herz und Nieren geprüft, MSD-HIV-Symposium, 13. Juni 2013, im Rahmen des 6. Deutsch-Österreichischen AIDS-Kongresses (DÖAK), Innsbruck Bericht: Redaktion Entgeltliche Einschaltung mit freundlicher Unterstützung der Firma MSD INFC Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 jatros I Seite 8 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

9 WAS SIE HEUTE TUN KANN DEREN MORGEN BEEINFLUSSEN STARTMRK 1 5 JAHRE Die Abbilung stellt keinen echten Patienten dar INFC Erstellt: August Vor der Verschreibung von ISENTRESS beachten Sie bitte die vollständige Fachinformation. 1 J.K. ROCKSTROH et al., J Acquir Immune Defic Syndr May 1;63(1): Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Europlaza Gebäude G, Am Europlatz 2, 1120 Wien Registered Trademark Urheberrechtlich geschützt für Merck Sharp & Dohme Corp., ein Unternehmen von Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.

10 HIV/AIDS Interview DÖAK 2013 Begegnen, Verstehen, Bewegen Vom Juni fand heuer in Innsbruck der 6. Deutsch-Österreichische Aids-Kongress (DÖAK) statt. JATROS traf den Kongresspräsidenten, Univ.-Prof. Dr. Heribert Stoiber, Innsbruck, für ein Interview, um mit ihm Bilanz über den diesjährigen Kongress zu ziehen. H. Stoiber, Innsbruck Wofür steht das diesjährige Motto? H. Stoiber: Es geht dabei einerseits um die Begegnung und Interaktion zwischen den Kongressteilnehmern aus der Community, den Sozialwissenschaften und den behandelnden Ärzten sowie Vertretern der Grundlagenforschung. Andererseits sollen einander auch Teilnehmer und Bürger begegnen, die gar nichts mit HIV/Aids zu tun haben. Dafür wurde ein großes Programm mit vielen öffentlichen Aktionen organisiert. Verstehen und Bewegen soll auch für Akzeptanz stehen. Und es geht auch um Präventionsmessages. Dazu gehören z.b. unsere Schülerprojekte, die zum Verstehen anregen sollen. Was waren für Sie die wissenschaftlichen Highlights? H. Stoiber: Aus gutem Grund wurde der Koinfektion HIV-positiver Personen mit Hepatitis C auf diesem Kongress besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Vor allem gegen HCV sind vielversprechende neue Medikamente zugelassen oder in klinischer Testung. Anfang kommenden Jahres werden wieder zwei oder drei neue Substanzen zu den schon verfügbaren PI zugelassen. Wenn es so weitergeht, werden wir bald die Interferon-freie Therapie haben. Die ersten Ergebnisse zeigen schon Erfolge in Phase II mit durchaus schwierig zu behandelnden Patienten. Teilweise eine mögliche Eradikation des Virus zu 90% das ist bemerkenswert. Im Bereich der neuen HIV-Medikamente gibt es m.e. verschiedene Entwicklungsebenen. Die pharmazeutische Industrie verspricht sich z.b. sehr viel davon, mehrere Wirkstoffe in einer Tablette zu kombinieren und diese einmal täglich zu verabreichen. Einige der Communitys sagen allerdings, das brauchen wir nicht wirklich, es macht uns unflexibel. Außerdem gibt es verschiedene gentherapeutische Ansätze, hier z.b. in Innsbruck von meiner Kollegin Prof. Dorothee von Laer. Da ist einiges in vitro in Erprobung. Mit dem Einsatz antiviraler Gene könnte man etwa der Entwicklung einer HIV-Gentherapie oder gar eines Aids-Impfstoffes einen großen Schritt näher gekommen sein. Eine der Hauptbotschaften des DÖAK war die Notwendigkeit eines globalen Zugangs zur HIV-Therapie. Welche Möglichkeiten sehen Sie, die aktuelle Situation zu verbessern? H. Stoiber: Dazu diente z.b. unser Entschluss, an den Anfang des Kongresses den Schwerpunkt Universal Access zu setzen. Das ist ja nicht nur ein Dritte- Welt-Phänomen. In sehr reichen Ländern wie den USA z.b. gibt es dieses Problem ebenfalls. Und auch bei uns ist nicht jeder unter Therapie, der es sein sollte. Deshalb wollten wir die politische Akzeptanz allgemein erhöhen und klarmachen, dass man Gesundheit nicht als Gnadengut ansehen soll, sondern als Wirtschaftsfaktor. Wenn man jetzt in die Gesundheit investiert, dann wird sich das auszahlen. Die heutigen Nehmerländer müssten nicht länger Bittsteller sein. Ganz abgesehen davon, dass das auch eine Frage der Menschenwürde ist. Denn es geht auch um Lebensqualität für die Betroffenen. Dafür müssen so viele Infizierte so schnell wie möglich unter Therapie kommen. Die beiden Science-Studien, die Anfang des Jahres in Südafrika publiziert wurden, zeigen eindrücklich, dass Treatment as Prevention funktioniert. Je mehr Menschen weltweit mit Therapie eine Viruslast unter der Nachweisgrenze haben, umso weniger Neuinfektionen gibt es. Dafür sind auch die finanziellen Mittel und Ressourcen sehr wichtig. Die Riesen- Euphorie, vor allem der OECD-Staaten, die diese Hilfe vertraglich zugesichert haben, ist teils verpufft. Die meisten zahlen zwar, aber viel weniger, als sie versprochen haben. Österreich hat vor ein paar Jahren eine Einmalzahlung geleistet und seither nie mehr irgendetwas gezahlt. Das Ministerium bekommt regelmäßig unsere umfangreichen Kohortendaten. Auf diese Weise kann man Präventionsmaßnahmen leichter initiieren, Argumente liefern, z.b. für kostenlose HIV-Test, usw. Und vielleicht kommt man dann einmal dahin, dass auch Österreich in den Global Fund einzahlt. n Vielen Dank für das Gespräch! Das Interview führte Elke Klug jatros I Seite 10 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

11 Studienzusammenfassung HIV/AIDS HAND Relevanz von rechtzeitigem Screening und einer ZNSadaptierten Therapie Trotz der zunehmenden Fortschritte im Bereich der HIV-Therapie stellt die Involvierung des ZNS immer noch eine Herausforderung dar. Erstmalig wurde von einer Expertengruppe das Mind-Exchange-Programm entwickelt, um Empfehlungen für ein adäquates Management von HIV-assoziierten neurokognitiven Beeinträchtigungen hinsichtlich Screening und Therapieoptimierung zu offerieren. Zu den unter dem Begriff HAND (HIV-associated neurocognitive disorder) subsumierten Formen neurokognitiver Beeinträchtigungen (neurocognitive impairment, NCI) zählen die HIV-bedingte Demenz (HAD) sowie die milderen Ausprägungen ANI (asymptomatic neurocognitive impairment) und MND (mild neurocognitive disorder). Wenn auch in der Ära der cart (combined antiretroviral therapy) ein Rückgang der HAD-Fälle zu verzeichnen ist, darf nicht vergessen werden, dass die Patienten dank Einführung der cart zunehmend ein längeres Überleben aufweisen und differenzialdiagnostisch HIV-unabhängige Demenzen, wie z.b. die Altersdemenz, Berücksichtigung finden müssen. Gleichzeitig sind Prävalenz und Inzidenz von ANI und MND unverändert, wenn nicht sogar im Begriff anzusteigen. Das ZNS ist nach wie vor häufig das Organ, in dem sich die HIV-Infektion zuerst manifestiert, weshalb einem frühzeitigen Screening auf NCI oberste Priorität eingeräumt werden sollte. 1, 2 Mind-Exchange-Programm Bis vor Kurzem lagen noch keine evidenzbasierten Empfehlungen für das Management von HAND vor. Mit dem Ziel, die Lücken zwischen den neueren Erkenntnissen im Bereich von Neuro- HIV und deren Umsetzung in die klinische Praxis zu schließen, wurde das Mind-Exchange-Programm 1 entwickelt: 66 Spezialisten verschiedener medizinischer Fachdisziplinen aus 30 Ländern arbeiteten Antworten auf 14 Fragen aus, denen eine wesentliche klinische Relevanz beigemessen worden war. Die entsprechenden Statements wurden mit Evidenzlevel und Empfehlungsgrad basierend auf den CEBM(Centre for Evidence-Based Medicine)-Kriterien von Oxford, Version 2009, 3 versehen. Nachdem im ZNS häufig eine der Erstmanifestationen der HIV-Infektion vorliegt, empfehlen die Experten ein initiales Screening bereits innerhalb der ersten 6 Monate nach Diagnosestellung und nach Möglichkeit noch vor Initiierung der cart. Das individuelle Risiko soll dabei immer unter Berücksichtigung von Anamnese und Komorbiditäten evaluiert werden. MoCA Die Auswahl eines geeigneten Screeningtools hängt von verschiedenen Faktoren wie Zeit- und Kosteneffektivität sowie Einfachheit in der Handhabung ab. Overton et al 4 wiesen in einer mit 200 HIV-Patienten durchgeführten Untersuchung für den MoCA- Test 5 (Montreal Cognitive Assessment) eine Sensitivität und Spezifität von 63 bzw. 71% nach und resümierten, dass dieser Test angesichts seiner einfachen und zeitsparenden Durchführbarkeit als initiales Screeningtool zur Identifikation bei HIV-Patienten geeignet ist. Je nach Ergebnis sind in weiterer Folge umfassende neuropsychologische Testverfahren inklusive der Durchführung bildgebender Verfahren zwecks einer spezifischeren HAND-Diagnose einzuleiten. Therapie und Prävention Bis dato ist die Studienlage zur Progression von ANI zu MND bzw. von MND zu HAD unzureichend. Allerdings liegt eine gewisse Evidenz vor, dass Marker für die Progression der HIV-Erkrankung wie eine niedrige CD4-Zellzahl, hohe HIV-RNA-Kopienzahl und/ oder die vorbestehende Diagnose von AIDS sowie Depressionen mit einer Verschlechterung der neuropsychologischen Leistungsfähigkeit (neuropsychological performance, NP) mit der Mit freundlicher Unterstützung der Fa. AbbVie Fachkurzinformationen: siehe Seite 61 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 11 I jatros

12 HIV/AIDS Studienzusammenfassung Zeit einhergehen. Für die cart konnte gezeigt werden, dass nach einer Therapiedauer von einem Jahr moderate Verbesserungen in der NP zu beobachten sind, wobei das Ausmaß der Verbesserungen mit den Veränderungen der CD4-Zellzahl einhergeht. Eine frühe Therapieinitiierung könnte möglicherweise einen präventiven Faktor für die Entwicklung von HAND darstellen, so das Resümee von Dr. Scott Letendre, Universität Kalifornien, San Diego, im Rahmen seines Vortrags am diesjährigen HANSA-Kongress (27. bis 28. April, Berlin). Generell wird von der Mind-Exchange-Arbeitsgruppe ausschließlich eine cart für die Routinebehandlung von HAND empfohlen. Bei Patienten mit dem Nachweis einer HIV-RNA- Kopienzahl <50/ml im CSF müssen andere mögliche Ursachen für NCI in Betracht gezogen werden. Wenn HIV- RNA im Plasma detektierbar ist, sollte die Therapieadhärenz hinterfragt werden, da NCI mit der Adhärenz interferieren kann. Darüber hinaus wird eine Adaptierung der Therapie gemäß dem Resistenzprofil und gemäß der ZNS-Penetration (CNS penetration effectiveness, CPE) der antiretroviralen Substanzen empfohlen. In multivariablen Analysen konnte eine Korrelation zwischen detektierbarer ZNS-Viruslast und einem niedrigen CPE-Score der antiretroviralen Substanzen identifiziert werden. In die aktuelle CPE-Bewertungsmethode sind Daten aus pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Analysen eingeflossen, die eng mit der CSF-Viruslast in Korrelation stehen 6 (Tab. 1). Demgemäß könnten sich antiretrovirale Therapien mit günstigeren Substanzverteilungsmustern und höherem Penetrationseffekt für die Behandlung von HAND als effektiver erweisen, erklärte Letendre im Zuge des HAN SA-Meetings. Geboosterte PI weisen eine bessere CPE auf Das Potenzial der Penetration der antiretroviralen Substanzen durch die Blut- Hirn-Schranke (blood-brain barrier, BBB) hängt wesentlich von ihrer Liquorgängigkeit und auf chemisch-physikalischer Ebene von ihrer Lipophilie ab. In der von Marzolini et al durchgeführten Untersuchung 7 konnte gezeigt werden, dass große lipophile Substanzen wie Proteaseinhibitoren (PI) eine starke Bindungsaffinität zu Medikamenten-Transportern auf weisen, die im Bereich der Blut-Liquor-Schranke (blood-csf barrier) exprimiert werden. Diese Transporter-Moleküle sorgen für einen Efflux pharmakologischer Substanzen aus dem ZNS, sodass u.u. keine ausreichenden Substanzspiegel erreicht werden. PI mit hoher Bindungsaffinität für diese Transporter, die als Kombinationspartner zur Boosterung gegeben werden können, können die Effluxrate allerdings herunterregulieren und so eine bessere Penetration in das ZNS erzielen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass zur Prävention von HAND bei HIV jene cart bevorzugt werden sollte, die sich aus einer Kombination von großen lipophilen mit niedermolekularen, die BBB gut penetrierenden Substanzen zusammensetzt, und unterstreichen dabei die Rolle von PI als Modulatoren für die Passage der BBB. cart-bedingte Neurotoxizität Im Fall, dass trotz effektiver cart persistierende Symptome eines NCI zu beobachten sind, sollte eine cartbedingte Neurotoxizität als Ursache in Betracht gezogen werden. Ergebnisse einer In-vitro-Untersuchung deuten darauf hin, dass die antiretrovirale Neurotoxizität einen der Mechanismen darstellen könnte, die zu einem NCI beitragen. 8 Aus der verfügbaren Literatur geht nur in limitierter Weise Evidenz in Bezug auf neurotoxische Effekte antiretroviraler Substanzen hervor, und bis dato sind keine spezifischen Studien zu dieser Problematik durchgeführt worden. Gemäß dem aktuellen Wissensstand ist Efavirenz am häufigsten mit neurotoxischen Effekten assoziiert. 1 In einer retrospektiven Analyse der CHARTER-Kohorte 9 wurden im Vergleich zu Lopinavir-Ritonavir (LPV/r) unter Efavirenz (EFV) ebenfalls schlechtere neurokognitive Funktionen verzeichnet. Zu den Einschlusskriterien zählten eine LPV/r- bzw. EFV-Therapie Antiretrovirale Substanzklasse NRTI Zidovudin Abacavir Emtricitabin NNRTI Nevirapin Delavirdin Efavirenz PI Indinavir/Ritonavir Darunavir/Ritonavir Fosamprenavir/Ritonavir Indinavir Lopinavir/Ritonavir Didanosin Lamivudin Stavudin Etravirin Atazanavir Atazanavir/Ritonavir Fosamprenavir Tenofovir Zalcitabin Nelfinavir Ritonavir Saquinavir Saquinavir/Ritonavir Tipranavir/Ritonavir Entry-/Fusionsinhibitoren Maraviroc Enfuvirtid Integraseinhibitoren Raltegravir Tab. 1: CPE-Ranking Höhere Zahlen reflektieren die Berechnungen für eine bessere Penetration oder Effektivität im ZNS (z.b. bedeutet eine Bewertung von 4 die höchste Penetration bzw. Effektivität); in Kombinationstherapien werden CPE-Scores der Einzelsubstanzen addiert; basierend auf Letendre et al 6 jatros I Seite 12 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

13 HIV/AIDS 0,60 Beeinträchtigung (Anteil) 0,40 0,20 p=0,02 p=0,05 HCV- (n=328) p=0,46 p=0,38 p=0,12 p=0,04 Efavirenz-Anwender Lopinavir-Ritonavir-Anwender p=0,11 p=0,08 0,00 globale Funktionen exekutive Funktionen Lernen Gedächtnis motorische Fähigkeiten Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung verbale Fähigkeiten Arbeitsgedächtnis Abb. 1: Vergleich neurokognitiver Beeinträchtigungen bei EFV- und LPV/r-Anwendern stratifiziert gemäß dem HCV-Status; die Balken über den Säulen geben den mittleren Standardfehler an; nach Tovar-y-Romo et al 8 von mindestens 12 Monaten sowie das Fehlen von schwerwiegenden neuropsychiatrischen Komorbiditäten. Dabei wurde eine Stratifizierung gemäß dem HCV(Hepatitis-C-Virus)- und dem HIV-RNA-Status vorgenommen und festgestellt, dass bei HCV-seronegativen Individuen (n=328) die EFV- Therapie mit einer ausgeprägteren Beeinträchtigung besonders in den Bereichen der exekutiven Funktionen (p=0,05) und der Geschwindigkeit der Informationsverarbeitung (p=0,04) sowie der globalen Funktionen (p=0,02) einherging (Abb. 1). In der Subgruppe mit einer HIV-RNA-Kopienzahl <50/ml (n=269) im Plasma wurden ebenfalls bei EFV-Patienten schlechtere Ergebnisse in diesen beiden Bereichen verzeichnet (p=0,03 bzw. p=0,02). Resümee Nachdem HAND auch in mild ausgeprägter Form mit substanziellen Einschränkungen im täglichen Leben, einer schlechteren Lebensqualität, Schwierigkeiten im Berufsleben, einer niedrigeren Medikationsadhärenz sowie einem kürzeren Überleben einhergeht, ist es umso relevanter, rechtzeitig eine geeignete Therapie einzuleiten bzw. eine Therapieumstellung bei insuffizientem Ansprechen oder dem Vorliegen von NCI trotz virologischer Suppression in Plasma und CSF durchzuführen. 1 Das klinische Management von HIV-assoziierten ZNS-Komplikationen erfordert einen multifaktoriellen Ansatz, an dessen erster Stelle ein initiales Screening und in weiterer Folge regelmäßige Kontrolluntersuchungen stehen, um allfällige neurokognitive Veränderungen rechtzeitig zu detektieren. Zwar existiert noch keine kurative Therapie, jedoch kann eine cart, in die Substanzen mit einem hohen CPE-Wert integriert sind, zur besseren Prävention und Therapie von HAND beitragen. n Literatur: 1 The Mind Exchange Working Group, Clin Infect Dis 2013; 56(7): Heaton RK et al, J Neurovirol 2011; 17: Overton ET et al, J Neurovirol 2013; 19: verfügbar unter: 6 Letendre SL et al, Top HIV Med 2010; 18: Marzolini C et al, Mol Pharmaceutics 2013; 10: Tovar-y-Romo LB et al, J Pharmacol Exp Ther 2012; 343(3): Letendre SL et al, CROI 2013, Poster 407 Bericht: Mag. Dr. Anita Schreiberhuber Statement Prim. Univ.-Doz. Dr. Christian Eggers, Linz Die Zielsetzung der Mind-Exchange-Konsensusgruppe bestand darin, eine Bestandsaufnahme von Häufigkeit und Intensität neurokognitiver Defizite bei HIV-Patienten vorzunehmen und einen Algorithmus zum Screening für neurokognitive Beeinträchtigungen zu entwickeln, um diese rechtzeitig mit geeigneten Methoden zu diagnostizieren. Die bisher verfügbaren neuropsychologisch-kognitiven Testverfahren beanspruchen je nach Patient 1 1,5 Stunden; hingegen erfordert der MoCA-Test nur einen Zeitaufwand von Minuten und kann mit etwas Übung von jedem HIV-Behandler im ambulanten oder niedergelassenen Bereich durchgeführt werden. Nach Auffassung der Mind-Exchange-Gruppe sollte jeder HIV-behandelnde Arzt Screeningmethoden anwenden und diese in definierten Abständen wiederholen. Dabei wird zwischen Patienten mit niedrigem vs. hohem Risiko für die Entwicklung von HAND unterschieden. So fällt beispielsweise ein junger HIV-Patient mit gut eingestellter Medikation und einer Viruslast unter der Nachweisgrenze in die Niedrigrisikogruppe und sollte alle Monate erneut auf HAND gescreent werden. Demgegenüber ist ein älterer Patient, der Kriterien wie schlechte Compliance, niedrige CD4-Zellzahl und/oder die Manifestation von AIDS aufweist, als Hochrisikopatient einzustufen, bei dem die Untersuchung auf HAND alle 6 12 Monate wiederholt werden sollte. 1 Nicht nur in Österreich, sondern generell ist die Aufmerksamkeit für HIV-assoziierte neurokognitive Störungen bei den HIV-Hauptbehandlern relativ gering. Diese stellen jedoch gerade die Gruppe von Ärzten dar, die das Screening bei HIV-Patienten durchführen sollte. Wie bei der Alzheimerdemenz existieren bei HAND noch keine spezifischen Medikamente, um der Manifestation in präventiver Intention zu begegnen oder eine Progression hinauszuzögern. Jedoch macht es Sinn, bei Verdacht auf HAND eine Umstellung der cart anzudenken und den Patienten für weitere Diagnostik und ggf. Therapie an einen Neurologen zu überweisen. 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 13 I jatros

14 HIV/AIDS Konsensus HAART Erweiterung der therapeutischen Palette mit innovativem STR Seit Juli 2013 steht mit Stribild (Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat) ein neues Single-Tablet-Regime, das erstmals einen Integrasehemmer enthält, für die HIV-Therapie zur Verfügung. Im Rahmen eines Konsensus-Meetings am 20. Juni 2013 in Wien wurden die klinischen Daten rekapituliert und der Stellenwert des Präparats im klinischen Gesamtkonzept diskutiert. INSTI statt NNRTI Die hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) der HIV-Infektion hat durch die Einführung von Single-Tablet-Regimen (STR) eine deutliche Vereinfachung erfahren. Mit nur einer Tablette täglich ist die komplette Behandlung gewährleistet, was naturgemäß zu einer Steigerung der Therapieadhärenz führt. Studiendaten belegen eine signifikante Überlegenheit der STR-Applikation gegenüber allen anderen Verabreichungsformen (einmal täglich, zweimal täglich, Fixdosiskombination, Nicht-Fixdosiskombination) in Bezug auf die Erreichung einer mindestens 90%igen Adhärenz. 1 Besonders kritisch wirkt sich im Zusammenhang mit der Resistenzentstehung die partielle Adhärenz aus, d.h. die unregelmäßige Einnahme einzelner Komponenten der Therapie. Unter derartigen Bedingungen ist mit einer schnelleren Resistenzselektion zu rechnen, als dies bei einer unregelmäßigen Einnahme der kompletten Kombinationstherapie zu erwarten wäre. Mit einem STR ist eine partielle Adhärenz natürlich nicht möglich. Dass dieser Umstand neben der Einnahmebequemlichkeit die Effektivität der Behandlung direkt beeinflusst, konnte erstmals von Antinori et al gezeigt werden. 2 Mit Stribild steht nun seit Juli 2013 das dritte STR für die klinische Anwendung zur Verfügung. Gleichzeitig handelt es sich um das erste Schema, in dem statt eines nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitors (NNRTI) ein Integrasehemmer (INSTI) zum Einsatz kommt. Durch Elvitegravir (EVG), einen neuen HIV-1-INSTI, werden der Einbau der HIV-DNA in das Wirtsgenom und die weitere Replikation des Virus verhindert. Stribild enthält EVG 150mg, Cobicistat (COBI) 150mg, Emtricitabin (FTC) 200mg und Tenofovirdisoproxil 245mg als Fumarat. Die Anwendung von EVG einmal täglich erfordert einen Booster durch COBI, welches durch die selektive Inhibition der CYP3A-Unterfamilie des Cytochrom-P450-Systems eine Erhöhung der systemischen Verfügbarkeit bedingt. FTC und TDF werden im Rahmen der reversen Transkription als falsche Substrate in die DNA-Kette des replizierenden HI-Virus eingebaut und induzieren einen Kettenabbruch. Die Zulassung von EVG/COBI/FTC/TDF gilt für die Behandlung der HIV-1-Infektion bei Erwachsenen im Alter von 18 Jahren, die nicht antiretroviral vorbehandelt sind oder bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, welche Resistenzen gegenüber einem der drei antiretroviralen Wirkstoffe bedingen. 3 Unter den STR ist Stribild damit jene Koformulierung, die für den größten Anteil unserer Patienten geeignet wäre, so Ass.-Prof. Dr. Armin Rieger, Wien, als Moderator des Konsensus-Meetings. Non-Inferiority in den Zulassungsstudien In den beiden randomisierten, verblindeten Zulassungsstudien GS-US und GS-US konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit von EVG/ COBI/FTC/TDF mit zwei Leitlinienkonformen Standardregimen über einen Zeitraum von bis zu 96 Wochen vergleichbar war. Nicht vorbehandelte HIVpositive Patienten mit einer Viruslast von Kopien/ml und adäquater renaler, hepatischer und kardialer Funktion erhielten entweder EVG/COBI/FTC/ TDF oder STR EFV/FTC/TDF bzw. das Multitablettenregime bestehend aus ATV + RTV + FTC/TDF. Als primärer Endpunkt galt in beiden Studien die Nichtunterlegenheit des neuen STR in Bezug auf den Anteil der Patienten mit HIV- 1-RNA-Kopien <50/ml nach 48 Wochen. Eine vergleichbare virale Suppression durch die verwendeten Therapieregime konnte sowohl in GS-102 (Abb. 1) als auch in GS-103 in den Wochen 48 und 96 nachgewiesen werden. Analysen je nach Viruslast ( vs. > Kopien/ml) und CD4-Zellzahl ( 350 vs. >350 Zellen/µl) zeigten, dass die Effektivität der Therapie von diesen Faktoren unabhängig ist. In GS-102 wurde darüber hinaus eine Auswertung nach dem Alter vorgenommen, welche ebenfalls keine Unterschiede ergab. Über 50-jäh Mit freundlicher Unterstützung von Gilead Sciences GesmbH Fachkurzinformationen: siehe Seite 62 jatros I Seite 14 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

15 HIV/AIDS rige Patienten zeigten in beiden Armen einen ähnlichen Anstieg der CD4-Zellen, erklärte Univ.-Doz. Dr. Katharina Grabmeier-Pfistershammer, Wien. Eine Resistenzentstehung im Studienverlauf wurde in GS-102 unter beiden Therapien in vergleichbarem Ausmaß beobachtet, in GS-103 nur im Prüfarm. Allerdings waren die Raten generell niedrig, betonte Dr. Christian Zagler, Wien. Die Therapie erwies sich im Allgemeinen als gut verträglich. Nach einem initial geringen Serumkreatininanstieg, basierend auf einer Beeinflussung eines renalen Transporterproteins ohne pathologische Relevanz, trat keine weitere Auslenkung der Nierenwerte auf. Im Hinblick auf das Lipidprofil (Gesamtcholesterin, LDL-C, Triglyzeride) zeigte das EVG-basierte Schema in GS-102 günstigere Effekte als das EFV-basierte Regime. Switch & Direktvergleiche der Einzelkomponenten Die offene, multizentrische Phase-IIIb- Studie GS-123 evaluierte den Wechsel von einem Multitablettenregime mit Raltegravir (RAL) plus FTC/TDF zweimal täglich auf EVG/COBI/FTC/TDF. 6 Nach der Umstellung zeigten alle Patienten eine anhaltende virologische Suppression unter die Nachweisgrenze nach 12 und 24 Wochen bei guter Verträglichkeit, berichtete Dr. Horst Schalk, Wien. Eine Vereinfachung der Therapie ist auf diese Weise bei hoher Wirksamkeit und Sicherheit möglich, wie diese Daten belegen. Der Vergleich der beiden INSTI EVG und RAL zusätzlich zu Proteaseinhibitorbasierten Schemata bei Patienten, die Resistenzen aufwiesen bzw. im Vorfeld über mehr als sechs Monate mindestens zwei Substanzklassen erhalten hatten, war Gegenstand der randomisierten, doppelblinden GS-145-Studie. 7 Die Viruslast betrug Kopien/ml. Schalk: Nach 48 und 96 Wochen schnitt das EVG-basierte Regime mindestens genauso gut ab wie das RAL-basierte Schema. Auch fanden sich ähnliche therapiebedingte INSTI-Resistenzraten, und beide Regime wurden gut vertragen. COBI weist denselben Wirkmechanismus auf wie Ritonavir (RTV), entfaltet allerdings keine intrinsische antiretrovirale Aktivität, woraus sich prinzipiell der Vorteil einer fehlenden potenziellen Resistenzselektion ergibt. Die beiden Pharmakoenhancer, die jeweils zusätzlich zu ATV und FTC/TDF verabreicht wurden, zeigten im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, mit Double-Dummy-Design durchgeführten Phase-III-Studie GS-114 vergleichbare Wirksamkeit. 8 COBI erwies sich als gut verträglich. Die Substanz stellt damit eine Alternative zu RTV dar, resümierte Dr. Ninon Taylor, Salzburg. Aufgrund des Wirkmechanismus sind allerdings Wechselwirkungen mit einer Reihe anderer Arzneimittel zu erwarten. Diesbezüglich ist die Datenlage im Moment noch unzureichend, konstatierte Taylor. Grundsätzlich kann aber davon ausgegangen werden, dass das Wechselwirkungsprofil mit jenem von RTV übereinstimmt. Renales Monitoring Unter der Einnahme von COBI lässt sich ein mittlerer Anstieg der Serumkreatininwerte um 0,14mg/dl beobachten, der auf die Blockade der tubulären Kreatininsekretion zurückzuführen ist. Wie Univ.- Prof. Dr. Bruno Watschinger, Wien, in seinem Vortrag erklärte, handelt es sich um einen veränderten Transportprozess ohne pathologische Relevanz. Demzufolge findet ein Abfall der errechneten glomerulären Filtrationsrate um durchschnittlich 13,9ml/min statt. Die tatsächliche Filtration zeigt jedoch keine Abnahme, so Watschinger. Wie schon bekannt kann auch die TDF-Komponente, insbesondere bei Vorbestehen renaler Erkrankungen und/oder Verabreichung anderer potenziell nephrotoxischer Substanzen Veränderungen der renalen Funktion hervorrufen (Fanconi-Syndrom). Nichtsdestotrotz waren Komplikationen im Bereich der Niere in Studien mit EVG/ COBI/FTC/TDF nur in sehr geringem Ausmaß für Therapieabbrüche verantwortlich. Es wird empfohlen, die Behandlung mit EVG/COBI/FTC/TDF bei einer egfr <70ml/min nicht zu starten; bei Absinken des Wertes <50ml/min unter laufender Therapie soll die Therapie beendet werden. Ein Serumkreatininanstieg über 0,3mg/dl während der Therapie bedarf eines engmaschigen Monitorings, um andere Ursachen auszuschließen, betonte Watschinger. n Patienten (%) % 84% STB: EVG/COBI/FTC/TDF (n=348) W48 W96 W48 W96 W48 W96 ATR: EFV/FTC/TDF (n=352) 84% 82% 95% Konfidenzintervall für die Differenz 7% 7% 9% 9% 11% 6% 8% 5% Zugunsten ATR W48 W96 1,6% 2,9% Zugunsten STB 3,6% 2,7% 8,8% 8,3% 12% 0 12% Literatur: 1 Vera J et al, HIV ; Glasgow, Abstract Nr. P5 2 Antinori A et al, HIV ; Glasgow, Abstract Nr. P14 3 Fachinformation Stribild, Mai Zolopa A et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 63: Rockstroh JK et al, J Acquir Immune Defic Syndr 2013; 62 (5): Mills A et al, HIV DART 2012; San Diego, USA 7 Elion R et al, XIX International AIDS Conference 2012, Abstract Nr. TUAB Gallant JE et al, J Infect Dis 2013; 208(1): Virologische Erfolgsrate Virologische Versagerrate Keine Daten 1 Virologisches Versagen inkludiert die folgenden drei Kategorien: (1) HIV-1 RNA 50 Kopien pro Milliliter zu Woche 96; (2) Unterbrechung der Behandlung aufgrund mangelnder Effizienz; (3) Unterbrechung der Behandlung wegen anderer Gründe (ärztliche Verschwiegenheitspflicht; Zustimmung zurückgezogen; fehlendes Follow-up; Non-Compliance; Verletzung des Protokolls; Schwangerschaft) und letzte gemessene HIV-1-RNA 50 Kopien pro Milliliter. Abb. 1: Äquivalente Erreichung einer Viruslast von <50 HIV-1-RNA-Kopien/ml in den Wochen 48 und 96 unter EVG/ COBI/FTC/TDF vs. EFV/FTC/TDF Quelle: Konsensus-Meeting Innovation in der HIV-Therapie, Stribild alias QUAD das erste Single-Tablet-Regimen (STR) mit einem Integraseinhibitor, 20. Juni 2013, Wien Bericht: Dr. Judith Moser 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 15 I jatros

16 Infektiologie Interview MERS-CoV Gefahr aus dem Mittleren Osten Ein 2012 entdecktes Coronavirus beschäftigt zurzeit Virologen und Infektiologen. Zwar ist es schwer von Mensch zu Mensch übertragbar, aber die Letalität bei der vor allem respiratorischen Erkrankung ist hoch und eine spezifische Therapie fehlt naturgemäß noch. JATROS sprach mit dem bekannten Virologen Univ.-Prof. Dr. Franz X. Heinz über MERS-CoV. F. X. Heinz, Wien Medizinische Universität Wien Was ist MERS-CoV und wie wurde es entdeckt? F. X. Heinz: Dieses Virus wurde erstmals in respiratorischen Proben eines Mannes aus Saudi-Arabien entdeckt, der am 24. Juni 2012 an akutem Lungen- und Nierenversagen verstarb. Die Isolierung und Sequenzierung des Erregers erfolgten sehr rasch und es stellte sich heraus, dass es sich um ein bisher unbekanntes, dem SARS-Erreger ähnliches Coronavirus handelt, das dann die Bezeichnung MERS-CoV Middle East Respiratory Syndrome-CoronaVirus erhielt. Welche Bedeutung hat dieser Erreger für den Menschen? F. X. Heinz: Das Virus verursacht schwere respiratorische Infektionen wie Pneumonien, bis hin zum akuten Lungenversagen, weiters kann es auch Nierenversagen auslösen. Bisher (Anm. d. Red., Stand Juli 2013) sind 84 Fälle aufgetreten mehr als die Hälfte der Betroffenen (45) verstarb. Alle Fälle nahmen ihren Ausgang in der Region der arabischen Halbinsel (Saudi- Arabien, Katar, Jordanien, Vereinigte Arabische Emirate). In Europa sind bisher Fälle in Großbritannien, Frankreich, Italien und Deutschland aufgetreten, die jedoch alle importiert waren. In Österreich wurde bisher kein Fall beobachtet. Die Infektion wird derzeit von den internationalen und nationalen Gesundheitsbehörden sehr genau beobachtet, die betroffenen Ursprungsländer melden Infektionen, wobei die Fallzahlen nicht explosionsartig ansteigen. Wie erfolgt die Verbreitung, wie ist der Ansteckungsweg? F. X. Heinz: Es muss ein tierisches Reservoir geben, wobei die ursprünglichen Wirte mit großer Wahrscheinlichkeit Fledermäuse sind weitere tierische Reservoire sind möglich, aber noch ungeklärt. Das Virus hat offenbar ein breites Wirtsspektrum. Die Art und Weise, mit der sich die bisher Betroffenen angesteckt haben, ist unklar. Vermutlich erfolgt die Infektion entweder oral oder inhalativ über Kontakt mit Tieren bzw. deren Ausscheidungen (z.b. über kontaminierte Lebensmittel). Eine Ansteckung von Mensch zu Mensch ist möglich und beschrieben, allerdings ist dazu intensiver und enger Kontakt notwendig. Eine epidemieartige Ausbreitung durch Mensch-zu-Mensch-Übertragung ist daher derzeit nicht zu befürchten. Wie kann MERS-CoV diagnostiziert werden? F. X. Heinz: Mittels PCR aus respiratorischen Sekreten, vor allem aus solchen aus den unteren Atemwegen (Trachealsekret, Bronchoalveolarlavage). Neigt das Virus zur Mutation und könnten sich daraus gefährlichere Varianten, etwa analog dem Influenzavirus, entwickeln? F. X. Heinz: Im Prinzip ist das möglich das wäre eine sehr gefährliche Situation, weil das Virus hochpathogen ist. Aber derzeit gilt unser Augenmerk vor allem der Situation in den Ursprungsländern und der Sorge wegen importierter Fälle. Die Inkubationszeit beträgt üblicherweise nicht mehr als eine Woche, in seltenen Fällen bis zu zwölf Tage, d.h., wenn jemand Kontakt mit einem Erkrankten hatte, sollte er zwei Wochen lang beobachtet werden. Welche Präventionsmaßnahmen sind Menschen anzuraten, die auf die arabische Halbinsel reisen, um sich vor dieser Infektion zu schützen? F. X. Heinz: Hier geht es um die Vermeidung des Kontakts mit Tieren und deren Ausscheidungen und natürlich auch mit Menschen, die an respiratorischen Erkrankungen leiden. Gute Hygiene, vor allem auch häufiges Händewaschen, speziell nach den gerade erwähnten Kontakten, ist empfehlenswert. Vorsicht ist auch bei Nahrungsmitteln geboten und das Vermeiden von nicht ausreichend gegartem Fleisch, rohen Früchten und rohem Gemüse sowie potenziell kontaminiertem Wasser wird empfohlen. Gibt es irgendwelche spezifischen Therapiemaßnahmen, wenn eine Infektion mit MERS-CoV eingetreten ist? F. X. Heinz: Nein, da es sich ja um einen neuen Erreger handelt und keine spezifischen antiviralen Medikamente zur Verfügung stehen. Die Erkrankungssymptome können lediglich symptomatisch behandelt werden. Das Interview führte Dr. Norbert Hasenöhrl jatros I Seite 16 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

17 Parasitologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Infektiologie Spezialambulanz Echinokokkose Klinik, Diagnose und Therapie Die Echinokokkose die Erkrankung des Menschen durch Larvenstadien von Bandwürmern der Gattung Echinococcus ist die bedeutendste in Mitteleuropa endemische Parasitose des Menschen. Die in Mitteleuropa vorkommenden Arten Echinococcus (E.) granulosus und E. multilocularis sind auch global die häufigsten Erreger. Eine Spezialambulanz an der MedUni Wien bietet interdisziplinäre Diagnostik und Therapie. Der nur einige Millimeter große adulte Wurm parasitiert im Darm fleischfressender Tiere (v.a. Hunde, Katzen, Füchse) und gibt eine Vielzahl von Eiern über den Stuhl an die Umgebung ab. Nehmen geeignete Zwischenwirte (v.a. Kühe, Schafe, Schweine bei E. granulosus bzw. Nagetiere bei E. multilocularis) oder akzidentiell der Mensch Eier oral auf, bilden sich in weiterer Folge Finnen aus, die entweder zystisch oder infiltrativ wachsen. Die häufigsten Lokalisationen dieser Finnen sind die Leber sowie die Lunge. Eine Infektion des Menschen (Fehlwirt) ist für den Parasiten entwicklungsbezogen jedoch eine Sackgasse. Beim Menschen wird eine zystische (E. granulosus oder Hundebandwurm) von einer alveolären Echinokokkose KeyPoints (E. multilocularis) unterschieden. Die zystische Echinokokkose führt zu scharf abgegrenzten Zysten, während die alveoläre Echinokokkose zu einem infiltrativen Wachstum mit dem Potenzial für Fernmetastasen ähnlich malignen Tumoren neigt und keine scharfe Abgrenzung der Finnenwand zeigt. Deshalb führt die alveoläre Echinokokkose unbehandelt in der Mehrzahl der Fälle zum Tod, während die zystische Echinokokkose auch unbehandelt einen oft benignen Verlauf nimmt. Zystische Echinokokkose Die Echinokokkose ist die bedeutendste in Mitteleuropa endemische Parasitose des Menschen; die in Mitteleuropa vorkommenden Arten sind E. granulosus und E. multilocularis. Die zystische Echinokokkose (E. granulosus oder Hundebandwurm) führt zu scharf abgegrenzten Zysten; die alveoläre Echinokokkose (E. multilocularis) neigt zu infiltrativem Wachstum mit dem Potenzial für Fernmetastasen ähnlich malignen Tumoren und zeigt keine scharfe Abgrenzung der Finnenwand. Daher führt die alveoläre Echinokokkose unbehandelt in der Mehrzahl der Fälle zum Tod, während die zystische Echinokokkose auch unbehandelt einen oft benignen Verlauf nimmt. Symptome und Diagnose Betroffene Patienten sind oft oligo- bis asymptomatisch und werden häufig erst nach einem radiologischen Zufallsbefund einer genaueren Untersuchung zugeführt. Unspezifische abdominelle Beschwerden und subjektives Unwohlsein, Gewichtsverlust oder intermittierende allergische Symptome treten abhängig von der Größe und der Lokalisation der Zysten auf. Oft ist die Verdrängung vitaler Organe durch die wachsende Echinococcuszyste die Ursache für zunehmende klinische Beschwerden. Eine seltene Erstmanifestation ist ein anaphylaktischer Schock nach dem Platzen einer Zyste. In 90% der Fälle ist nur ein Organ betroffen, wobei die Leber am häufigsten und die Lunge am zweithäufigsten betroffen ist. Prinzipiell kann jedoch jedes Organ betroffen sein. Zur diagnostischen Abklärung eignen sich einerseits bildgebende Verfahren wie Ultraschall, CT (Abb. 1), MRT (Abb. 2) sowie serologische Tests. Aufgrund der fehlenden Standardisierung Abb. 1: Multiple E. granulosus-zysten in der CT Quelle: MedUni Wien 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 17 I jatros

18 Infektiologie Parasitologie der serologischen Untersuchungen ist eine Einsendung an ein erfahrenes Institut wünschenswert. Da sowohl mittels Bildgebung als auch mittels serologischer Untersuchungen keine definitive Diagnose gestellt werden kann, ist bei begründetem Verdacht auf Echinokokkose eine Vorstellung an einem spezialisierten Zentrum sehr zu empfehlen. Therapie Das Grundprinzip der Therapie der Echinokokkose ist die stadienspezifische Entscheidung für eine der möglichen Therapieoptionen. Prinzipiell bestehen die Therapieoptionen in 1.) der chirurgischen Exzision, 2.) der radiologisch-interventionellen Sterilisierung der Zyste, 3.) der medikamentösen Therapie oder 4.) in Watch & Wait. In jedem Fall muss eine iatrogene Streuung der Zystenflüssigkeit vermieden werden, die allzu oft durch Operationen oder Punktionen ohne adäquate anthelminthische Begleittherapie ausgelöst wird. Die Indikation für eine oder eine Kombination mehrerer der oben genannten Therapieoptionen hängt nach internationalen Leitlinien von Stadium, Lokalisation und Größe der Zyste(n) sowie von Begleitfaktoren wie Komorbiditäten des Patienten ab. Aufgrund der relativ geringen Anzahl an Echinokokkosepatienten in Österreich ist auch hier wieder eine interdisziplinäre Therapieentscheidung an einem spezialisierten Zentrum zu empfehlen. Abb. 2: E. granulosus-zyste in der MRCP Quelle: MedUni Wien Die operative Sanierung der Echinokokkose zielt auf eine Exzision der Zyste möglichst ohne Eröffnung der Zystenwand ab. Diese Perizystektomie hat die geringste Rate an Rezidiven und verhindert die Aussaat von Kopfanlagen ( Protoskolizes ). Ein radiologisch-interventionelles Verfahren der Zystensanierung für ausgewählte Fälle ist die sogenannte PAIR-Methode ( Puncture Aspiration Injection Reaspiration ). Diese Methode stellt unter Rücksichtnahme auf mögliche Komplikationen wie zystobiliäre Fistelgänge eine hocheffektive Vorgangsweise dar. Für die medikamentöse Therapie steht derzeit neben dem speziellen Indikationen vorbehaltenen Praziquantel vor allem Albendazol zur Verfügung. Neben der prä- und postinterventionellen Therapie ist Albendazol auch die Therapie der Wahl für das konservative Management von E. granulosus-zysten. Obwohl die Substanz generell gut vertragen wird, kann es zu gastrointestinalen Beschwerden sowie einem Transaminasenanstieg und einer Suppression der Blutbildung kommen. Die Heilungsrate bei ausschließlich medikamentöser Therapie ist vor allem bei kleinen Zysten relativ hoch. Bei Schwangerschaft oder Gefahr einer Zystenruptur ist von einer Albendazol-Therapie unbedingt Abstand zu nehmen. Bei inaktiven Zysten, die bereits degeneriert sind und verkalken, ist eine regelmäßige Kontrolle ohne anthelminthische Therapie sinnvoll. Alveoläre Echinokokkose Klinik und Diagnostik Eine Infektion mit E. multilocularis äußert sich vorwiegend durch die Zerstörung des betroffenen Organgewebes. Beim zumeist vorherrschenden Leberbefall sind häufig abdominelle Beschwerden, Gewichtsverlust, Übelkeit sowie in weiterer Folge Hepatomegalie und portale Hypertension beschrieben. Sowohl die klinische Präsentation als auch die radiologische Bildgebung ähneln sehr stark denen eines hepatozellulären Karzinoms. Vergleichbar mit der zystischen Echinokokkose beruht die Abklärung der alveolären Echinokokkose auf bildgebenden und serologischen Tests. Therapie Die medikamentöse Therapie der Echinokokkose ist deutlich weniger effektiv als bei der zystischen Echinokokkose. Albendazol wirkt in diesem Fall nur parasitostatisch, daher ist eine chirurgische Sanierung bei Operabilität immer anzustreben. Oft zeigen sich erst in intraoperativen Schnellschnitten die Demarkationslinien des infiltrativen Wachstums und allzu oft ist bei Diagnosestellung eine komplette Resektion aufgrund der Ausbreitung der Erkrankung schon unmöglich. n Interdisziplinäre Spezialambulanz im AKH Wien Am AKH Wien wurde die erste interdisziplinäre Echinokokkoseambulanz Österreichs etabliert, die nach ärztlicher Zuweisung gerne die weitere diagnostische Abklärung von Patienten mit begründetem Echinokokkoseverdacht übernimmt. Die Therapie und die Nachsorge der Patienten werden von einem interdisziplinären Team der Infektiologie, (interventionellen) Radiologie, Chirurgie und Parasitologie individualisiert durchgeführt. Durch die Etablierung der PAIR-Methode können auch an unserem Zentrum alle empfohlenen Therapieoptionen angeboten werden. Weitere Informationen für Patienten und Zuweiser gibt es unter: Dr. Lorenz Auer-Hackenberg Assoc. Prof. Dr. Michael Ramharter Klinische Abteilung für Infektionen und Tropenmedizin Univ.-Klinik für Innere Medizin I* Dr. Fredrik Waneck Klinische Abteilung für Kardiovaskuläre und Interventionelle Radiologie Univ.-Klinik für Radiodiagnostik* Univ.-Prof. Dr. Klaus Kaczirek Klinische Abteilung für Allgemeinchirurgie Univ.-Klinik für Chirurgie* Univ.-Prof. Dr. Herbert Auer Abteilung für Medizinische Parasitologie Institut für Spezifische Prophylaxe und Tropenmedizin* * Alle MedUni Wien Redaktion: Dr. Norbert Hasenöhrl jatros I Seite 18 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie

19 impfmedizin Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin Infektiologie Pockenimpfung Neuer Pockenimpfstoff vor Zulassung in der EU Obwohl die Pocken weltweit seit 1979 als eradiziert gelten, wurde und wird weiter an der Entwicklung von Pockenimpfstoffen gearbeitet. Das Problem der schlechten Verträglichkeit scheint mit einem Impfstoff der dritten Generation nun deutlich reduziert zu sein. Dieser Impfstoff muss allerdings für eine optimale Schutzwirkung zweimal verabreicht werden. Ein europäisches Zulassungsverfahren wurde eingeleitet. Pocken sind oder waren eine über Jahrtausende gefürchtete Erkrankung, die durch das Variola-Virus ausgelöst wurde und im Laufe der Jahrhunderte Millionen Menschen weltweit tötete. In der Vergangenheit waren bis zu 10% aller Todesfälle weltweit durch Pocken bedingt. Frühsymptome der Erkrankung sind u.a. hohes Fieber und starke Abgeschlagenheit. Dazu kommt ein charakteristisches Exanthem, das vor allem im Gesicht sowie an den Extremitäten auftritt und zunächst fleckig imponiert. Aus den Flecken werden Bläschen, die zunächst mit klarer Flüssigkeit, später mit Eiter gefüllt sind, verkrusten und schließlich abfallen. Wenn der Patient die Erkrankung überlebte, blieben häufig Narben zurück. KeyPoints Die Pocken sind seit 1979 weltweit ausgerottet. Krankheit eradiziert, aber Seit 1979 gelten die Pocken allerdings weltweit als ausgerottet der letzte natürliche Pockenfall trat 1977 in Somalia auf; der letzte weltweit bekannt gewordene Pockenfall war Ergebnis eines Laborunfalls in Großbritannien Die Eradikation der Pocken kann als einer der größten Erfolge der modernen Medizin gelten und war nur durch große und erfolgreiche Anstrengungen der internationalen Gemeinschaft möglich. Die Eradikation beruhte auf großen Impfkampagnen und darüber hinaus auf der Identifikation jedes einzelnen Pockenfalls weltweit und der Impfung aller Kontaktpersonen. Dass die Ausrottung der Pocken überhaupt möglich war, liegt an der Tatsache, Es existieren jedoch offiziell in zwei Labors (USA und Russland) weiter Bestände an Pockenviren, und es gibt Befürchtungen bezüglich inoffizieller Bestände. Der Großteil der jüngeren Weltbevölkerung ist in der Kindheit nicht mehr gegen Pocken geimpft worden und daher nicht geschützt. Es wurden nunmehr Pockenimpfstoffe der zweiten und dritten Generation entwickelt. Ein Impfstoff der dritten Generation, der wirksam und gut verträglich ist und auch bei immunsupprimierten Patienten eingesetzt werden kann, wurde nun in der EU zur Zulassung eingereicht. dass der Mensch das einzige bekannte Virusreservoir darstellt, dass es keinen asymptomatischen Trägerstatus gibt, dass eine wirksame Impfung verfügbar war und dass die Impfung von Kontaktpersonen zu einer Verhinderung oder wenigstens Modifikation der Erkrankung führte. Als Konsequenz der Eradikation der Pocken wurden die internationalen Impfprogramme gegen die Erkrankung beendet. Warum ein Pockenimpfstoff? Dennoch scheint die Pockenstory nicht völlig zu Ende zu sein. Mit der Eradikation des Virus wurde zwar international beschlossen, auch die Laborbestände an Pockenviren zu vernichten, allerdings mit zwei Ausnahmen: Je ein Labor in den USA und eines in Russland durften weiterhin Pockenviren zu Forschungszwecken besitzen. Allerdings sind Gerüchte, dass es noch andere Bestände an Pockenviren gebe, weltweit nie verstummt. Nach den Anschlägen am 11. September 2001 in den USA stieg dort, aber auch in anderen westlichen Ländern, die Angst vor Bioterrorismus wofür sich Pockenviren durchaus hervorragend eignen würden, da der Großteil der Weltbe 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie Seite 19 I jatros

20 Infektiologie Österreichische Gesellschaft für Infektionskrankheiten und Tropenmedizin impfmedizin völkerung (mit Sicherheit alle Jahrgänge, die nach 1980 geboren und folglich nicht geimpft wurden) keine Immunität gegen das Variola-Virus mehr besitzt. Aus diesem Grund wurde weiter an der Entwicklung neuer Pockenimpfstoffe gearbeitet. Ein weiterer Grund für Forschung und Entwicklung in dieser Richtung besteht in der Tatsache, dass es andere, mit dem Variola-Virus verwandte Orthopox-Viren gibt, die weiter in der Natur kursieren und den Menschen über tierische Reservoire infizieren können. Drei Generationen von Impfungen Die erste Generation der Pockenimpfung, mit der die Eradikation der Pocken durchgeführt wurde, beruht auf dem sogenannten Vaccinia-Virus, das nicht der eigentliche Pockenerreger, sondern ein nah verwandtes Virus ist. Die auf dem Vaccinia-Virus beruhenden Pockenimpfstoffe der ersten Generation sind zwar hocheffektiv, aber mit, wenn auch seltenen, jedoch schweren Nebenwirkungen behaftet, die insbesondere immunsupprimierte Patienten trafen. 1, 2 Unerwünschte Wirkungen der Vaccinia-Impfung können Eczema vaccinatum, Myo- oder Perikarditis, Stevens-Johnson-Syndrom, Enzephalitis und sogar Tod sein. 3 Deshalb wurde eine zweite Generation von Pockenimpfstoffen entwickelt, die auf zwei anderen Virusstämmen beruhte, einerseits auf dem Lister-Elstree- Stamm, andererseits auf dem New York City Board of Health Vaccinia Virus. 4, 5 So entstand ein Impfstoff mit dem Handelsnamen ACAM2000. Obwohl dieser Impfstoff unter streng kontrollierten Bedingungen nach den Prinzipien der Good Manufacturing Practice hergestellt wurde und in der Wirksamkeit der ersten Impfstoffgeneration nicht nachsteht, ist er immer noch mit einer erheblichen Rate an Nebenwirkungen behaftet. Es gibt Schätzungen, die behaupten, dass im Fall des Einsatzes dieses Impfstoffs in der breiten Bevölkerung in einem bioterroristischen Notfall eine Nebenwirkungsrate von bis zu 25% zu erwarten wäre. 6 Derzeit ist ACAM2000 in den USA zugelassen, wird jedoch nur für spezielle Personengruppen, wie z.b. Militärangehörige vor Auslandseinsätzen, verwendet. Inzwischen gibt es eine dritte Generation von Pockenimpfungen, die auf dem modifizierten Ankara-Vaccinia-Stamm beruht. Außerhalb von Europa ist diese Impfung unter dem Handelsnamen Imvamune bekannt. In Europa wurde dieser Impfstoff nun unter dem Namen Imvanex bei der European Medicines Agency (EMA) zur Zulassung eingereicht. Am 30. Mai 2013 empfahl das Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) der Europäischen Kommission die Zulassung des Impfstoffs. Die Entscheidung stand bei Drucklegung noch aus. Bessere Verträglichkeit Die Empfehlung des CHMP beruht vor allem auf der Tatsache, dass der neue Pockenimpfstoff erheblich besser verträglich ist als seine Vorgänger und dass er auch für immunsupprimierte Personen geeignet sein soll. 7 Der Ankara-Stamm des Vaccinia-Virus wurde im Zuge der Impfstoffherstellung durch eine Reihe von Deletionen und Mutationen weitgehend seiner Replikationsfähigkeit im menschlichen Organismus und in den meisten Säugetieren beraubt. 8 Da herkömmliche Effektivitätsstudien, wie sie bei anderen Impfstoffen üblich sind, bei einer eradizierten Erkrankung nicht durchgeführt werden können, haben Zulassungsbehörden wie die FDA die Zulässigkeit von adäquaten Tiermodellen bestätigt. In einer Studie wurden deshalb ACAM2000 sowie Imvamune /Imvanex an Cynomolgus-Makaken erprobt, die mit einem Affenpockenvirus infiziert worden waren. 9 Dabei zeigte sich eine etwas bessere Wirkung des Zweitgenerationsimpfstoffs, der die Tiere nämlich bereits nach einer einmaligen Impfdosis vor schweren oder tödlichen Infektionen schützte, was unter Imvamune nicht in allen Fällen gegeben war. Um mit Imvamune die gleiche Schutzrate wie mit ACAM2000 zu erzielen, war eine Boosterdosis erforderlich. Weitere Parameter waren klinische Beobachtungen, radiologische Untersuchungen, die Messung der Viruslast in Blut, Rachenabstrichen und verschiedenen Gewebeproben, Vaccinia-spezifische Antikörpertiter, Immunphänotypisierung, extrazelluläre Zytokinspiegel und histopathologische Untersuchungen. Es fand sich kein signifikanter Unterschied in den Titern neutralisierender Antikörper bei Tieren, die mit einer Dosis ACAM2000, und solchen, die mit zwei Dosen Imvamune geimpft worden waren. Nach einer Challenge mit Affenpockenvirus fanden sich Hinweise für eine Virusausscheidung bei zwei von sechs Tieren in der Imvamune -Gruppe, aber bei keinem Tier in der ACAM2000 -Gruppe. Aufgrund dieser Studienergebnisse muss ein Impfregime mit Imvamune / Imvanex beim Menschen mit großer Wahrscheinlichkeit aus zwei Einzeldosen bestehen. n Literatur: 1 Bray M et al: Progressive vaccinia. Clin Infect Dis 2003; 36(6): Mayr A: Smallpox vaccination and bioterrorism with pox viruses. Comp Immunol Microbiol Infect Dis 2003; 26(5-6): Metzger W et al: Vaccines for preventing smallpox. Cochrane Database Syst Rev 2007(3): CD Monath TP et al: ACAM2000 clonal Vero cell culture vaccinia virus (New York City Board of Health strain)--a second-generation smallpox vaccine for biological defense. Int J Infect Dis 2004; 8(suppl 2): S Greenberg RN et al: ACAM2000: a newly licensed cell culture-based live vaccinia smallpox vaccine. Expert Opin Investig Drugs 2008; 17(4): Kemper AR et al: Expected adverse events in a mass smallpox vaccination campaign. Eff Clin Pract 2002; 5(2): Kennedy JS et al: IMVAMUNE: modified vaccinia Ankara strain as an attenuated smallpox vaccine. Expert Rev Vaccines 2009; 8(1): Earl PL et al: Immunogenicity of a highly attenuated MVA smallpox vaccine and protection against monkeypox. Nature 2004; 428(6979): Hatch GJ et al: Assessment of the protective effect of Imvamune and Acam2000 vaccines against aerosolized monkeypox virus in cynomolgus macaques. J Virol 2013; 87(14): Bericht: Dr. Norbert Hasenöhrl jatros I Seite 20 3/13 Infektiologie & Gastroenterologie-Hepatologie